Rak žolčnega mehurja

Med vsemi malignimi novotvorbami notranjih organov predstavljajo rak žolčnika, ekstrahepatičnih vodov in trebušne slinavke posebno skupino. Njihova združitev je posledica lokalizacije v istem anatomskem območju, enotnosti funkcionalnih in strukturnih sprememb, ki jih povzročajo, ter podobnosti patogenetskih mehanizmov, kliničnih manifestacij, zapletov in metod zdravljenja.

V splošni strukturi onkološke patologije rak žolčnika ni pogost in predstavlja največ 4-6 %. V zvezi s tem mnogi zdravniki, zlasti študenti, ne poznajo posebnosti njegovega odkrivanja in zdravljenja.

Rak žolčnika se uvršča na 5.–6. mesto v strukturi malignih novotvorb prebavil; njegov delež v strukturi vseh malignih tumorjev ne presega 0,6 %.

Rak žolčnika se najpogosteje pojavi pri ženskah, starejših od 40 let, na ozadju žolčnih kamnov.

Maligni tumorji ekstrahepatičnih vodov in velike duodenalne papile so redki, vendar pogostejši kot rak žolčnika. Predstavljajo 7–8 % vseh malignih tumorjev periampularnega območja in 1 % vseh neoplazem. Rak žolčnika se lahko nahaja v katerem koli delu vodov: od porta hepatis – Klatskinovega tumorja (56,3 % primerov) do končnega dela skupnega vodov (43,7 % primerov).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Kaj povzroča raka žolčnika?

Postopno slabšanje okoljskih razmer, pomanjkanje racionalnega prehranskega sistema in povečanje gospodinjskih nevarnosti, vključno s kajenjem in uživanjem alkohola, prispevajo k stalnemu naraščanju števila bolnikov v tej skupini.

Vzroki za raka žolčnika še vedno niso znani. Trenutno je težko ugotoviti etiološki dejavnik pri vsakem bolniku, zato se pri iskanju ljudi s povečanim tveganjem za razvoj neoplastičnega procesa upoštevajo tista stanja, ki najpogosteje prispevajo k udejanjanju onkogena. Sem spadajo naslednji parametri tveganja:

• obstajajo nedvoumna mnenja o vlogi živil pri razvoju novotvorb, zlasti uživanja živalskih beljakovin in mesa, pa tudi o vsebnosti nasičenih in nenasičenih maščobnih kislin;
• v sporu o vlogi alkohola pri nastanku raka prostate obstajajo kompromisne sodbe - odgovornost alkohola za razvoj kroničnega pankreatitisa, ki predisponira k razvoju tumorja;
• velika skupina škodljivih kemičnih in fizikalnih dejavnikov povečuje tveganje za razvoj tumorja s podaljšanim industrijskim in gospodinjskim stikom;
• genetska predispozicija - prisotnost raka pri sorodnikih;
• parazitska invazija (opisthorhiaza, klonorhiaza), nespecifični ulcerozni kolitis.

Naslednje bolezni predisponirajo za raka žolčnika in ekstrahepatičnih vodov:

• Vodilni dejavnik pri razvoju bolezni, kot sta rak žolčnika in do neke mere tumorji zunajjetrnih vodov, je dolgotrajna holelitiaza. Očitno sta pogosta travma sluznice in kronično vnetje sprožilni mehanizem pri epitelijski displaziji;
• Primarni sklerozirajoči holangitis je pri približno 14 % bolnikov kombiniran z duktalnimi neoplazmami;
• adenomatozni polipi, zlasti tisti s premerom večjim od 1 cm, so pogosto nagnjeni k malignosti;
• kronični holecistitis kot zaplet tifusno-paratifusne okužbe je lahko ozadje za razvoj te bolezni;
• Pri nastanku Klatskinovega tumorja se določen pomen pripisuje biliarni cirozi, prirojeni fibrozi in policistični bolezni jeter.

Najpogostejši histološki obliki sta adenokarcinom in skirus.

Rak žolčnika: simptomi

Rak žolčnika ima simptome, zlasti v zgodnjih fazah, za katere je običajno značilna odsotnost specifičnih znakov. Precej dolgo časa, razen znakov osnovnih bolezni, ni drugih manifestacij. Približno 10 % bolnikov ima paraneoplastični Trousseaujev sindrom - migracijski tromboflebitis.

