Prava policitemija: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Prava policitemija (primarna policitemija) je idiopatska kronična mieloproliferativna bolezen, za katero je značilno povečanje števila rdečih krvničk (eritrocitoza), povečanje hematokrita in viskoznosti krvi, kar lahko privede do razvoja tromboze. Pri tej bolezni se lahko razvije hepatosplenomegalija. Za postavitev diagnoze je treba določiti število rdečih krvničk in izključiti druge vzroke eritrocitoze. Zdravljenje obsega periodično puščanje krvi, v nekaterih primerih se uporabljajo mielosupresivna zdravila.

Epidemiologija

Policitemija vera (PV) je najpogostejša mieloproliferativna motnja; incidenca je 5 primerov na 1.000.000 ljudi, moški pa so pogosteje prizadeti (razmerje približno 1,4:1). Povprečna starost bolnikov ob diagnozi je 60 let (razpon: 15–90 let, redko pri otrocih); 5 % bolnikov je ob začetku bolezni mlajših od 40 let.

[ 1 ], [ 2 ]

Vzroki prava policitemija

Vrsta	Vzrok
Primarno	Prava policitemija
Sekundarno	Zmanjšana oksigenacija tkiv: pljučne bolezni, visoke nadmorske višine, intrakardialni šanti, hipoventilacijski sindromi, hemoglobinopatije, karboksihemoglobinemija pri kadilcih. Nenormalna proizvodnja eritropoetina: tumorji, ciste
Relativni (lažni ali Gaisbeckov sindrom)	Hemokoncentracija: diuretiki, opekline, driska, stres

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogeneza

Za policitemijo vero je značilna povečana proliferacija vseh celičnih linij, vključno z eritrocitno, levkocitno in trombocitno linijo. Izolirano povečanje proliferacije eritrocitov se imenuje primarna eritrocitoza. Pri policitemiji veri se povečana proizvodnja rdečih krvničk pojavi neodvisno od eritropoetina (EPO). Ekstramedularna hematopoeza se pojavi v vranici, jetrih in drugih mestih s hematopoetskim potencialom. Življenjski cikel perifernih krvnih celic se skrajša. V poznih fazah bolezni ima približno 25 % bolnikov zmanjšano preživetje rdečih krvničk in neustrezno hematopoezo. Lahko se razvijejo anemija, trombocitopenija in mielofibroza; predhodniki rdečih krvničk in levkocitov se lahko sprostijo v sistemski krvni obtok. Glede na zdravljenje se incidenca transformacije bolezni v akutno levkemijo giblje od 1,5 do 10 %.

Pri pravi policitemiji se povečata volumen in viskoznost krvi, kar ustvarja nagnjenost k trombozi. Ker je delovanje trombocitov oslabljeno, se poveča tveganje za krvavitev. Možno je močno pospešitev presnove. Zmanjšanje življenjskega cikla celic vodi do hiperurikemije.

[ 6 ], [ 7 ]

Simptomi prava policitemija

Prava policitemija je pogosto asimptomatska. Včasih povečan volumen in viskoznost krvi spremljajo šibkost, glavoboli, omotica, motnje vida, utrujenost in zasoplost. Srbenje je pogosto, zlasti po vročem tuširanju/kopeli. Opazimo lahko hiperemijo obraza in preobilje mrežničnih ven. Spodnje okončine so lahko hiperemične, vroče na dotik in boleče, včasih je prisotna ishemija prstov (eritromelalgija). Značilno je povečanje jeter, 75 % bolnikov pa ima tudi splenomegalijo, ki je lahko zelo izrazita.

Tromboza se lahko pojavi v različnih žilah in povzroči možganske kapi, prehodne ishemične napade, globoko vensko trombozo, miokardni infarkt, okluzijo retinalne arterije ali vene, infarkt vranice ali Budd-Chiarijev sindrom.

Krvavitev (običajno v prebavilih) se pojavi pri 10–20 % bolnikov.

