Tumor žlez slinavk

Epidemiološki in statistični podatki o bolezni, kot je tumor slinavk, do nedavnega niso bili zabeleženi. Glavni razlogi za to so bili: pomanjkanje ločenih statističnih evidenc; povezanost z drugimi malignimi novotvorbami zgornjih prebavil, pa tudi statistične napake, demografske razlike in drugi lokalni dejavniki.

Tako so se po konsolidiranih podatkih Univerze v Oxfordu v letih 1963–1980 tumorji slinastih žlez pojavljali s pogostostjo od 0,4 do 13,5 na 100.000 prebivalcev v Ugandi, Malaji, Malaviju, na Škotskem in Grenlandiji. Maligni tumorji slinastih žlez se gibljejo od 0,4 do 2,6 na 100.000 prebivalcev. V ZDA maligni tumorji slinastih žlez predstavljajo do 6 % vseh primerov raka glave in vratu ter do 0,3 % vseh malignih neoplazem.

Glavna morfološka oblika med benignimi novotvorbami je benigni tumor slinavke - pleomorfni adenom (85,3 %), pri čemer je 86 % pleomorfnih adenomov lokaliziranih v parotidni, 6 % v submandibularni, 0,1 % v sublingvalni in 7,8 % v minor žlezah. Na drugem mestu po pogostosti je adenolimfom (9,2 %), delež drugih morfoloških tipov adenomov pa predstavlja 5,5 %. Med karcinomi prevladuje adenoidno cistični karcinom (33,3 %), pri čemer se 59,4 % razvije v minor, 29 % v parotidni, 10 % v submandibularni in 1,6 % v sublingvalni žlezi.

Po podatkih ameriškega Nacionalnega registra raka maligni tumorji slinavk predstavljajo 6 primerov na 1.000.000 prebivalcev.

Kaj povzroča tumorje slinastih žlez?

Vzroki za nastanek tumorjev slinastih žlez niso znani, vendar se tako kot pri drugih novotvorbah upošteva vloga škodljivih okoljskih dejavnikov in genetskih nepravilnosti. Tumorji slinastih žlez so trenutno povezani z vnetnimi boleznimi, prebavnimi dejavniki, hormonskimi in genetskimi motnjami. Obstajajo podatki o vlogi epidemičnega parotitisa, ugotovljeni so bili dejavniki, ki potrjujejo prenos dednih sprememb v parenhimu slinastih žlez, ter spremembe v procesu embriogeneze.

Med škodljivimi okoljskimi dejavniki, ki vplivajo na tumorje slinastih žlez, ima izpostavljenost visokim odmerkom sevanja dobro znano vlogo. Pogosti rentgenski pregledi, terapija z radioaktivnim jodom in prekomerno ultravijolično sevanje imajo negativen učinek. Učinek sevanja so preučevali pri prebivalcih Hirošime in Nagasakija 13–25 let po atomski eksploziji. Pri tej populaciji so opazili večjo pogostost benignih in malignih tumorjev slinastih žlez, zlasti kot je mukoepidermoidni karcinom. Študije, opravljene za preučevanje vzrokov limfoepitelioma, so pokazale, da je bilo 11,4 % bolnikov predhodno izpostavljenih sevanju, pri 9,8 % bolnikov pa se je tumor slinastih žlez nahajal znotraj sevalnega polja. Mnogi avtorji opozarjajo na potencialno tveganje ultravijoličnega sevanja. Povečanje incidence tumorjev slinastih žlez so opazili pri posameznikih, ki so predhodno prejemali ionizirajoče sevanje zaradi različnih tumorjev glave in vratu, vključno z otroštvom zaradi dermatomikoze glave, in pri posameznikih, ki so bili zdravljeni z radioaktivnim jodom zaradi hipertiroidizma. K razvoju tumorjev prispevajo tudi pogosti rentgenski pregledi organov glave in vratu.

