Regulacija izločanja hormonov v semenčicah

Pomembna fiziološka vloga testisov pojasnjuje kompleksnost urejanja njihovih funkcij. Nanje neposredno vplivajo trije hormoni sprednje hipofize: folikle stimulirajoči hormon, luteinizirajoči hormon in prolaktin. Kot smo že omenili, sta LH in FSH glikoproteina, sestavljena iz dveh polipeptidnih podenot, pri čemer je a-podenota v obeh hormonih (in TSH) enaka, biološko specifičnost molekule pa določa beta-podenota, ki pridobi aktivnost po združitvi z alfa-podenoto katere koli živalske vrste. Prolaktin vsebuje samo eno polipeptidno verigo. Sintezo in izločanje luteinizirajočega in folikle stimulirajočega hormona nadzira hipotalamični faktor - gonadotropin sproščujoči hormon (ali luliberin), ki je dekapeptid in ga proizvajajo jedra hipotalamusa v portalnih žilah hipofize. Obstajajo dokazi o vpletenosti monoaminergičnih sistemov in prostaglandinov (serija E) v regulacijo proizvodnje luliberina.

Z vezavo na specifične receptorje na površini celic hipofize luliberin aktivira adenilat ciklazo. S sodelovanjem kalcijevih ionov to vodi do povečanja vsebnosti cAMP v celici. Še vedno ni jasno, ali je pulzirajoča narava izločanja luteinizirajočega hormona hipofize posledica vplivov hipotalamusa.

LH-sproščujoči hormon spodbuja izločanje tako luteinizirajočega hormona kot folikle stimulirajočega hormona. Njihovo razmerje je odvisno od pogojev, v katerih hipofiza izloča te hormone. Tako po eni strani intravenska injekcija LH-sproščujočega hormona povzroči znatno povečanje ravni luteinizirajočega hormona v krvi, ne pa tudi folikle stimulirajočega hormona. Po drugi strani pa dolgotrajno infuzijo sproščujočega hormona spremlja povečanje vsebnosti obeh gonadotropinov v krvi. Očitno učinek LH-sproščujočega hormona na hipofizo modulirajo dodatni dejavniki, vključno s spolnimi steroidi. LH-sproščujoči hormon primarno nadzoruje občutljivost hipofize na takšne modelne učinke in je potreben ne le za spodbujanje izločanja gonadotropinov, temveč tudi za njegovo vzdrževanje na relativno nizki (bazalni) ravni. Izločanje prolaktina, kot je navedeno zgoraj, uravnavajo drugi mehanizmi. Poleg stimulativnega učinka TRH hipofizni laktotrofi doživljajo tudi zaviralni učinek hipotalamičnega dopamina, ki hkrati aktivira izločanje gonadotropinov. Vendar pa serotonin poveča proizvodnjo prolaktina.

Luteinizirajoči hormon spodbuja sintezo in izločanje spolnih steroidov s strani Leydigovih celic, pa tudi diferenciacijo in zorenje teh celic. Folikle stimulirajoči hormon verjetno poveča njihovo reaktivnost na luteinizirajoči hormon z indukcijo pojava LH receptorjev na celični membrani. Čeprav se folikle stimulirajoči hormon tradicionalno šteje za hormon, ki uravnava spermatogenezo, brez interakcije z drugimi regulatorji ne sproži ali vzdržuje tega procesa, kar zahteva kombiniran učinek folikle stimulirajočega hormona, luteinizirajočega hormona in testosterona. Luteinizirajoči hormon in folikle stimulirajoči hormon interagirata s specifičnimi receptorji na membrani Leydigovih oziroma Sertolijevih celic in z aktivacijo adenilat ciklaze povečata vsebnost cAMP v celicah, kar aktivira fosforilacijo različnih celičnih beljakovin. Učinki prolaktina v modih so manj raziskani. Njegove visoke koncentracije upočasnjujejo spermatogenezo in steroidogenezo, čeprav je možno, da je ta hormon v normalnih količinah potreben za spermatogenezo.

