Regulacija izločanja testikularnih hormonov

Pomembna fiziološka vloga testisov razlaga kompleksnost naročanja njihovih funkcij. Neposreden vpliv na njih so tri sprednjega režnja hipofize hormone: folikle stimulirajoči hormon, luteinizirajoči hormon in prolaktina. Kot je bilo že navedeno, LH in FSH so glikoproteini sestavljena iz dveh polipeptidnih podenot, v katerih je podenota obeh hormonov (in TSH) enaka, in biološko specifičnost molekule določi beta-podenoto, ki se aktivira po kombiniranje z alfa-podenote kakršnekoli živali. Prolaktin vsebuje tudi samo eno polipeptidno verigo. Sinteza in izločanje luteinizirajočega hormona in folikle stimulirajoči hormon, po drugi strani nadzoruje hipotalamus faktor - gonadotropin sproščujočega hormona (ali lyuliberina), ki je dekapeptid in hipotalamusa jedra proizvedene v hipofizni portal plovil. Obstajajo dokazi o vpletenosti monoaminergičen sistemov in prostaglandinov (serija E) pri urejanju proizvodnje lyuliberina.

Povezovanje s specifičnimi receptorji na površini hipofiznih celic lyuliberin aktivira adenilat ciklazo. S sodelovanjem ionov kalcija to vodi v povečanje vsebnosti cAMP v celici. Še ni jasno, ali je pulzirajoča narava izločanja luteinizirajočega hormona hipofize posledica hipotalamskih vplivov.

Luliberin stimulira izločanje luteinizirajočega hormona in folikle stimulirajočega hormona. Razmerje med njimi je odvisno od pogojev, v katerih hipofize izločajo te hormone. Tako na eni strani intravensko injiciranje lilibarina vodi do znatnega povečanja ravni luteinizirajočega hormona v krvi, ne pa tudi folikle stimulirajočega hormona. Po drugi strani pa podaljšano infuzijo sproščujočega hormona spremlja povečanje vsebnosti krvnih celic obeh gonadotropinov. Očitno je vpliv lilirina na hipofizo moduliran z dodatnimi dejavniki, vključno s spolnimi steroidi. Luliberin primarno nadzira občutljivost hipofize na takšne učinke modeliranja in je potreben ne samo za spodbujanje izločanja gonadotropinov, ampak tudi za ohranjanje na relativno nizki (bazalni) ravni. Izločanje prolaktina, kot je navedeno zgoraj, urejajo drugi mehanizmi. Poleg stimulirajočega učinka TRH hipofizni laktotrofi testirajo inhibitorni učinek hipotalamskega dopamina, ki istočasno aktivira izločanje gonadotropinov. Vendar pa serotonin poveča produkcijo prolaktina.

Luteinizirajoči hormon stimulira sintezo in izločanje spolnih steroidov Leydigovih celic ter diferenciacijo in zorenje teh celic. Folikle stimulirajoči hormon, verjetno poveča njihovo reaktivnost z luteinizirajoči hormon LH-inducirajo pojava receptorje na celični membrani. Čeprav je FSH tradicionalno-hormon naročiti spermatogeneza, vendar brez interakcije z drugimi regulatorji, da ne teče in ne podpira ta proces, ki je potreben za kombiniran vpliv folikle stimulirajoči hormon, luteinizirajoči hormon in testosteron. Luteinizirajoči hormon in folikle stimulirajoči hormon interakcijo s posebnimi membranske receptorje na Leydigove in sertoli v tem zaporedju, in z aktivacijo adenilil ciklazno povečana vsebnost cAMP v celici pri celicah, ki aktivira fosforilacijo različnih celičnih proteinov. Učinki prolaktina v testisih so manj raziskani. Visoka koncentracija počasi spermato- in steroidogenezo, čeprav je možno, da je bistvenega pomena za spermatogeneza v običajnih količinah tega hormona.