Virusi

Poročila o vlogi onkogenih virusov prepričljivo pričajo le o vlogi virusa Epstein-Barr. Preučevali so tudi vlogo citomegalovirusa in humanega herpesvirusa. Pri tumorjih z limfoidno stromo obstaja korelacija med količino virusa Epstein-Barr in nediferenciranim karcinomom nazofarinksa. To razmerje so zabeležili pri prebivalcih Severne Amerike, Grenlandije in južne Kitajske. Limfoepitelijski karcinom in nediferencirani karcinom žlez slinavk sta imela v teh populacijah podobne patogenetske povezave z virusom Epstein-Barr. Delovanje virusa je v vnosu produkta njegove vitalne aktivnosti (onkoproteina) v epitelijske neoplastične celice teh tumorjev. Visoka pogostost teh tumorjev pri Eskimih in južnih Kitajcih je posledica povečanega onkogenega potenciala virusa ali genetske predispozicije. Potrjena je bila tudi povezava med nediferenciranim karcinomom obušesne žleze in virusom pri kavkaških bolnikih. Potrjeni so bili tudi podatki o vplivu virusa na pojavnost benignih neoplazem. Pod vplivom virusa pride do sprememb v epitelijskih celicah slinavk v obliki limfoepitelne proliferacije in vnetnih sprememb, zlasti v duktalnih celicah in B-limfocitih. Kot posledica virusa se razvijejo tumorji slinavk, zlasti adenolimfom, za katerega je značilna limfoepitelna proliferacija. V 87 % primerov multiplih ali bilateralnih adenolimfomov je bil spremenjen genom virusa Epstein-Barr odkrit v citoplazmi neoplastičnih oksifilnih celic, v primerjavi s solitarnim adenolimfomom, pri katerem je bil genom virusa odkrit v 17 % primerov (genom virusa Epstein-Barr je bil odkrit v citoplazmi duktalnih celic bilateralnih adenolimfomov v 75 % primerov, v 33 % primerov solitarnih adenolimfomov, majhna količina pa je bila najdena v acinarnih celicah). Adenolimfomi so pogosto kombinirani z nekaterimi avtoimunskimi boleznimi, ki vodijo do razvoja okužbe in stanja imunske depresije. Študije kažejo visoko raven O-protiteles proti kapsidnim in zgodnjim antigenom virusa Epstein-Barr; statistično pomembna je tudi povezava med antigeni H1-A-DR6. V kitajski populaciji je znana pomembna prevalenca okužbe, ki jo povzroča virus, z visoko pogostostjo limfoepiteliomov Epstein-Barr (25 % med tumorji obušesne žleze). Predstavljeni podatki potrjujejo... Vloga virusa Epstein-Barr pri patogenezi adenolimfoma.

Kajenje

Vpliv kajenja na etiologijo potrjujejo številni avtorji. Italijanski in ameriški raziskovalci na primer opozarjajo na povezavo med kajenjem in adenolimfomom. Opažajo prisotnost adenolimfoma pri 87 % in pleomorfnega adenoma pri 35 % dolgotrajnih in težkih kadilcev. Vendar pa kajenje ne povzroča malignih tumorjev žlez slinavk.

Poklic

Dokazan je vpliv nekaterih poklicev na tumorje slinastih žlez. To so delavci v gumarski, metalurški, lesarski, avtomobilski industriji, rudnikih azbesta, kemijskih laboratorijih, kozmetičnih salonih in frizerjih. Med proizvodnim procesom so izpostavljeni sestavinam svinca, niklja, silicija, kroma, azbesta in cementnega prahu.

Prehrana

Med možne dejavnike tveganja za tumorje slinastih žlez spadajo uporaba kerozina pri kuhanju, visok holesterol in nizek vnos vitaminov. Nizek vnos rumene zelenjave, sadja in rastlinske hrane ima škodljiv učinek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hormoni