Povratne zanke, ki se zapirajo na različnih ravneh, so prav tako zelo pomembne pri uravnavanju delovanja testisov. Tako testosteron zavira izločanje OH. Očitno to negativno povratno zanko posreduje le prosti testosteron in ne testosteron, vezan v serumu na globulin, ki veže spolne hormone. Mehanizem zaviralnega učinka testosterona na izločanje luteinizirajočega hormona je precej zapleten. Lahko vključuje tudi znotrajcelično pretvorbo testosterona v DHT ali estradiol. Znano je, da eksogeni estradiol zavira izločanje luteinizirajočega hormona v veliko manjših odmerkih kot testosteron ali DHT. Ker pa ima eksogeni DHT še vedno ta učinek in ni aromatiziran, slednji proces očitno ni potreben za manifestacijo zaviralnega učinka androgenov na izločanje luteinizirajočega hormona. Poleg tega je sama narava spremembe pulznega izločanja luteinizirajočega hormona pod vplivom estradiola na eni strani ter testosterona in DHT na drugi strani različna, kar lahko kaže na razliko v mehanizmu delovanja teh steroidov.

Kar zadeva folikle stimulirajoči hormon, lahko veliki odmerki androgenov zavirajo izločanje tega hipofiznega hormona, čeprav fiziološke koncentracije testosterona in DHT nimajo tega učinka. Hkrati estrogeni zavirajo izločanje folikle stimulirajočega hormona še bolj intenzivno kot luteinizirajoči hormon. Zdaj je bilo ugotovljeno, da celice semenovoda proizvajajo polipeptid z molekulsko maso 15.000–30.000 daltonov, ki specifično zavira izločanje folikle stimulirajočega hormona in spreminja občutljivost hipofiznih celic, ki izločajo FSH, na luliberin. Ta polipeptid, katerega vir so očitno Sertolijeve celice, se imenuje inhibin.

Povratna zveza med modi in centri, ki uravnavajo njihovo delovanje, je na ravni hipotalamusa prav tako zaprta. Tkivo hipotalamusa vsebuje receptorje za testosteron, DHT in estradiol, ki se na te steroide vežejo z visoko afiniteto. Hipotalamus vsebuje tudi encima (5a-reduktazo in aromatazo), ki pretvarjata testosteron v DHT in estradiol. Obstajajo tudi dokazi o kratki povratni zanki med gonadotropini in hipotalamičnimi centri, ki proizvajajo luliberin. Ultrakratke povratne zanke znotraj samega hipotalamusa ni mogoče izključiti, po kateri luliberin zavira lastno izločanje. Vse te povratne zanke lahko vključujejo aktivacijo peptidaz, ki inaktivirajo luliberin.

Spolni steroidi in gonadotropini so potrebni za normalno spermatogenezo. Testosteron sproži ta proces tako, da deluje na spermatogonije in nato spodbuja mejotsko delitev primarnih spermatocitov, kar povzroči nastanek sekundarnih spermatocitov in mladih spermatid. Zorenje spermatid v spermatozoide poteka pod nadzorom folikle stimulirajočega hormona. Zaenkrat še ni znano, ali je slednji potreben za vzdrževanje že začete spermatogeneze. Pri odrasli osebi z insuficienco hipofize (hipofizektomija) se po ponovnem začetku spermatogeneze pod vplivom luteinizirajočega hormona in nadomestnega zdravljenja s folikle stimulirajočim hormonom proizvodnja sperme vzdržuje samo z injekcijami LH (v obliki humanega horionskega gonadotropina). To se zgodi kljub skoraj popolni odsotnosti folikle stimulirajočega hormona v serumu. Takšni podatki nam omogočajo domnevo, da ni glavni regulator spermatogeneze. Eden od učinkov tega hormona je indukcija sinteze beljakovine, ki se specifično veže na testosteron in DHT, vendar je sposobna interakcije z estrogeni, čeprav z manjšo afiniteto. Ta protein, ki veže androgene, proizvajajo Sertolijeve celice. Poskusi na živalih kažejo, da je lahko sredstvo za ustvarjanje visoke lokalne koncentracije testosterona, ki je potreben za normalno spermatogenezo. Lastnosti proteina, ki veže androgene, iz človeških testisov so podobne lastnostim globulina, ki veže spolne hormone (SHBG), ki je prisoten v krvnem serumu. Glavna vloga luteinizirajočega hormona pri uravnavanju spermatogeneze je spodbujanje steroidogeneze v Leydigovih celicah. Testosteron, ki ga izločajo, skupaj s folikle stimulirajočim hormonom zagotavlja proizvodnjo proteina, ki veže androgene, s strani Sertolijevih celic. Poleg tega, kot smo že omenili, testosteron neposredno vpliva na spermatide, in to delovanje je olajšano v prisotnosti tega proteina.

