Seznam hepatotoksičnih zdravil

Posledice indukcije in inhibicije encimov

Zaradi indukcije encimov pri podganah, ki so prejemali fenobarbital, je dodelitev ogljikovega tetraklorida povzročila bolj izrazito nekrozo cone 3.

Pitje alkohola znatno poveča toksičnost paracetamola: znatna poškodba jeter je možna samo s 4-8 g zdravila. Očitno je razlog za to indukcija alkohola P450-3a (P450-II-E1), ki ima pomembno vlogo pri nastajanju toksičnih metabolitov. Poleg tega je vključena v oksidacijo nitrozaminov v položaj alfa. Teoretično lahko to poveča tveganje za nastanek raka pri bolnikih z alkoholizmom. Cimetidin, ki zavira aktivnost oksidazov sistema P450, ki imajo mešano funkcijo, zmanjša hepatotoksični učinek paracetamola. Podobno deluje tudi omeprazol. Visoki odmerki ranitidina prav tako zmanjšajo metabolizem paracetamola, medtem ko majhni odmerki povečajo hepatotoksičnost.

Jemanje zdravil, ki povzročajo mikrosomske encime, kot je fenitoin, povzroči povečanje serumskega GGTP.

Gobe iz rodu Amanita

Uporaba različnih gliv iz rodu  Amanita,  vključno z  A. Phalloides  in  A. Vema,  lahko privede do akutne jetrne insuficience. Med boleznijo obstajajo tri stopnje.

• I faza se začne 8-12 ur po porabi glivic in se manifestira s slabostjo, spastično bolečino v trebuhu in ohlapnim blatom v obliki riževega juha. Traja 3-4 dni.
• V fazi II je značilno očitno izboljšanje stanja bolnikov.
• Faza III razvije degeneracijo jeter, ledvic in centralnega živčnega sistema z ogromnim celičnim uničenjem. V jetrih se odkrije izrazita nekroza cone 3 v odsotnosti pomembne vnetne reakcije. V primerih s smrtnim izidom opazimo maščobno jetra. Kljub hudi poškodbi jeter je možna izterjava.

Toksin fungoidnih glivic zavira polimerizacijo aktina in povzroča holestazo. Amanitin zavira sintezo beljakovin z zaviranjem RNA.

Zdravljenje je ohranjanje funkcije vitalnih organov z vsemi možnimi sredstvi, vključno s hemodializo. Obstajajo poročila o uspešni presaditvi jeter.

Salicilati

Pri bolnikih, ki prejemajo salicilatov akutne revmatske vročice, juvenilnega revmatoidnega artritisa, revmatoidnega artritisa pri odraslih in lupusa lahko razvije akutno poškodbo jeter in celo kronični aktivni hepatitis. Poraz jeter se razvije tudi pri nizki ravni salicilatov v serumu (pod 25 mg%).

Kokain

Pri akutni zastrupitvi s kokainom in rabdomiolizo se pri 59% bolnikov pojavijo biokemični znaki poškodbe jeter.

Ob histološkem pregledu jeter, nekroze območij 1, 2 ali kombinacije z plitkim kapljanjem debelosti območja 1 se razkrije.

Hepatotoksični metabolit je norokainijev nitroksid, ki nastane med N-metiliranjem kokaina s sodelovanjem citokroma P450. Zelo reaktivni metaboliti poškodujejo jetra z LPO, tvorbo prostih radikalov in kovalentno vezavo na jetrne beljakovine. Hepatotoksičnost kokaina se povečuje z vnosom induktorjev encimov, na primer fenobarbital.

[1], [2], [3], [4], [5]

Hipertermija

Toplotni udar spremlja poškodba hepatocitov, ki je v 10% primerih huda in lahko povzroči smrt žrtve. Histološka preiskava razkriva izražena razprševanje maščobno infiltracijo, krvni zastoj, holestaze (včasih duktalni) in hemosiderosis infiltracijo sinusoids primitivne celice. V primerih s smrtnim izidom je izražena dilatacija venule portalskega sistema. V biokemijski študiji je mogoče opaziti povečanje ravni bilirubina, aktivnosti transaminaze in znižanja vsebnosti protrombina in serumskega albumina. Škoda nastane zaradi hipoksije in neposrednega delovanja povišane temperature. Nekatere spremembe so lahko povezane z endotoksemijo. Debelost poveča tveganje za poškodbe jeter.