Endogena hormonska aktivnost je bila odkrita v normalnem in tumorskem tkivu slinavk. V normalnem tkivu slinavk so estrogenske receptorje našli v 80 % primerov pri ženskah in moških, v polovici primerov tumorjev slinavk pri ženskah pa so odkrili izražanje estrogena, kot pri hormonsko odvisnem raku dojke. Publikacije kažejo na prisotnost majhnega števila estrogenskih receptorjev v acinarnoceličnem in mukoepidermoidnem karcinomu; najdemo jih v adenoidno-cističnem karcinomu in jih ni v tumorjih iz vodov slinavk. Progesteronske receptorje so odkrili v normalnem tkivu slinavk pri nekaterih pleomorfnih adenomih; vendar to dejstvo nima prognostičnega pomena. Androgene receptorje najdemo v več kot 90 % duktalnih karcinomov. Imunoreaktivnost androgenih receptorjev je značilna za vse rake vodov slinavk, pleomorfne adenomske karcinome in bazalnocelične adenokarcinome. Približno 20 % mukoepidermoidnih, acinarnoceličnih in adenoidno-cističnih karcinomov je pozitivnih na androgene receptorje.

Genske mutacije onkogenov v slini

Citogenetske in molekularne študije kromosomskih in genskih mutacij pri benignih in malignih tumorjih slinavk, izvedene v zadnjih letih, so razširile možnosti uspešne diagnostike, terapije in prognoze tumorskega procesa. Specifične strukturne kromosomske spremembe pri različnih histoloških tipih tumorjev slinavk so posledica premika genskega materiala, ki vključuje kromosom 8 pri pleomorfnem adenomu, kromosom 11 pri mukoepidermoidnem karcinomu in translokacijo na kromosomu 6 pri adenoidnem cističnem karcinomu.

Najbolj preučevan izmed alternirajočih kromosomov je kromosom Y pri adenokarcinomih. Pri mukoepidermoidnem karcinomu korena jezika je bil gen za trisomijo 5 opisan kot nenormalen kariotip. Polisomska kromosoma 3 in 17 sta pomembna za adenoidni cistični karcinom; zanimiv je tudi gen za zaviranje tumorja, ki se nahaja na tem kromosomu.

Analiza genetskih nepravilnosti razkriva mikrosatelitsko podvajanje večine kromosomskih regij in situacijo, v kateri pride do povečane reakcije s polimerazno verižno reakcijo (PCR). To je občutljiv marker, ki zazna napake v replikaciji in genomske mutacije. Pri pleomorfnem adenomu in adenoidnem cističnem karcinomu pride do izgube alelnega gena na kromosomu 12p (35 % primerov) in kromosomu 19q (40 % primerov). Mukoepidermoidni karcinom kaže 50 % in večjo izgubo 2q, 5p, 1 2p, 16q. Večina pleomorfnih adenomov izgubi alelni gen na kromosomu 8, kar opazimo pri 53 % malignih in 41 % benignih tumorjev. Maligni tumorji, ki so izgubili heterozigotni gen, pridobijo agresivne lastnosti, transformacija benignega pleomorfnega adenoma v maligni tumor pa je povezana s spremembami na površini kromosoma 17.

Izguba alelnega gena in heterozigotnega gena (LOH) torej povzroči spremembe na kromosomih 1 2p in 19q pri mukoepidermoidnem karcinomu, na kromosomu 8 pri adenoidno-cističnem karcinomu in na LOH v številnih kromosomskih conah malignih tumorjev, kar potrjuje pomen genetskih sprememb v nastanku tumorjev za žleze slinavke. Sodobne študije so omogočile izolacijo genov, ki v tumorski proces vključujejo žleze slinavke. Onkogeni so aktivirani, supresorski geni pa so inaktivirani.

Najbolj znan tumorski supresorski gen p53 se nahaja na kromosomu 17 (p13) in ga pogosto odkrijemo pri nekaterih benignih in zlasti malignih tumorjih slinavk. Produkt mutacije gena p53 se kopiči v jedru neoplastične celice in so ga našli pri 3 (11 %) od 26 benignih in pri 31 (67 %) od 46 malignih tumorjev obušesne slinavke. Poročila kažejo, da so bile aberacije p53 povezane z regionalnimi in oddaljenimi metastazami. Mutacije v izražanju p53 in/ali proteina p53 so prisotne v večini tumorjev slinavk, vključno z adenoidnimi cističnimi karcinomi, adenokarcinomi in karcinomi slinavk, pleomorfnimi adenomi in karcinomi, pa tudi v mukoepidermoidnih in ploščatoceličnih karcinomih. Pride do transformacije GC celic v tumorske celice. Povečana ekspresija p53 vpliva na dejavnike, ki spodbujajo angiogenezo. Odsotnost ali zmanjšanje izražanja E-kadherina je občutljiv prognostični marker za adenoidni cistični karcinom, kar potrjuje vlogo tumorske supresije gena.

