Prirojeni hepatitis B

Prirojeni hepatitis B je bolezen, ki se pojavi kot posledica intrauterine vertikalne okužbe ploda z virusom hepatitisa B od matere, okužene z virusom HBV.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Razširjenost prirojenega hepatitisa B

Stopnja prenašalstva hepatitisa B pri nosečnicah se običajno ujema s stopnjo prebivalstva regije, kjer živijo.

Tako se na ozemlju severne, srednje in zahodne Evrope HBsAg pri nosečnicah redko odkrije - v 0,12-0,8 % primerov, vendar v skupini priseljencev pogostost antigenemije HBs doseže 5,1-12,5 %. V Izraelu se okužba s HBV opazi v 0,88 % primerov, pri novorojenčkih pa v 2 %.

V Ruski federaciji se pogostost odkrivanja HBcAg pri nosečnicah giblje od 1 do 5-8 %, pri novorojenčkih pa od 1 do 15,4 %.

Vzroki za prirojeni hepatitis B

Povzročitelj prirojenega hepatitisa B je virus hepatitisa B, ki se prenaša transplacentarno z matere na plod. V tem primeru virus hepatitisa B pri nosečnici ne pridobi nobenih posebnih lastnosti in ima enako strukturo kot virus hepatitisa B, ki okuži posameznike v postnatalnem življenju.

Razvoj prirojenega hepatitisa B je običajno povezan z okužbo ploda v II-III trimesečju nosečnosti. Tveganje za okužbo je veliko (z verjetnostjo do 67 %), če je mati v določenih obdobjih bolna z akutnim hepatitisom B. V tem primeru kri nosečnice vsebuje celoten spekter markerjev replikacije patogena: HBsAg, HBeAg, HBV DNA anti-HBc IgM.

Manjše tveganje za okužbo ploda z virusom HB je opaženo, če ima nosečnica kronični hepatitis B ali če je njen markerni status ocenjen kot nosilec. To je pojasnjeno z dejstvom, da lahko nosečnica pri kroničnem hepatitisu B doživi remisijo z minimalno stopnjo reprodukcije virusa, kadar genom patogena ni zaznan v krvnem serumu, čeprav je mogoče zaznati goveji polipeptid HBeAg s konstantno antigenemijo HBe; verjetnost okužbe ploda je v tej situaciji približno 30 %.

Status "nosilca" virusa HB se lahko glede na značilnosti replikacije patogena zelo razlikuje: od popolne dolgotrajne nezaznavne DNA HBV in HBeAg do občasne ali stalne prisotnosti DNA HBV v krvnem serumu. Posledično se nosilec HBV s prisotnostjo DNA HBV v krvi nosečnice glede na verjetnost okužbe ploda približuje stanju akutnega hepatitisa B.

V literaturi je veliko poročil, da imajo nosečnice z okužbo z virusom HBV zelo pogosto motnje v placentnem sistemu, kar lahko očitno olajša prodiranje virusa HBV v plod. Obstajajo znaki, da okužba z virusom HIV pri nosečnici služi kot potencialni dejavnik pri prenosu ne le virusa HCV, temveč tudi virusa HBV z matere na plod.

Dejstvo intrauterine okužbe ploda s HBV je bilo potrjeno z odkrivanjem HBsAg v krvnem serumu in homogenatih jeter pri 7 od 16 plodov, pridobljenih med splavi žensk - nosilk virusa hepatitisa B. Virus hepatitisa B, ki je prodrl v telo ploda, zaradi svojega hepatotropizma konča v jetrih, kjer se začne razmnoževati. Nato se oblikuje imunski odziv ploda na okužbo, kar se odraža v patomorfološki sliki jeter.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Morfologija prirojenega hepatitisa B