Funkcionalno stanje fetalnih testisov uravnavajo drugi mehanizmi. Glavno vlogo pri razvoju Leydigovih celic v embrionalnem obdobju ne igrajo hipofizni gonadotropini ploda, temveč horionski gonadotropin, ki ga proizvaja posteljica. Testosteron, ki ga izločajo testisi v tem obdobju, je pomemben za določanje somatskega spola. Po rojstvu preneha stimulacija testisov s placentnim hormonom in raven testosterona v krvi novorojenčka močno pade. Vendar pa se pri dečkih po rojstvu izločanje LH in FSH hipofize hitro poveča, že v drugem tednu življenja pa se opazi povečanje koncentracije testosterona v krvnem serumu. Do prvega meseca po porodu doseže maksimum (54–460 ng %). Do 6. meseca starosti se raven gonadotropinov postopoma zmanjšuje in do pubertete ostane tako nizka kot pri deklicah. Tudi raven testosterona pade, pred puberteto pa znaša približno 5 ng %. V tem času je splošna aktivnost osi hipotalamus-hipofiza-modi zelo nizka, izločanje gonadotropinov pa je zavirano z zelo nizkimi odmerki eksogenih estrogenov, kar pri odraslih moških ni opaziti. Testikularni odziv na eksogeni humani horionski gonadotropin je ohranjen. Morfološke spremembe v modih se pojavijo pri približno šestih letih. Celice, ki obdajajo stene semenskih tubulov, se diferencirajo in pojavijo se tubularni lumni. Te spremembe spremlja rahlo povečanje ravni folikle stimulirajočega hormona in luteinizirajočega hormona v krvi. Raven testosterona ostaja nizka. Med 6. in 10. letom starosti se diferenciacija celic nadaljuje, premer tubulov pa se poveča. Posledično se velikost mod nekoliko poveča, kar je prvi vidni znak bližajoče se pubertete. Če se izločanje spolnih steroidov v predpubertetnem obdobju ne spremeni, potem nadledvična skorja v tem času proizvaja povečane količine androgenov (adrenharhe), ki lahko sodelujejo v mehanizmu indukcije pubertete. Slednje je značilno za nenadne spremembe somatskih in spolnih procesov: pospešita se telesna rast in zorenje okostja, pojavijo se sekundarne spolne značilnosti. Fant se spremeni v moškega z ustrezno prestrukturiranjem spolne funkcije in njene regulacije.

Med puberteto obstaja 5 stopenj:

• I - predpuberteta, vzdolžni premer testisov ne doseže 2,4 cm;
• II - zgodnje povečanje velikosti mod (do 3,2 cm v največjem premeru), včasih redka rast dlak na dnu penisa;
• III - vzdolžni premer testisov presega 3,3 cm, očitna rast sramnih dlak, začetek povečanja velikosti penisa, možna rast dlak v pazduhi in ginekomastija;
• IV - polna sramna dlaka, zmerna dlaka v pazduhi;
• V - popoln razvoj sekundarnih spolnih značilnosti.

Ko se moda začnejo povečevati, pubertetne spremembe trajajo še 3-4 leta. Na njihovo naravo vplivajo genetski in socialni dejavniki, pa tudi različne bolezni in zdravila. Praviloma se pubertetne spremembe (II. stopnja) ne pojavijo pred 10. letom starosti. Obstaja povezava s kostno starostjo, ki je na začetku pubertete približno 11,5 let.

Puberteta je povezana s spremembami v občutljivosti centralnega živčnega sistema in hipotalamusa na androgene. Že prej je bilo ugotovljeno, da ima centralni živčni sistem v predpuberteti zelo visoko občutljivost na zaviralne učinke spolnih steroidov. Puberteta se pojavi v obdobju, ko se prag občutljivosti na delovanje androgenov nekoliko poveča z mehanizmom negativne povratne zveze. Posledično se poveča hipotalamična proizvodnja luliberina, hipofizno izločanje gonadotropinov, sinteza steroidov v modih, vse to pa vodi v dozorevanje semenskih tubulov. Hkrati z zmanjšanjem občutljivosti hipofize in hipotalamusa na androgene se poveča reakcija hipofiznih gonadotropov na hipotalamični luliberin. To povečanje se nanaša predvsem na izločanje luteinizirajočega hormona in ne folikle stimulirajočega hormona. Raven slednjega se podvoji približno v času pojava sramnih dlak. Ker folikle stimulirajoči hormon poveča število receptorjev za luteinizirajoči hormon, to zagotavlja odziv testosterona na povečanje ravni luteinizirajočega hormona. Od 10. leta starosti naprej se izločanje folikle stimulirajočega hormona še poveča, kar spremlja hitro povečanje števila in diferenciacije epitelijskih celic tubulov. Raven luteinizirajočega hormona se do 12. leta starosti povečuje nekoliko počasneje, nato pa se hitro poveča in v modih se pojavijo zrele Leydigove celice. Zorenje tubulov se nadaljuje z razvojem aktivne spermatogeneze. Koncentracija folikle stimulirajočega hormona v krvnem serumu, značilna za odrasle moške, se vzpostavi do 15. leta, koncentracija luteinizirajočega hormona pa do 17. leta.