Pri urejanju testikularnih funkcij so pomembni tudi povratne informacije, ki se zaključijo na različnih ravneh. Tako testosteron zavira izločanje OG. Očitno je to negativno povratno zanko posredovano le s prostim testosteronom, ne pa vezanim na serum s globulinom, ki veže sporni hormon. Mehanizem inhibitornega učinka testosterona na izločanje luteinizirajočega hormona je precej zapleten. V njej lahko sodelujejo tudi znotrajcelična pretvorba testosterona v DHT ali estradiol. Znano je, da eksogeni estradiol zavira izločanje luteinizirajočega hormona v veliko manjših odmerkih kot testosteron ali DHT. Ker pa je eksogena DHT vseeno take učinke in zato ni podvržena Aromatization navedeni postopek očitno še ni potrebna za obstoj androgena zaviralnega učinka na izločanje luteinizirajočega hormona. Poleg tega je narava izločanja je sprememba pulza luteinizirajočega hormona z delovanjem estradiola na eni strani, ter testosteron in DHT - z drugo, drugačno, kar lahko kaže na razlike v mehanizem delovanja teh steroidov.

Glede na folikle stimulirajoči hormon, potem lahko veliki odmerki androgenov zavira izločanje hipofize hormona in, čeprav fiziološke koncentracije testosterona in DHT v tem smislu nimajo. Istočasno estrogeni še bolj intenzivno inhibirajo izločanje folikle stimulirajočega hormona kot luteinizirajoči hormon. Sedaj je bilo ugotovljeno, da celice semenovoda izdelavo polipeptida z molekulsko maso 15000- 30000 daltonov, ki specifično zavira izločanje folikle stimulirajoči hormon spremembe občutljivosti in FSH izločajo hipofize celic lyuliberinu. Ta polipeptid, katerega vir je seveda Sertolijevih celic, smo imenovali inhibin.

Povratne informacije med modi in središči regulacije njihove funkcije so zaprti in na ravni hipotalamusa. V tkivu hipotalamusa so ugotovljeni testosteronski receptorji za DHT in estradiol, ki vežejo te steroide z visoko afiniteto. V hipotalamusu so encimi (5a-reduktaza in aromataza) prisotni tudi pri pretvorbi testosterona v DHT in estradiol. Obstajajo tudi dokazi o obstoju kratke povratne zanke med gonadotropini in hipotalamskimi centri, ki proizvajajo lyuliberin. Ni izključeno in ultrashort povratne informacije v okviru hipotalamusa, v skladu s katerim lilibirin zavira lastno izločanje. Vse te povratne zanke lahko vključujejo aktiviranje peptidaz, ki inaktivirajo liliberirin.

Za normalno spermatogenezo so potrebni spolni steroidi in gonadotropini. Testosteron se začne ta proces z delovanjem na spermatogonijev in nato stimulira mejotskih delitev primarnih spermatocit, kar ima za posledico tvorbo sekundarnih spermatocit in spermatid mladih. Zorenje spermatidov v semenčih se izvaja pod nadzorom folikle stimulirajočega hormona. Ni še znano, ali je slednja potrebna za vzdrževanje že začete spermatogeneze. Pri odraslih s hipofize insuficienco (hipofizektomije) po ponovni vzpostavitvi spermatogeneza pod vplivom nadomestno zdravljenje luteinizirajočega hormona in folikle stimulirajoči hormon, je proizvodnja sperme podpira le injekcijami LH (v obliki humanega horionskega gonadotropina). To se zgodi kljub skoraj popolni odsotnosti folikle-stimulirajočega hormona v serumu. Takšni podatki nam omogočajo domnevo, da ni glavni regulator spermatogeneze. En učinek tega hormona vključuje indukcijo proteinske sinteze, specifično vezavo testosterona in DHT, vendar je sposoben, čeprav z nižjo afiniteto za interakcijo z estrogenom. Ta androgeni vezavni protein proizvajajo celice Sertoli. Poskusi na živalih nam omogočajo, da ga obravnavamo kot sredstvo za ustvarjanje visoke lokalne koncentracije testosterona, ki je potrebna za normalno potek spermatogeneze. Lastnosti androgene vezavnega proteina iz humane testisa so podobne lastnostim spolnega hormona vezavnega globulina (GGSG), prisotnega v serumu. Glavna vloga luteinizirajočega hormona pri regulaciji spermatogeneze je stimuliranje steroidogeneze v celicah Leydig. Izločeni testosteron skupaj s folikelom stimulirajočim hormonom zagotavlja proizvodnjo proteina, ki veže androgene, s celicami Sertoli. Poleg tega, kot je bilo že omenjeno, testosteron neposredno vpliva na spermatide in ta učinek je olajšan v prisotnosti tega proteina.