Med potekom bolezni te skupine so opazna predikterična in ikterična obdobja različnega trajanja. Zgodnji simptomi v predikteričnem obdobju so popolnoma nespecifični. Bolniki se lahko pritožujejo nad napihnjenostjo v epigastrični votlini, občutkom teže v desnem hipohondriju, slabostjo, motnjami odvajanja blata, splošnim slabostjo, šibkostjo, izgubo teže. Trajanje predikteričnega obdobja je neposredno odvisno od lokalizacije patološkega žarišča in bližine žolčnih vodov. Tako je pri novotvorbah ekstrahepatičnih vodov, velike duodenalne papile, glave trebušne slinavke to obdobje bistveno krajše kot pri lokalizaciji patološkega žarišča v telesu in repu trebušne slinavke.

Vodilni in v nekaterih primerih prvi, vendar ne najzgodnejši simptomski kompleks je mehanska zlatenica. Pojavi se zaradi kalitve ali stiskanja skupnega žolčnega kanala in motenega odtoka žolča v dvanajstnik. Za ikterično obdobje je značilna vztrajna in intenzivna mehanska zlatenica, povečanje velikosti jeter (Courvoisierjev simptom), pojav obarvanega blata in temno rjavega urina.

Mehanska zlatenica se pojavi v 90–100 % primerov pri tumorjih ekstrahepatičnih vodov, v 50 do 90 % primerov pri neoplazmah glave trebušne slinavke in v 50 % primerov pri patologiji parapapilarne cone dvanajstnika. Spremljajo jo sindrom endogene zastrupitve, hepatorenalna odpoved, zaviranje koagulacijskega sistema, zmanjšan imunološki status, presnovne motnje, vnetje vodov itd.

Implantacijske metastaze pri neoplazmah biliopankreatoduodenalne cone niso pogosto opažene in se pojavijo s kontaktnim prenosom tumorskih celic vzdolž peritoneuma z razvojem karcinomatoze in rakavega ascitesa.

Zaradi posplošitve tumorskega procesa večina bolnikov pride k onkologu v napredovalih terminalnih stadijih in nimajo resnične možnosti za ozdravitev.

[ 4 ], [ 5 ]

Kako prepoznati raka žolčnika?

Raka žolčnika je težko diagnosticirati. To je posledica dejstva, da se napake pogosto dogajajo v diagnostični ambulantni fazi in večina bolnikov pride k onkologu, ko so možnosti za ozdravitev še minimalne.

Diagnostične in taktične napake v predbolnišnični fazi so pogosto povezane z nizko onkološko pismenostjo zdravnikov prvega stika, njihovim nezadostnim poznavanjem te usodne patologije, težavami pri diferencialni diagnozi in drugimi dejavniki.

Rak žolčnika, tako kot druge maligne neoplazme, je treba diagnosticirati celovito in večstopenjsko. Upoštevati je treba anamnezo, rezultate objektivnega pregleda, uporabiti rutinske in visokotehnološke instrumentalne diagnostične metode ter nujno morfološko preveriti patološki proces.

Rak žolčnika ima naslednje diagnostične faze:

1. primarna diagnostika;
2. preverjanje tumorskega procesa;
3. opredelitev stadija;
4. značilnosti funkcionalnih zmogljivosti organov in sistemov.

Primarna diagnostika

V tej diagnostični fazi so zelo pomembni anamnetični podatki, ki kažejo na prisotnost dejavnikov tveganja, predrakavih bolezni. Pred hospitalizacijo je treba preučiti dinamiko patološkega procesa: manifestacije predikteričnega in ikteričnega obdobja itd.

Laboratorijske metode

Med laboratorijskimi metodami se pogosto uporablja določanje tumorskih markerjev: CA-19-9, CEA, CA-50 itd.

Marker CA-19-9 ni povsem specifičen, vendar ima pomembno prognostično vrednost. Marker je skoraj vedno pozitiven pri tumorjih, večjih od 3 cm, njegova raven pa se povečuje z napredovanjem tumorskega procesa.

Skoraj polovica bolnikov z rakom žolčnika ima karcinoembrionalni antigen CEA, ki omogoča razlikovanje benignih tumorjev od malignih.