Zapleti in posledice

Zapleti hiperurikemije (npr. protin, ledvični kamni) se običajno pojavijo v poznejših fazah policitemije vere. Hipermetabolizem lahko povzroči blago vročino in izgubo teže.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnostika prava policitemija

Pri bolnikih z značilnimi simptomi (zlasti ob prisotnosti Budd-Chiarijevega sindroma) je treba izključiti PV, vendar se prvi sum na to bolezen pogosto pojavi, ko se v splošni krvni preiskavi odkrijejo nepravilnosti (na primer pri Ht > 54 % pri moških in > 49 % pri ženskah). Število nevtrofilcev in trombocitov je lahko povečano, morfološka struktura teh celic pa je lahko motena. Ker je PV panmieloza, je diagnoza jasna v primeru proliferacije vseh treh perifernih krvnih linij v kombinaciji s splenomegalijo ob odsotnosti vzrokov za sekundarno eritrocitozo. Vendar pa niso vse zgoraj navedene spremembe vedno prisotne. Ob prisotnosti mielofibroze se lahko razvijejo anemija in trombocitopenija ter masivna splenomegalija. V periferni krvi najdemo predhodnike levkocitov in eritrocitov, opazimo izrazito anizocitozo in poikilocitozo, prisotni so mikrociti, eliptociti in celice v obliki solze. Običajno se opravi pregled kostnega mozga, ki razkrije panmielozo, povečane in agregirane megakariocite ter (včasih) retikulinska vlakna. Citogenetska analiza kostnega mozga včasih razkrije nenormalni klon, značilen za mieloproliferativni sindrom.

Ker Ht odraža delež rdečih krvničk na enoto volumna polne krvi, lahko povečanje ravni Ht povzroči tudi zmanjšanje volumna plazme (relativna ali lažna eritrocitoza, imenovana tudi stresna policitemija ali Gaisbeckov sindrom). Kot eden prvih testov, ki pomaga razlikovati pravo policitemijo od hematokrita, povečanega zaradi hipovolemije, je bilo predlagano določanje števila rdečih krvničk. Upoštevati je treba, da se pri pravi policitemiji lahko poveča tudi volumen plazme, zlasti ob prisotnosti splenomegalije, zaradi česar je Ht lažno normalen, kljub prisotnosti eritrocitoze. Zato je za diagnozo prave eritrocitoze potrebno povečanje mase rdečih krvničk. Pri določanju mase eritrocitov z uporabo eritrocitov, označenih z radioaktivnim kromom ( ^51Cr ), se za patološko šteje masa eritrocitov, večja od 36 ml/kg pri moških (normalno 28,3 ± 2,8 ml/kg) in večja od 32 ml/kg pri ženskah (normalno 25,4 + 2,6 ml/kg). Žal mnogi laboratoriji ne izvajajo študij volumna krvi.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Diagnostična merila za policitemijo pravo

Eritrocitoza, odsotnost sekundarne policitemije in značilne spremembe v kostnem mozgu (panmieloza, povečani megakariociti s prisotnostjo agregatov) v kombinaciji s katerim koli od naslednjih dejavnikov:

• Splenomegalija.
• Raven eritropoetina v plazmi < 4 mIU/ml.
• Število trombocitov > 400.000/µl.
• Pozitivne endogene kolonije.
• Število nevtrofilcev > 10.000/µL v odsotnosti okužbe.
• Klonske citogenetske nepravilnosti v kostnem mozgu

Razmisliti je treba o vzrokih eritrocitoze (teh je veliko). Najpogostejši so sekundarna eritrocitoza zaradi hipoksije (koncentracija HbO2 _v arterijski krvi < 92 %), kadilčeva policitemija, ki jo povzročajo povišane ravni karboksihemoglobina, in tumorji, ki proizvajajo eritropoetin in eritropoetinu podobne snovi. Določiti je treba arterijsko nasičenost s kisikom, raven EPO v serumu in P (parcialni tlak O2, pri katerem nasičenost hemoglobina doseže 50 %). AP študija omogoča določitev afinitete hemoglobina za O2 in izključuje prisotnost povečane afinitete hemoglobina (dedna motnja) kot vzroka za eritrocitozo. Uporabi se lahko tudi alternativni diagnostični pristop - iskanje vzroka eritrocitoze pred določitvijo mase rdečih krvničk: pri Ht, večjem od 53 % pri moških ali večjem od 46 % pri ženskah, če ni vzroka za sekundarno eritrocitozo, je verjetnost prave policitemije večja od 99 %; vendar trenutno ni soglasja o upravičenosti tega pristopa.