Funkcionalno stanje testisov ploda urejajo drugi mehanizmi. Pomembna vloga pri razvoju Leydigovih celic v povojih igrajo ne hipofize gonadotropinov plod in horionskega gonadotropina, ki ga posteljice. Testosteron sprosti testice v tem obdobju je pomembno za določanje somatskega spola. Po rojstvu preneha stimulacija testisov s placentalnim hormonom in raven testosterona v krvi novorojenca močno pade. Vendar pa je po rojstvu fantov je hitro povečanje izločanje hipofize LH in FSH, in že v 2. Tednu življenja izrazito povečanje koncentracije testosterona v serumu krvi. Do 1. Meseca postnatalnega življenja doseže največ (54-460 ng%). Do starosti 6 mesecev se raven gonadotropinov postopoma zmanjšuje in do pubertete ostane tako nizka kot pri dekletih. Talna vsebnost se tudi zmanjša in njegova raven v predpubertalnem obdobju je približno 5 ng%. V tem trenutku je skupna aktivnost hipotalamus-hipofiza-modih sistem je zelo nizka in izločanje gonadotropina zavirajo zelo nizko dozo eksogenega estrogena, ki ni pri odraslih moških. Ohranjena je reakcija testisov na eksogenega horionskega gonadotropina. Morfološke spremembe pri testih se pojavijo okoli šestega leta. Celice, ki obdajajo stene vas deferensa, se razlikujejo in se pojavi luminescenca tubul. Te spremembe spremljajo rahlo zvišanje ravni folikle-stimulirajočega hormona in luteinizirajočega hormona v krvi. Vsebnost testosterona ostaja nizka. Med 6 in 10 leti se razločevanje celic nadaljuje, premer tubulov se povečuje. Rezultat tega je, da se velikost testisov rahlo povečuje, kar je prvi vidni znak bližnje pubertete. Če izločanje spolnih steroidov v pred puberteto obdobju ne spremeni, nadledvične skorje v tem času proizvede povečane količine androgenov (adrenarche), ki lahko sodelujejo v mehanizmu za indukcijo pubertete. Za slednje so značilne dramatične spremembe v somatskih in spolnih procesih: pospešeno rast telesa in zorenje okostja, pojavijo se sekundarne spolne značilnosti. Fant se pretvori v moškega z ustrezno reorganizacijo spolne funkcije in njene regulacije.

Med obdobjem puberteta je pet stopenj:

• I - prepubertat, vzdolžni premer modifikacij ne doseže 2,4 cm;
• II - zgodnje povečanje velikosti mod (do 3,2 cm do največjega premera), včasih redke dlake na dnu penisa;
• III - vzdolžni premer preskušancev presega 3,3 cm, očitna stebla za embolijo na dlani, začetek povečanja velikosti penisa, aksilarne regije in ginekomastije;
• IV - popolne lase pubis, zmerna kosmičenost aksilarne regije;
• V - polni razvoj sekundarnih spolnih značilnosti.

Po povečanju velikosti testisa se pubertalni premiki nadaljujejo 3-4 leta. Na njihovo naravo vplivajo genetski in socialni dejavniki, pa tudi različne bolezni in zdravila. Praviloma se pubertalne spremembe (II. Stopnja) ne pojavijo do starosti 10 let. Obstaja korelacija s kostno dobo, ki je na začetku pubertala približno 11,5 let.