Študija onkogenov c-erbB-2 (HER-2, pei) potrjuje analogijo med tumorji slinavk in tumorji dojk. Povečano število protoonkogenov, kompleksnost njihove strukture in izražanje njihovih beljakovin so odkrili pri 35 % bolnikov s tumorji slinavk, kar je bilo povezano z agresivnostjo tumorja, zlasti pri adenoidno-cističnih karcinomih in adenokarcinomih velikih slinavk. Prekomerno izražanje c-erb-B2 je odkrito pri 47 % Warthinovih tumorjev in pri 33 % pleomorfnih adenomov.

Ekspresijo protoonkogena C-Kit, ki kodira transmembranski tip tirozin kinaznega receptorja, so zaznali pri adenoidno-cističnih in mioepitelijskih karcinomih slinavk, pri drugih morfoloških tipih karcinomov pa je ni bilo. Noben od tumorjev, ki izražajo ta gen, ni imel genskih mutacij v eksonih 11 in 17. Rezultati študij poudarjajo možno pomembno vlogo mehanizmov aktivacije genov in drugih genetskih motenj. Nadaljnje študije tega gena so pokazale njegovo visoko ekspresijo pri nekaterih drugih tumorjih slinavk (vključno z monomorfnimi tipi adenomov). 

Tumorji slinavk: vrste

Tumorji slinastih žlez so raznolika in kompleksna skupina tumorjev, zato je njihova klasifikacija težavna. Morfološki znaki malignosti se ne odražajo vedno v klinični manifestaciji neoplazme. Skoraj nemogoče je izraziti klinične in morfološke značilnosti vsake nozološke enote in jih predstaviti v eni sami klasifikaciji. Zato so se tumorji slinastih žlez, ki jih preučujejo patologi, izboljšali z nabiranjem sodobnih podatkov in so bili formalizirani v mednarodno histološko klasifikacijo, ki jo je SZO sprejela leta 1972, SZO pa jo je leta 1991 dopolnila in odobrila. Vendar to ne pomeni, da je bila patomorfologija tumorjev temeljito preučena. Sodobne ultrastrukturne študije pomagajo ne le pri predstavljanju morfološke narave tumorja, temveč tudi pri določanju stopnje malignosti in odziva na zdravljenje.

Klasifikacija, ki jo uporabljajo domači onkologi, je vključevala tri skupine tumorjev:

1. Benigni tumor slinavke:
   • epitelijski (adenom, adenolimfom, mešani tumor);
   • vezivno tkivo (fibroma, hemangiom, hondroma itd.);
2. Lokalno destruktivni tumor slinavke:
   • mukoepidermoidni tumor, cilindrom.
3. Maligni tumor slinavke:
   • epitelijski (rak);
   • vezivno tkivo (sarkom itd.);
   • maligni, razviti iz benignih neoplazem;
   • sekundarni (metastatski).

Kakšna je prognoza za tumor slinastih žlez?