Krvne preiskave razkrivajo anemijo, levkopenijo, povečano sedimentacijo eritrocitov (ESR), povečano lipazo in amilazo, alkalno fosfatazo in zaviralce tripsina.

Instrumentalna diagnostika

Ta skupina diagnostičnih metod se deli na neinvazivne in invazivne. Med prve spadajo rentgenski in ultrazvočni pregled, računalniška tomografija in diagnostika z jedrsko magnetno resonanco. Invazivne metode vključujejo različne vrste endoskopske diagnostike, laparoskopijo in morfološko diagnostiko.

Rentgenska diagnostika vključuje:

• Rentgenski pregled želodca in dvanajstnika. Ta rutinska metoda lahko razkrije različne deformacije organov, ki jih povzroči stiskanje ali invazija neoplazme in oslabljena gibljivost dvanajstnika;
• Relaksacijska duodenografija nam omogoča prepoznavanje črevesnih deformacij, njegovega premika in širjenja "podkve";
• V nekaterih primerih lahko irigoskopija zazna stiskanje ali invazijo transverzalnega debelega črevesa.

Rutinska ultrazvočna preiskava omogoča izključitev holelitiaze in potrditev raka žolčnika. Pregled omogoča razkritje povečanja velikosti žleze in njene glave, zamegljenosti kontur, stanja parenhima žleze in prisotnosti heterogenih ehostruktur. Določiti je mogoče simptome jetrne hipertenzije: razširitev intra- in ekstrahepatičnih vodov.

Računalniška tomografija je natančnejša in stabilnejša od ultrazvoka, razkriva raka žolčnika, stanje hepatobiliarne cone in omogoča pravilno določitev stadija bolezni. Pri 90 % bolnikov se ugotovi posredni znak - razširitev kanalov z mehansko zlatenico.

Metode jedrske magnetne resonance in pozitronske emisijske tomografije (PET) so za praktične ustanove še vedno težko dostopne, vendar omogočajo odkrivanje majhnega raka žolčnika, lokalne vaskularne invazije in izvajanje diferencialne diagnostike.

Za diagnosticiranje novotvorb ekstrahepatičnih kanalov se trenutno uporabljajo visokotehnološke in informativne rentgenske endoskopske in rentgensko-kirurške tehnike:

• Retrogradna endoskopska holangiopankreatoskopija in holangiopankreatografija omogočata vizualno določitev raka žolčnika in njegove lokalizacije. Glavna prednost metode je možnost morfološke potrditve neoplazme velike dvanajstnične papile in ekstrahepatičnih vodov;
• Perkutana transhepatična holangiografija (PTC) ni le diagnostični, temveč tudi terapevtski ukrep: ugotavlja raven in stopnjo okluzije kanalov ter pri njihovi drenaži odpravlja hipertenzijo in lajša vnetni edem na območju tumorske strikture;
• Endoskopsko ultrazvočno skeniranje omogoča natančno lokalno diagnozo tumorja in določitev stanja regionalnih bezgavk.

Raka žolčnika je morfološko težko potrditi in je v nekaterih primerih v predoperativni fazi nerešljiv problem.

Z uvedbo visokotehnoloških metod je zdaj mogoče pridobiti material za morfološko preiskavo s perkutano biopsijo neoplazem trebušne slinavke in bezgavk pod nadzorom transabdominalnega in endoskopskega ultrazvočnega pregleda. Retrogradna endoskopska holangiopankreatoskopija omogoča biopsijo neoplazem ekstrahepatičnih vodov.

Te metode še niso postale razširjene v splošni zdravstveni mreži in se uporabljajo v specializiranih bolnišnicah.

Določitev stadija bolezni

Cilji te faze diagnostike, tako kot pri drugih lokalizacijah tumorjev, so ugotoviti lokalno širjenje patološkega procesa in prisotnost metastaz v oddaljenih organih.

Za rešitev prvega problema se v praksi uporabljajo informativne in tehnološke metode, kot so preprost in endoskopski ultrazvok ter rentgenska računalniška tomografija, ki omogočajo pridobitev prostorske slike, njenega odnosa z okoliškimi tkivi, velikimi žilami in živčnimi debli; zagotavljajo informacije o stanju regionalnih bezgavk in omogočajo ciljno punkcijsko biopsijo.