Obdobje puberteta je povezano s spremembami občutljivosti centralnega živčnega sistema in hipotalamusa na androgene. Ugotovljeno je bilo že, da je v predpubertalni dobi CNS zelo občutljiva na zaviralne učinke spolnih steroidov. Pueblerata se pojavlja v obdobju določenega povečanja praga občutljivosti na delovanje androgenov z mehanizmom negativnih povratnih informacij. Posledično se poveča hipotalamična produkcija ljuvilberina, hipofizna sekrecija gonadotropinov, sinteza steroidov v testisih in vse to vodi v zorenje vas deferensov. Hkrati z zmanjšanjem občutljivosti hipofize in hipotalamusa na androgene se poveča reakcija gonadotrofov hipofize na hipotalamični lyuliberin. To povečanje je večinoma povezano z izločanjem luteinizirajočega hormona in ne s folikle stimulirajočim hormonom. Njena raven se v času javnega krvavitve povečuje za približno polovico. Ker folikle stimulirajoči hormon povečuje število receptorjev v luteinizirajočem hormonu, zagotavlja testosteron odziv na povečanje ravni luteinizirajočega hormona. Od starosti 10 let dalje se poveča izločanje folikle stimulirajočega hormona, ki ga spremlja hitro povečanje števila in diferenciacija tubularnih epitelijskih celic. Stopnja luteinizirajočega hormona se nekoliko počasi povečuje na 12 let, nato pa se hitro poveča, pri testih pa se pojavijo zrelostne celice Leydig. Zorenje tubulov se nadaljuje z razvojem aktivne spermatogeneze. Karakteristična za odrasle moške, je koncentracija folikle-stimulirajočega hormona v serumu določena na 15, koncentracija luteinizirajočega hormona pa na 17 let.

Znatno povečanje ravni testosterona v serumu je zabeleženo pri dečkih od približno 10 let starosti. Najvišja koncentracija tega hormona pade na 16 let. V času pubertete zmanjšanje vsebine SGSG v zameno poveča raven prostega testosterona v serumu. Tako spremembe v stopnji rasti genitalij potekajo celo med nizko raven tega hormona; na ozadju rahlo povečane koncentracije, se glas spremeni in se razvijejo lase osnih čepov, obrazna dlaka je že opazna na dovolj visoki ravni ("odrasla"). Povečanje velikosti prostate je povezano s pojavom nočnih onesnaženj. Hkrati je libido. V sredini pubertete, poleg postopnega povečanja vsebnosti luteinizirajočega hormona v serumu in povečuje občutljivost hipofize na lyuliberinu se zajamejo značilno izločanje zvišanju luteinizirajočega hormona, povezanega z nočne spanja. To se zgodi ob ozadju ustreznega zvišanja ravni testosterona ponoči in spodbuja njegovo izločanje.

Znano je, da v puberteti, so bile številne in raznolike presnovna transformacija, morfogenezo in fiziološke funkcije izhajajo sinergistični učinek spolnih steroidov in drugih hormonov (rastni hormon, tiroksin in drugi.).

Na koncu in do 40-50 let se spermatogene in steroidogene funkcije modih ohranijo na približno enaki ravni. To dokazujejo stalna hitrost proizvodnje testosterona in pulsatilna sekrecija luteinizirajočega hormona. Vendar pa v tem obdobju se vaskularne spremembe v testisih postopoma povečujejo, kar vodi do žariščne atrofije vas deferensov. Približno od starosti 50 let se funkcija moških gonad začne počasi zbledeti. Število degenerativnih sprememb v tubulih se povečuje, število hermetičnih celic v njih se zmanjšuje, vendar številni tubule še naprej izvajajo aktivno spermatogenezo. Preizkusi se lahko zmanjšajo in postanejo mehkejši, število zrelih Leydigovih celic pa se poveča. Pri moških, starejših od 40 let, se ravni luteinizirajočega hormona in folikle stimulirajočega hormona v serumu znatno povečajo, medtem ko se proizvodnja testosterona in vsebina njegove proste oblike zmanjšata. Vendar pa skupna raven testosterona ostane več desetletij, saj se povezovalna zmogljivost GGSG poveča in presnovni očistek hormona upočasni. To spremlja pospešena pretvorba testosterona v estrogene, katere skupna vsebnost se v serumu poveča, čeprav se raven prostega estradiola tudi zmanjša. V tkivu testisa in krvi, ki teče od njih, se količina vseh vmesnih produktov testosteronske biosinteze, začenši z pregnenolonom, zmanjša. Ker srednji in starost holesterol ne more omejiti steroidogenezo, se domneva, da so pretrgane procesi mitohondrijsko pretvorbe prvi pregnenolona. Opozoriti je treba tudi, da je raven luteinizirajočega hormona v plazmi, čeprav je povečala, vendar, očitno pa je to povečanje je v starosti neustrezno zmanjšanje testosterona, kar lahko kaže na spremembo v hipotalamusa ali hipofize centrov za regulacijo žlez. Zelo počasno zmanjševanje delovanja testisa s starostnimi listi odpira vprašanje vloge endokrinih sprememb kot vzrokov moške menopavze.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]