Serumske ravni EPO so pri bolnikih s policitemijo vero običajno nizke ali normalne, pri eritrocitozi, povezani s hipoksijo, povišane in normalne ali povišane pri eritrocitozi, povezani s tumorjem. Bolnike s povišanimi ravnmi EPO ali mikrohematurijo je treba pregledati s CT, da se odkrije ledvična patologija ali drugi tumorji, ki izločajo EPO, kar vodi v sekundarno eritrocitozo. Za razliko od kostnega mozga zdravih posameznikov lahko kultura kostnega mozga bolnikov s policitemijo vero tvori eritrocitne kolonije brez dodatka EPO (tj. pozitivne endogene kolonije).

Čeprav so lahko drugi laboratorijski testi pri policitemiji veri nenormalni, je večina nepotrebnih: ravni vitamina B12 in vezavna sposobnost vitamina B12 sta pogosto povišani, vendar ti testi niso stroškovno učinkoviti. Tudi biopsija kostnega mozga običajno ni potrebna: običajno razkrije hiperplazijo vseh krvnih linij, skupke megakariocitov, zmanjšane zaloge železa (najbolje oceniti z aspiratom kostnega mozga) in povišane ravni retikulina. Hiperurikemija in hiperurikozurija se pojavita pri več kot 30 % bolnikov. Pred kratkim so bili predlagani novi diagnostični testi: povečana ekspresija gena PRV-1 v levkocitih in zmanjšana ekspresija C-Mpl (receptor za trombopoetin) na megakariocitih in trombocitih.

[ 16 ], [ 17 ]

Zdravljenje prava policitemija

Ker je policitemija vera edina oblika eritrocitoze, za katero je lahko indicirano mielosupresivno zdravljenje, je zelo pomembno postaviti natančno diagnozo. Zdravljenje je treba individualizirati ob upoštevanju bolnikove starosti, spola, splošnega stanja, kliničnih manifestacij bolezni in hematoloških parametrov.

Flebotomija. Flebotomija zmanjšuje tveganje za trombozo, izboljšuje simptome in je lahko edina metoda zdravljenja. Puščanje krvi je terapija izbire pri ženskah v rodni dobi in bolnikih, mlajših od 40 let, saj nima mutagenega učinka. Praviloma je indikacija za flebotomijo raven Ht nad 45 % pri moških in nad 42 % pri ženskah. Na začetku zdravljenja se vsak drugi dan iztisne 300–500 ml krvi. Manjši volumen iztisov (200–300 ml dvakrat na teden) se izvaja pri starejših bolnikih, pa tudi pri bolnikih s sočasno srčno in cerebrovaskularno patologijo. Ko se hematokrit zniža pod mejno vrednost, ga je treba določiti enkrat mesečno in vzdrževati na tej ravni z dodatnim puščanjem krvi (po potrebi). Pred načrtovanimi kirurškimi posegi je treba število rdečih krvničk zmanjšati s flebotomijami. Po potrebi se lahko intravaskularni volumen vzdržuje z infuzijami kristalnih ali koloidnih raztopin.

Aspirin (81–100 mg peroralno enkrat na dan) zmanjša pojavnost trombotičnih zapletov. Bolniki, ki jim je bila opravljena samo flebotomija ali flebotomija v kombinaciji z mielosupresivno terapijo, morajo jemati aspirin, razen če je kontraindiciran.

Mielosupresivno zdravljenje. Mielosupresivno zdravljenje je lahko indicirano pri bolnikih s številom trombocitov večjim od 1/μl, nelagodjem zaradi povečanih visceralnih organov, trombozo kljub Ht manj kot 45 %, simptomi hipermetabolizma ali nenadzorovanega srbenja, pa tudi pri bolnikih, starejših od 60 let, ali bolnikih s srčno-žilnimi boleznimi, ki ne prenašajo puščanja krvi.

Radioaktivni fosfor ( ^32P ) je učinkovit v 80–90 % primerov. Trajanje remisije traja od 6 mesecev do nekaj let. P se dobro prenaša in če je bolezen stabilna, se lahko število obiskov klinike zmanjša. Vendar pa je terapija s P povezana s povečano incidenco levkemične transformacije in če se levkemija razvije po zdravljenju s fosforjem, je pogosto odporna na indukcijsko kemoterapijo. Zato terapija s P zahteva skrbno izbiro bolnikov (npr. izvaja se le pri bolnikih z veliko verjetnostjo smrti zaradi drugih motenj v 5 letih).