Spremembe jeter pri prirojenem hepatitisu B so opisali vodilni pediatrični patologi, zlasti profesorica E. N. Ter-Grigorova. Opažena je ohranjenost lobularne strukture jeter, resnost portalne limfohistiocitne infiltracije z velikim številom plazemskih celic. Spremembe jetrnih celic so polimorfne, na ozadju diskompleksacije jetrnih žarkov opazimo vakuolarno in balonsko distrofijo hepatocitov ter nekrozo posameznih hepatocitov. V 50 % primerov pride do velikanske celične transformacije hepatocitov z nastankom večjedrnih simplastnih celic. V lobulah in med lobuli se tvorijo številna žarišča ekstramedularne hematopoeze. Značilna je holestaza, ki se kaže v imbibiciji citoplazme hepatocitov z žolčnim pigmentom in prisotnosti žolčnih trombov v razširjenih žolčnih kapilarah. Proliferacija se opazi vzdolž oboda holangiolinih lobulov s holestazo v njihovih lumnih in mononuklearnimi celičnimi infiltrati okoli njih, z razvojem holangitisa in periholangitisa.

Razlikujemo naslednje različice morfoloških sprememb v jetrih pri prirojenem hepatitisu B: subakutni holestatski, pretežno velikanskocelični hepatitis; kronični hepatitis s periholangiolitično fibrozo; ciroza jeter z metamorfozo velikanskih celic različne stopnje, na primer postnekrotična v primerih, ko so matere trpele za hudo obliko hepatitisa.

Simptomi prirojenega hepatitisa B

Prenatalna okužba z virusom HBV se večinoma oblikuje kot primarna kronična oblika s šibko klinično sliko. Otroci imajo zmanjšan apetit, regurgitacijo, razdražljivost. Zlatenica se pojavi 2. do 5. dan življenja, je običajno šibka in izgine po nekaj dneh. Povečanje jeter opazimo pri skoraj vseh otrocih; v tem primeru se jetra palpirajo od hipohondrija za 3-5 cm, goste konsistence. V večini primerov se hkrati zabeleži povečanje vranice. Značilni so ekstrahepatični znaki v obliki telangiektazij, kapilaritisa, palmarnega eritema.

Po opažanjih S. M. Bezrodnove (2001) je med otroki s primarnim kroničnim prirojenim hepatitisom veliko nevrolog opazoval različne manifestacije perinatalne encefalopatije.

Biokemični krvni parametri kažejo na blago okvaro funkcionalnega stanja jeter. Tako se raven celotnega bilirubina poveča za 1,5-2-krat, medtem ko se lahko ravni konjugiranih in nekonjugiranih frakcij povečajo enako. Parametri aktivnosti ALT in AST nekoliko presegajo normo - za 2-3-krat. Disproteinemijo lahko odkrijemo zaradi povečanja ravni frakcije γ-globulina na 20-2,5 %.

Ultrazvok kaže povečano ehogenost in okrepljen vzorec jetrnega parenhima.

Značilni serološki označevalci za to vrsto prirojenega hepatitisa B so HBsAg, HBeAg in skupni anti-HBc; HBV DNA ni vedno zaznana.

Veliko redkeje se prirojeni hepatitis B manifestira kot akutna ciklična bolezen. Predikterično obdobje ni zaznano. Simptomi zastrupitve v obliki letargije, tesnobe, izgube apetita in subfebrilne temperature so opaženi že od rojstva. Zlatenica se pojavi 1. ali 2. dan življenja, stopnjuje se v nekaj dneh in je pogosto označena kot zmerna. Hepatomegalija je prisotna pri vseh bolnikih z manifestnim procesom, večina pa jih ima hepatosplenični sindrom. Hemoragični sindrom se razvije v obliki petehialnega izpuščaja na koži trupa in okončin ter krvavitev na mestih injiciranja.

Biokemične spremembe v krvnem serumu so pomembne. Vsebnost skupnega bilirubina se poveča za 3-6-krat, prevladuje konjugirana frakcija, čeprav ne vedno. Značilna je hiperfermentemija: aktivnost ALT presega normo za 4-6-krat, aktivnost AST - za 3-4-krat; aktivnost alkalne fosfataze in GPTP se lahko poveča za 2-3-krat. Kazalniki protrombinskega kompleksa se zmanjšajo na 50 % ali več.