Opazno povečanje ravni testosterona v serumu je pri dečkih zabeleženo od približno 10. leta starosti. Najvišja koncentracija tega hormona se pojavi pri 16. letu starosti. Zmanjšanje vsebnosti SGBT, ki se pojavi med puberteto, posledično prispeva k povečanju ravni prostega testosterona v serumu. Tako se spremembe v hitrosti rasti genitalij pojavijo že v obdobju nizkih ravni tega hormona; ob ozadju njegove nekoliko povečane koncentracije se spremeni glas in pojavi se rast dlak pod pazduhami, rast dlak na obrazu pa je opazna že na precej visoki ("odrasli") ravni. Povečanje velikosti prostate je povezano s pojavom nočnih izpustov. Hkrati se pojavi libido. Sredi pubertete se poleg postopnega povečanja vsebnosti luteinizirajočega hormona v serumu in povečane občutljivosti hipofize na luliberin zabeleži tudi značilno povečanje izločanja luteinizirajočega hormona, povezano z nočnim spanjem. To se zgodi ob ozadju ustreznega povečanja ravni testosterona ponoči in njegovega pulzirajočega izločanja.

Znano je, da se med puberteto pojavljajo številne in raznolike transformacije metabolizma, morfogeneze in fizioloških funkcij, ki jih povzroča sinergistični vpliv spolnih steroidov in drugih hormonov (STH, tiroksina itd.).

Po njegovem zaključku in do 40-50 let starosti se spermatogene in steroidogene funkcije testisov ohranjajo na približno enaki ravni. To dokazujeta konstantna hitrost proizvodnje testosterona in pulzirajoče izločanje luteinizirajočega hormona. Vendar pa se v tem obdobju žilne spremembe v testisih postopoma povečujejo, kar vodi v fokalno atrofijo semenskih tubulov. Od približno 50. leta starosti naprej začne funkcija moških spolnih žlez počasi upadati. Število degenerativnih sprememb v tubulih se poveča, število zarodnih celic v njih se zmanjša, vendar številni tubuli še naprej izvajajo aktivno spermatogenezo. Testisi se lahko zmanjšajo in postanejo mehkejši, število zrelih Leydigovih celic se poveča. Pri moških, starejših od 40 let, se raven luteinizirajočega hormona in folikle stimulirajočega hormona v serumu znatno poveča, medtem ko se hitrost proizvodnje testosterona in vsebnost njegove proste oblike zmanjšata. Vendar pa skupna raven testosterona ostaja več desetletij enaka, saj se poveča vezavna sposobnost SGLB in se upočasni presnovni očistek hormona. To spremlja pospešena pretvorba testosterona v estrogene, katerih skupna vsebnost v serumu se poveča, čeprav se raven prostega estradiola prav tako zmanjša. V tkivu mod in krvi, ki iz njih teče, se zmanjša količina vseh vmesnih produktov biosinteze testosterona, začenši s pregnenolonom. Ker v starosti in senilni dobi količina holesterola ne more omejiti steroidogeneze, se domneva, da so mitohondrijski procesi pretvorbe prvega v pregnenolon moteni. Prav tako je treba opozoriti, da je v starosti raven luteinizirajočega hormona v plazmi, čeprav povišana, očitno to povečanje ni zadostno za zmanjšanje vsebnosti testosterona, kar lahko kaže na spremembe v hipotalamičnih ali hipofiznih centrih, ki uravnavajo delovanje spolnih žlez. Zelo počasen upad delovanja mod s starostjo pušča odprto vprašanje o vlogi endokrinih sprememb kot vzrokov za moško menopavzo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]