Hidroksiurea, zaviralec encima ribonukleozid difosfat reduktaze, se že dolgo uporablja za mielosupresijo; njen levkemogeni potencial se še vedno preučuje. Ht se zmanjša na manj kot 45 % s puščanjem krvi, nakar bolniki prejmejo hidroksiureo v odmerku 20–30 mg/kg peroralno enkrat na dan. Bolnike spremljamo tedensko s popolno krvno sliko. Ko se stanje stabilizira, se interval med kontrolnimi krvnimi preiskavami podaljša na 2 tedna, nato pa na 4 tedne. Ko se raven levkocitov zniža na manj kot 4000/μl ali trombocitov na manj kot 100.000/μl, se jemanje hidroksiuree prekine; ko se kazalniki vrnejo v normalno stanje, se nadaljuje s 50 % zmanjšanim odmerkom. Pri bolnikih s slabim nadzorom bolezni, ki potrebujejo pogoste flebotomije, ali s trombocitozo (število trombocitov > 600.000/μl), se lahko odmerek poveča za 5 mg/kg mesečno. Akutna toksičnost je redka, vendar lahko vključuje izpuščaj, prebavne simptome, vročino, spremembe nohtov in razjede na koži, zaradi česar lahko pride do prekinitve zdravljenja s hidroksiureo.

Interferon a2b so uporabili, kadar hidroksiurea ni uspela uravnavati števila krvnih celic ali kadar je bilo zdravilo slabo prenašano. Običajni začetni odmerek je 3 enote subkutano 3-krat na teden.

Anagrelid je novo zdravilo, ki ima v primerjavi z drugimi zdravili bolj specifičen učinek na proliferacijo megakariocitov in se uporablja za zmanjšanje ravni trombocitov pri bolnikih z mieloproliferativnimi boleznimi. Varnost tega zdravila med dolgotrajno uporabo trenutno preučujejo, vendar po razpoložljivih podatkih ne prispeva k prehodu bolezni v akutno levkemijo. Med uporabo zdravila se lahko razvije vazodilatacija z glavoboli, palpitacijami in zastajanjem tekočine. Za zmanjšanje navedenih neželenih učinkov se zdravilo začne z začetnim odmerkom 0,5 mg dvakrat na dan, nato pa se odmerek tedensko povečuje za 0,5 mg, dokler se število trombocitov ne zmanjša na manj kot 450.000/mcL ali dokler odmerek ne doseže 5 mg dvakrat na dan. Povprečni odmerek zdravila je 2 mg/dan.

Večina alkilirajočih sredstev in v manjši meri radioaktivni fosfor (ki so se prej uporabljali za mielosupresijo) imajo levkemoidni učinek in se jim je treba izogibati.

Zdravljenje zapletov policitemije vere

V primeru hiperurikemije, če jo spremljajo simptomi ali če bolnik prejema mielosupresivno zdravljenje, je potreben alopurinol 300 mg peroralno enkrat na dan. Srbenje je mogoče ublažiti z jemanjem antihistaminikov, vendar to ni vedno tako; mielosupresivno zdravljenje je pogosto najučinkovitejše zdravljenje tega zapleta. Za lajšanje srbenja se lahko uporabijo tudi holestiramin 4 g peroralno trikrat na dan, ciproheptadin 4 mg peroralno 3-4-krat na dan, cimetidin 300 mg peroralno 4-krat na dan in paroksetin 20-40 mg peroralno enkrat na dan. Po kopeli je treba kožo nežno posušiti. Aspirin lajša simptome eritromelalgije. Elektivni kirurški posegi pri policitemiji veri se smejo izvajati šele, ko se raven Ht zniža na < 42 % in je število trombocitov manjše od 600.000/μl.

Napoved

Brez zdravljenja 50 % bolnikov s simptomi bolezni umre v 18 mesecih po diagnozi. Z zdravljenjem mediana preživetja presega 10 let, mladi bolniki pa lahko živijo več desetletij. Najpogostejši vzrok smrti pri bolnikih je tromboza, sledijo ji zapleti mieloidne metaplazije in prehod bolezni v levkemijo.

[ 18 ]