V 20–30 % primerov se prirojeni hepatitis B kaže z izrazitim holestatskim sindromom, ko zlatenica doseže intenzivno stopnjo, raven celotnega bilirubina pa je 10-krat ali več višja od normalne, pri čemer znatno prevladuje konjugirana frakcija; aktivnost alkalne fosfataze in GTTP se znatno poveča. Hkrati se pri teh bolnikih aktivnost ALT in AST nekoliko poveča – 2–3-krat – v primerjavi z normo.

Ultrazvočni pregled bolnikov z manifestnim prirojenim hepatitisom B razkrije povečano gostoto jetrnih odmevov, odebelitev sten žolčnika; vsak drugi bolnik ima nenormalen razvoj žolčnika, pogosto pankreatopagijo. Serološka analiza teh bolnikov razkrije HBsAg, anti-HBc razredov IgM in IgG, ne pa vedno tudi HBV DNA.

Različice poteka prirojenega hepatitisa B

Akutno manifestiran prirojeni hepatitis B lahko poteka hudo; v nekaterih primerih se v fulminantni obliki konča s smrtnim izidom. Vendar pa se v večini primerov konča z okrevanjem s postopnim (v 3-7 mesecih) izginotjem bolezni. Prvič zlatenica izgine v 1-5 mesecih, čeprav pri holestatični varianti traja do 6 mesecev. Aktivnost jetrnih celičnih encimov se zmanjša in po 3-6 mesecih postane normalna. Zniža se tudi raven bilirubina, čeprav pri holestatični varianti ostane povišana do pol točke. Hepatomegalija traja najdlje, v nekaterih primerih pa hepatosplenomegalija do 12 mesecev ali dlje.

Hkrati se pri veliki večini teh bolnikov do 6. meseca življenja pojavi izginotje HBsAg iz krvnega obtoka in pojav anti-HBs. Pri nekaterih otrocih se serokonverzija HBsAg v anti-HBs pojavi pozneje - v 2.-3. mesecu. Pri vseh otrocih se na ozadju serokonverzije HBsAg DNA HBV ne zazna več. Otroci s prirojenim hepatitisom B kažejo zaostanek v telesnem razvoju v primerjavi z zdravimi otroki - obdobje opazovanja je do 3 let.

Drugačna situacija je opaziti pri primarnem kroničnem kongenitalnem hepatitisu B z nizko stopnjo simptomov. Bolezen poteka počasno, s počasno normalizacijo encimske aktivnosti v 7-8 mesecih, vendar s poznejšim periodičnim povečanjem le-te. Značilna je perzistentna hepatomegalija ali hepatosplenični sindrom, ki traja po 12 mesecih življenja. Za to varianto kongenitalnega hepatitisa B je značilna dolgotrajna HBs-angigenemija, ki se nadaljuje v 2. in 3. letu življenja; v tem primeru se HBV DNA v krvnem serumu zazna tudi dolgo časa.

Ultrazvok razkrije difuzno povečanje ehogenosti jetrnega parenhima, ki med pregledom vztraja še nekaj let. V nekaterih primerih opazimo razvoj jetrne ciroze.

Diagnoza prirojenega hepatitisa B

Trenutno se vse nosečnice pregledajo na prisotnost markerjev virusa hepatitisa B, predvsem HBsAg. Kadar se pri nosečnicah diagnosticira kronična okužba s HBV ali akutni hepatitis B, obstaja zaskrbljenost glede možnosti prenatalne okužbe ploda in razvoja prirojenega hepatitisa.

