Pljučna sarkoidoza - vzroki in patogeneza

Vzroki pljučne sarkoidoze

Vzroki za sarkoidozo niso znani. Dolgo časa je veljalo prepričanje, da je sarkoidoza specifična oblika tuberkuloze in da jo zato povzroča Mycobacterium tuberculosis. Vendar pa trenutno to stališče ni priljubljeno in ga zagovarjajo le posamezni raziskovalci. Tri pomembne okoliščine govorijo proti tuberkulozni naravi sarkoidoze - negativne tuberkulinske reakcije pri večini bolnikov s sarkoidozo, pomanjkanje učinka zdravljenja z antituberkuloznimi zdravili in visoka učinkovitost zdravljenja z glukokortikoidnimi zdravili.

Vendar pa je možno, da v nekaterih primerih sarkoidozo povzročajo nenavadne, spremenjene mikobakterije, kar dokazuje podobnost med sarkoidom in tuberkuloznim granulomom, pa tudi odkrivanje zelo majhnih oblik mikobakterij pri mnogih bolnikih s sarkoidozo.

Trenutno se preučuje vloga naslednjih možnih etioloških dejavnikov sarkoidoze: jersinioza, virusne in bakterijske okužbe, glive, parazitska invazija, cvetni prah bora, berilij, cirkonij in nekatera zdravila (sulfonamidi, citostatiki).

Najpogostejša domneva je o polietiološki genezi bolezni. Prirojena nagnjenost k sarkoidozi ni izključena (opisane so družinske oblike sarkoidoze, pa tudi pogostejše odkrivanje antigenov HLA-A1, B8, B13 pri bolnikih s sarkoidozo v primerjavi s splošno populacijo).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogeneza pljučne sarkoidoze

Trenutno sarkoidoza velja za primarno imunsko bolezen, ki se pojavi kot odziv na neznan etiološki dejavnik in je značilna po razvoju alveolitisa, nastanku granulomov, ki lahko fibrozirajo ali izginejo.

Do neke mere je patogeneza sarkoidoze podobna patogenezi idiopatskega fibrozirajočega alveolitisa.

Kot odgovor na vpliv etiološkega dejavnika se razvije začetna faza bolezni - kopičenje alveolarnih makrofagov in imunokompetentnih celic v alveolah, intersticijskem tkivu pljuč. Alveolarni makrofagi imajo veliko vlogo. Njihova funkcionalna aktivnost se močno poveča. Alveolarni makrofagi hiperprodukirajo številne biološko aktivne snovi:

• interlevkin-1 (stimulira T-limfocite in jih privlači na mesto vnetja, tj. intersticijsko tkivo pljuč in alveolov);
• aktivator plazminogena;
• fibronektin (spodbuja povečanje števila fibroblastov in povečuje njihovo biološko aktivnost);
• mediatorji, ki spodbujajo aktivnost monocitov, limfoblastov, fibroblastov, B-limfocitov (za več podrobnosti glejte »Idiopatski fibrozni alveolitis«).

Zaradi aktivacije alveolarnih makrofagov se kopičijo limfociti, fibroblasti, monociti, znatno pa se aktivirajo tudi T-limfociti. Aktivirani T-limfociti izločajo interlevkin-2, pod vplivom katerega se aktivirajo T-efektorski limfociti in proizvajajo številne limfokine. Poleg tega T-limfociti, tako kot alveolarni makrofagi, proizvajajo številne snovi, ki spodbujajo proliferacijo fibroblastov in posledično razvoj fibroze.

Zaradi razvoja zgoraj omenjenih celičnih odnosov se razvije prva morfološka faza bolezni - limfoidno-makrofagna infiltracija prizadetega organa (v pljučnem tkivu - to je razvoj alveolitisa). Nato pod vplivom mediatorjev, ki jih proizvajajo aktivirani T-limfociti in makrofagi, nastanejo epitelioidno-celični granulomi. Lahko se oblikujejo v različnih organih: bezgavkah, jetrih, vranici, žlezah slinavkah, očeh, srcu, koži, mišicah, kosteh, črevesju, centralnem in perifernem živčnem sistemu, pljučih. Najpogostejša lokalizacija granulomov so intratorakalne bezgavke in pljuča.

Granulomi imajo naslednjo strukturo. Osrednji del granuloma sestavljajo epitelioidne in velikanske večjedrne Pirogov-Langenghansove celice, ki se lahko tvorijo iz monocitov in makrofagov pod vplivom aktiviranih limfocitov. Limfociti, makrofagi, plazemske celice in fibroblasti se nahajajo vzdolž oboda granuloma.

Granulomi pri sarkoidozi so podobni tuberkuloznim granulomom, vendar za razliko od slednjih niso značilni po kazeozni nekrozi; vendar pa lahko pri nekaterih sarkoidnih granulomih opazimo znake fibrinoidne nekroze.

Granulomi proizvajajo številne biološko aktivne snovi. Leta 1975 je Liebermann ugotovil, da granulomi pri sarkoidozi proizvajajo angiotenzin konvertazo. Proizvajajo ga endotelij pljučnih žil, pa tudi alveolarni makrofagi in epitelioidne celice sarkoidnega granuloma. Ugotovljeno je bilo, da visoka raven angiotenzin konvertaze korelira z visoko aktivnostjo patološkega procesa pri sarkoidozi. Možno je, da ima proizvodnja angiotenzin konvertaze s strani granulomskih celic določeno vlogo pri nastanku fibroze. Visoka raven angiotenzin konvertaze vodi do povečane tvorbe angiotenzina-II, ki spodbuja procese nastajanja fibroze. Ugotovljeno je bilo, da sarkoidni granulomi proizvajajo tudi lizocim, kar korelira z aktivnostjo patološkega procesa in proizvodnjo angiotenzin konvertaze.

Pri sarkoidozi je bila ugotovljena tudi motnja presnove kalcija, ki se kaže kot hiperkalciemija, kalciurija, odlaganje kalcija in nastanek kalcifikacij v ledvicah, bezgavkah, tkivih spodnjih okončin in drugih organih. Domneva se, da je pri razvoju hiperkalciemije pomembna povečana produkcija vitamina D, pri kateri sodelujejo alveolarni makrofagi in granulomske celice. Pri granulomih je povečana tudi aktivnost alkalne fosfataze, ki običajno predhodi fazi fibroze granuloma.

Sarkoidozni granulomi se nahajajo predvsem v subplevralnih, perivaskularnih, peribronhialnih delih pljuč, v intersticijskem tkivu.

Granulomi se lahko popolnoma resorbirajo ali fibrozirajo, kar vodi v razvoj difuzne intersticijske pljučne fibroze (III. stopnja pljučne sarkoidoze) z nastankom "satovja v pljučih". Razvoj intersticijske pljučne fibroze opazimo pri 5-10 % bolnikov, vendar je Basset (1986) ugotovil razvoj fibroze v 20-28 % primerov.

Granulome, ki se razvijejo pri sarkoidozi, je treba razlikovati od granulomov pri eksogenem alergijskem alveolitisu.

Odsotnost transformacije granulomatozne faze v fibrozo je mogoče pojasniti s povečano proizvodnjo faktorjev, ki zavirajo rast fibroblastov in nastanek fibroze, s strani alveolarnih makrofagov in limfocitov.