Pri prepoznavanju oddaljenih organskih metastaz so bistvenega pomena rentgensko slikanje prsnega koša, ultrazvok in CT pljuč in jeter ter radioizotopska diagnostika. Scintigrafija kosti, če je indicirana, omogoča odkrivanje intraosealnih metastaz veliko prej kot rentgensko slikanje.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Določanje funkcionalnih zmogljivosti organov in sistemov

Pod vplivom razvoja maligne neoplazme v bolnikovem telesu se pojavijo različne motnje kompenzacijskih mehanizmov, funkcionalnih sposobnosti glavnih sistemov za vzdrževanje življenja in imunološkega statusa. Naloga te faze je prepoznati in odpraviti te motnje, zlasti mehansko zlatenico.

Kot rezultat pregleda se postavi podrobna diagnoza z značilnostmi primarnega tumorja in razširjenostjo tumorskega procesa.

[ 11 ], [ 12 ]

Kako se zdravi rak žolčnika?

Zdravljenje bolnikov z rakom žolčnika je kompleksen, večstopenjski, visokotehnološki postopek. Zdravljenje se izvaja z naslednjimi nameni:

• radikalno zdravljenje vključuje, če je mogoče, popolno odstranitev neoplazme in obstoječih satelitskih mikrožarišč ter preprečevanje pojava metastaz in recidivov;
• Cilj paliativnega in simptomatskega zdravljenja je odpraviti resne zaplete tumorja, kot sta mehanska zlatenica in holangitis; izboljšati kakovost in podaljšati življenje.

Na izbiro metode zdravljenja pankreatoduodenalne cone pomembno vplivajo številni dejavniki:

• klinične, biološke in morfološke značilnosti neoplazme;
• lokalizacija tumorja v določenem organu in stopnja njegove malignosti;
• stopnja občutljivosti tumorja na različne vrste zdravljenja;
• resnost bolnikovega stanja, ki jo povzročajo zapleti bolezni in motnje v sistemu homeostaze itd.

Pri pripravi načrta zdravljenja bolnika z novotvorbami biliopankreatoduodenalne cone je treba strogo upoštevati naslednja pravila:

• po zaključku diagnostične faze mora končno odločitev o taktiki zdravljenja sprejeti konzilij, ki ga sestavljajo kirurški onkolog, radiolog in kemoterapevt;
• zdravljenje mora biti najpogosteje večstopenjsko in večkomponentno;
• visokotehnološko zdravljenje z uporabo sodobnih metod je treba izvajati v specializirani zdravstveni ustanovi;
• Uporaba dokaj agresivnih in stresnih metod pri zdravljenju narekuje potrebo po rešitvi pomembnega problema: zdravljenje ne sme biti hujše od bolezni in mora prispevati k izboljšanju kakovosti življenja.

Izbira optimalne in individualne možnosti zdravljenja je izjemno težka, saj je velik odstotek bolnikov sprejet v bolnišnico v napredovalem stadiju metastaz.

Osnova zdravljenja bolnikov s tumorji trebušne slinavke in kanalov, tako kot pri drugih novotvorbah, je kombinirana, dosledna uporaba lokalnih, lokoregionalnih in sistemskih metod vpliva.

Določen optimizem glede izboljšanja rezultatov zdravljenja bolnikov s to kompleksno in včasih smrtno boleznijo povzroča uporaba visokotehnoloških metod:

• perkutana transhepatična endobiliarna drenaža (PTEBD);
• Metoda intraduktalne kontaktne radioterapije z nitmi Ir-191.

Glavna metoda zdravljenja bolnikov v tej skupini ostaja kirurška v različnih oblikah: od paliativne, namenjene predvsem odvajanju žolča, do razširjenih kombiniranih operacij.

Kljub visoki stopnji umrljivosti in nezadovoljivim dolgoročnim rezultatom imajo paliativne operacije žolčne drenaže pravico do obstoja pri hudih stanjih bolnikov in kot prva faza pred radikalnim kirurškim posegom.

Pri tumorjih glave trebušne slinavke, velike duodenalne papile in terminalnega dela skupnega žolčevoda se različne biliodigestivne anastomoze štejejo za paliativne posege. Uporabljajo se tudi metode "brezkrvne drenaže žolča": perkutana transhepatična rekanalizacija hepatikoholedoha z endobiliarno protezo ali stentiranjem, zunanja ali zunanje-notranja drenaža vodov.