Za diagnostiko prirojenega hepatitisa B je ključnega pomena odkrivanje markerjev hepatitisa B pri novorojenčku. To so HBsAg, anti-HBc IgM in HBV DNA. Potrebna je diferencialna diagnostika prirojenega hepatitisa B z atrezijo ekstrahepatičnih žolčnih vodov. V primeru prirojene patologije žolčnih poti zaradi atrezije ima otrok zlatenico, obarvano blato in temen urin že od rojstva ali v prvem mesecu življenja. Zlatenica se postopoma stopnjuje, vse do stoječega žafranastega videza. Blato je nenehno aholično, urin je zaradi žolčnega pigmenta intenzivno obarvan. Jetra se postopoma povečujejo s postopnim zbijanjem parenhima. Pri starosti 4-6 mesecev življenja jetra postanejo gosta in zelo gosta zaradi razvoja biliarne ciroze. Vranica se od rojstva ne poveča, ampak se povečuje z razvojem ciroze. Če se v prvih mesecih življenja splošno stanje otrok malo spremeni, se že v 3.-4. mesecu močno poveča letargija, opazimo slabo pridobivanje teže, poveča se volumen trebuha zaradi hepatosplenomegalije in napenjanja.

V krvnem serumu so stalno prisotne visoke ravni konjugiranega bilirubina in celotnega holesterola, znatno povečana aktivnost alkalne fosfataze in GPGP, 5-nukleotidaze ter drugih encimov, ki jih izločajo jetra, medtem ko aktivnost ALT, AST in drugih encimov jetrnih celic ostaja v normalnih mejah.

V tem primeru lahko pri bolnikih z atrezijo ekstrahepatičnih žolčnih vodov odkrijemo markerje virusa hepatitisa B, kar lahko razumemo kot okužbo bolnika z virusom hepatitisa B v zgodnjih fazah razvoja in vpletenost okužbe s HBV pri nastanku te okvare. Posledično se atrezija ekstrahepatičnih žolčnih vodov v klinični sliki razlikuje od prirojenega hepatitisa B po stalnem napredovanju zlatenice in simptomih razvoja biliarne ciroze jeter.

Prav tako je treba izključiti različice zlatenice, ki jih povzročajo konflikti v krvni skupini ali Rh faktorju, pa tudi napake v encimskem sistemu eritrocitov.

V nekaterih primerih je treba izvesti diferencialno diagnostiko z drugimi neonatalnimi hepatitisi, kot so citometalovirusni, toksoplazmozni, klamidijski itd. V tem primeru je treba biti pozoren na porodniško anamnezo matere in kombinacijo simptomov okvare jeter z drugimi manifestacijami intrauterine okužbe (malformacije centralnega živčnega sistema, srca, ledvic, prebavil). Končna diferenciacija se izvede na podlagi rezultatov seroloških študij za označevalce različnih povzročiteljev prirojenega hepatitisa, vključno z zgodnjimi protitelesi IgM proti povzročiteljem in njihovim genomom.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Zdravljenje prirojenega hepatitisa B

Pri kompleksnem zdravljenju prirojenega hepatitisa B v primerih hude zastrupitve se izvaja razstrupljevalna parenteralna terapija z uporabo 5 % in 10 % raztopin glukoze, Ringerjeve raztopine, reopoliglucina. V primeru holestaze se dajejo sorbenti, ursofal, hepatoprotektor, v primeru znatnega povečanja ravni prostega bilirubina pa se predpiše fenobarbital.

Obstajajo poročila o pozitivnem učinku zdravila Viferon pri prirojenem hepatitisu B: pod vplivom tega interferona alfa so opazili bistveno hitrejšo obratno dinamiko kliničnih in biokemijskih manifestacij hepatitisa ter zmanjšanje trajanja zastrupitve.

Preprečevanje prirojenega hepatitisa B

Ker se prirojeni hepatitis B pridobi v maternici, je cepljenje neučinkovito. Ker pa je nemogoče določiti, kdaj se bo okužba zgodila, je treba vse otroke, rojene materam s hepatitisom B ali nosilkam virusa, cepiti proti hepatitisu B v 12 urah po rojstvu po shemi cepljenja 0-1-2-12 mesecev v kombinaciji z imunoglobulinom proti hepatitisu.