Glavni prognostični in napovedni dejavniki so tisti, ki vplivajo na preživetje. Mednje spadajo morfološki kriteriji (histološki tip in stopnja malignosti tumorja), etiologija, lokalizacija, razširjenost tumorskega procesa in metode terapevtskega posega. Preučevanje objektivnih kriterijev za oceno učinkovitosti zdravljenja omogoča napovedovanje izida bolezni. Najpomembnejši od teh kriterijev sta pogostost recidivov in metastaz. Najbolj izrazita korelacija je prognoza s kliničnim stadijem tumorskega procesa, kar poudarja pomen čim zgodnejše postavitve diagnoze. Dokazano je, da sta mikroskopska stopnja diferenciacije ("stopnja") in tip tumorja neodvisna prognostična dejavnika in pogosto igrata pomembno vlogo pri optimizaciji procesa zdravljenja. Nagnjenost mnogih neoplazem k recidivom, regionalnim in oddaljenim metastazam kaže na potrebo po uporabi agresivnejših začetnih taktik zdravljenja v mnogih primerih. Razmerje med kliničnim stadijem bolezni in stopnjo diferenciacije ("stopnja") tumorja kaže na biološko značilnost tumorja, omogoča napovedovanje stopenj razvoja bolezni (kliničnega poteka) in odziva na metode zdravljenja. Vpliv prognostičnih dejavnikov za vsak morfološki tip tumorja ima svoje značilnosti. Benigni tumor slinavke ima ustrezen kirurški poseg kot glavni dejavnik, ki določa prognozo. Vendar pa se biološka značilnost nekaterih tumorjev kaže v nagnjenosti k recidivu in malignosti. Tako tumor slinavke, bazalnocelični adenom, običajno ne recidivira, z izjemo membranskega tipa, ki se ponovi v približno 25 % primerov. Obstajajo poročila o maligni transformaciji bazalnoceličnega adenoma, čeprav je to izjemno redko. Recidivi po kirurškem zdravljenju (parotidektomija ali enukleacija) se pojavijo v 2–2,5 % primerov, kar je predvsem posledica multifokalne narave rasti tumorja. Glede prognostičnih in napovednih dejavnikov v povezavi z adenolimfomom je treba povedati, da je malignost adenolimfoma redka – približno 1 % opazovanj. Malignost lahko zadeva epitelijsko ali limfoidno komponento. Nekateri bolniki imajo v anamnezi izpostavljenost sevanju. Adenolimfom se včasih pojavi v kombinaciji z drugimi benignimi tumorji slinavke, zlasti pogosto s pleomorfnim adenomom. Obstajajo študije, ki kažejo na povečanje pogostosti "ekstrasalivarnih" tumorjev pri adenolimfomu. Tukaj kajenje verjetno pojasnjuje skupno etiologijo adenolimfoma in raka pljuč, grla, mehurja, medtem ko druge neoplazme (rak ledvic, rak dojke itd.) očitno predstavljajo naključno kombinacijo.

Pri adenoidnem cističnem karcinomu so odločilni histološki tip, lokalizacija tumorja, klinični stadij, prisotnost kostnih lezij in stanje robov kirurške resekcije. Na splošno imajo tumorji, ki so sestavljeni iz kribriformnih in tubularnih struktur, manj agresiven potek kot tisti s trdnimi območji, ki zasedajo 30 % ali več površine tumorja. Klinični stadij bolezni ima pomemben vpliv na prognozo. V drugih študijah poskusi potrditve prognostične vrednosti "stopnje" niso bili uspešni, prognostična vrednost kliničnega stadija in velikosti tumorja kot najbolj stalnih dejavnikov kliničnega izida pri teh bolnikih pa je bila revidirana. Petletno preživetje je 35 %, vendar so bolj oddaljeni rezultati bistveno slabši. Od 80 do 90 % bolnikov umre po 10–15 letih. Lokalni recidivi se po različnih podatkih pojavijo v 16–85 % primerov. Recidiv je resen znak neozdravljivosti. Prizadetost bezgavk je redka, od 5 % do 25 %, običajno se pojavi pri tumorjih, ki se nahajajo v submandibularnem SG, zaradi neposredne razširitve na bezgavko in ne zaradi metastaz. Oddaljene metastaze se pojavijo pri 25 % do 55 % adenoidnih cističnih karcinomov; najpogostejša mesta metastaz so pljuča, kosti, možgani in jetra. Le 20 % bolnikov z oddaljenimi metastazami preživi 5 let ali več. Vpliv perinevralne invazije na preživetje je sporen. Široka radikalna lokalna ekscizija, ki ji sledi radioterapija, je zdravljenje izbire. Radioterapija sama ali v kombinaciji s kemoterapijo ima omejen uspeh pri zdravljenju recidivov ali metastatske bolezni, vendar izboljša izide, če se uporablja lokalno za nadzor mikroskopsko rezidualne bolezni. Vrednost kemoterapije pri acinarnoceličnem karcinomu je omejena in zahteva nadaljnje raziskave.