Kirurškemu posegu mora vedno predhoditi razstrupljevalna terapija, v primerih hude odpovedi jeter pa se uporabljajo zunajtelesne metode razstrupljanja: hemo- in limfosorpcija, intravaskularno ultravijolično in lasersko obsevanje krvi itd.

V primeru novotvorb proksimalnega dela skupnega žolčevoda (Klatskin) se obseg operacije šteje za radikalnega: resekcija hepatikoholedoha z resekcijo kvadratnega režnja ali hemihepatektomija. Takšne operacije izvajajo le v specializiranih oddelkih visoko usposobljeni kirurgi. Vendar pa tudi te še ne dajejo spodbudnih rezultatov: odstotek pooperativnih zapletov je zelo visok (do 56 %), petletna stopnja preživetja pa komaj doseže 17 %.

Pri tumorjih velike duodenalne papile in proksimalnega skupnega žolčevoda se za radikalno metodo šteje pankreatoduodenalna resekcija, ki ji sledi uporaba radioterapije.

Še vedno potekajo razprave o učinkovitosti uporabe sevanja in kemoterapije pri kompleksnem zdravljenju neoplazem te lokalizacije. Mnogi onkologi menijo, da je kemoterapija neučinkovita.

S praktičnega vidika se uporabljajo različni viri sevanja: daljinska gama terapija, zavorno sevanje, hitri elektroni.

Obsevanje se uporablja pred operacijo (zelo redko), intraoperativno in po operaciji.

Intraoperativno obsevanje se izvaja v odmerku 20-25 Gy in se kot del kompleksnega zdravljenja lahko kombinira z zunanjim obsevanjem, kar izboljša rezultate lokalnega nadzora bolezni: mediana preživetja je 12 mesecev.

Naslednje napredne tehnologije se trenutno uporabljajo kot sestavni del sevanja v pooperativnem obdobju za tumorje ekstrahepatičnih vodov:

• intraluminalna radioterapija tumorskih striktur skupnega jetrnega kanala in anastomoznih con po resekciji skupnega jetrnega kanala;
• Intraduktalna kontaktna radioterapija z nitmi Ir-191.

Takšne metode zdravljenja bolnikov z lokalno napredovalim rakom, ki se izvajajo z uporabo visokih skupnih fokalnih odmerkov sevanja, so učinkovit terapevtski ukrep, ki vodi do izboljšanja kakovosti življenja bolnikov in podaljšanja njegovega trajanja.

Znanstveniki izvajajo raziskave za preučevanje rezultatov uporabe neoadjuvantne in adjuvantne kemoterapije pri zdravljenju neoplazem pankreatoduodenalne cone, vendar so zaenkrat neprepričljive.

Uporabljajo se stara, preizkušena zdravila, kot so fluorouracil, doksorubicin, ifosfamid in nitrozouree.

Izvajajo se poskusi dostave zdravil na mesto tumorja z uporabo feromagnetov (mikrokapsul) v nadzorovanem magnetnem polju in uporaba monoklonskih protiteles pri kompleksnem zdravljenju tumorjev na tej lokaciji.

Kakšna je prognoza za raka žolčnika?

Rak žolčnika ima izjemno neugodno prognozo in je predvsem posledica napredovalega stadija tumorskega procesa že ob prvem obisku bolnika pri onkologu.

Kirurško zdravljenje je radikalno le v 5–10 % primerov, rak žolčnika se ponovi pri 50 % bolnikov, oddaljene metastaze pa se razvijejo pri 90–95 % bolnikov, ki so jim v prvem letu opravili pankreatoduodenalno resekcijo. Bolniki najpogosteje umrejo zaradi hitro naraščajoče tumorske zastrupitve, kaheksije, mehanske zlatenice in drugih resnih zapletov.

Tudi uporaba kombiniranih in kompleksnih zdravljenj nekoliko izboljša dolgoročne rezultate: petletno preživetje bolnikov z rakom žolčnika je približno 5 %, večina bolnikov umre v 1,0–1,5 letih po operaciji. Tudi po radikalnih operacijah le 10 % bolnikov živi 5 let.

Izboljšanje rezultatov zdravljenja te kompleksne patologije je povezano predvsem z razvojem zgodnjih diagnostičnih metod in komponent kompleksnega visokotehnološkega zdravljenja.