Toplotni udar med fizičnim naporom je značilen za kolaps, konvulzije, arterijsko hipertenzijo in hiperpireksijo. To je lahko zapleteno z rabdomiolizo in poškodbo nevronov možganov. Za zdravljenje se izvaja hipotermija in rehidracija. Morda je potrebna presaditev jeter.

3,4-metilendioksimetamfetamin (ekstazi) lahko povzroči sindrom maligne hipertermije s hepatocitno nekrozo, ki spominja na virusni hepatitis. Morda bo potrebna presaditev jeter.

Hipotermija

Čeprav pri eksperimentalnih živalih hipotermija odkrije izrazite spremembe v jetrih, pri ljudeh so zanemarljive. Verjetnost resne poškodbe jeter z delovanjem nizkih temperatur je majhna.

Opekline

V 36-48 urah po opeklini v jetrih se spreminja, ki spominjajo na sliko, ko se zastrupi z ogljikovim tetrakloridom. Spremljajo jih nepomembni premiki v biokemijskih parametrih delovanja jeter.

[6], [7], [8], [9]

Nekroza hepatocitov v coni 1

Morfološke spremembe spominjajo na sliko v primeru škode v coni 3, vendar so omejene predvsem z območjem 1 (periportal).

Železov sulfat

Nenamerno jemanje velikih odmerkov železovega sulfata vodi v koagulacijsko nekrozo hepatocitov v coni 1 z nukleotično boleznijo, karyoreksijo v odsotnosti ali šibki manifestaciji vnetja.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Fosfor

Rdeči fosfor je relativno nestrupen, vendar je rumeni fosfor izredno strupen - celo 60 mg je lahko smrtno. Prašek rumenega fosforja, ki se uporablja za uničevanje podgan ali za izdelavo petarde, se vzame po naključju ali s samomorilnim namenom.

Zastrupitev povzroči akutno draženje želodca. V pralnih vodah je mogoče zaznati fosfor. Izpušeni zrak ima značilen vonj česna in feces pogosto fosforira. Žrtvica se razvije tretji in četrti dan. Zastrupitve se lahko pojavijo fulminantno z razvojem komi in smrtnim izidom v 24 urah ali pogosteje v prvih 4 dneh.

Z biopsijo jeter se odkrije nekroza cone 1 z velikimi in srednje kapljičnimi maščobnimi infiltracijami. Vnetje je izraženo minimalno.

Približno polovica primerov preneha z okrevanjem s popolno obnovo delovanja jeter. Posebno zdravljenje ni.

Mitohondrijske citopatije

Toksični učinek nekaterih zdravil vpliva predvsem na mitohondrije in je zlasti v zaviranju aktivnosti encimov dihalne verige. Klinično, to se kaže v bruhanju in počasnosti pacienta. Razvijajo se laktatacidoza, hipoglikemija in metabolična acidoza. Beta-oksidacijo maščobnih kislin v mitohondrijih spremlja razvoj male-kapljične maščobne infiltracije. Elektronska mikroskopija razkriva poškodbe mitohondrije. Strupeno poškodovanje pokriva veliko organskih sistemov.

Valproat natrij

Približno 11% bolnikov, ki prejemajo natrijev valproat, imajo asimptomatsko povečanje aktivnosti transaminaze, ki se zmanjšuje z zmanjševanjem odmerka ali odvzemom zdravila. Vendar se lahko hude jetrne reakcije pojavijo tudi do smrtonosnega izida. Bolezen pretežno otrok in mladostnikov - od 2,5 meseca do 34 let, v 69% primerov starost bolnikov ne presega 10 let. Moški so pogosteje presenečeni. Pojav prvih simptomov opazimo v 1 do 2 mesecih po začetku jemanja zdravila in se ne pojavi po 6-12 mesecih zdravljenja. Prve manifestacije vključujejo bruhanje in poslabšanje zavesti, skupaj s hipoglikemijo in motnjami strjevanja krvi. Poleg tega je mogoče prepoznati tudi druge znake, značilne za sindrom malokodne debelosti.

Kadar je biopsija pokazala majhno debelost kapljic, predvsem v coni 1. V coni 3 je nekroza hepatocitov različne stopnje. V elektronski mikroskopiji se pojavi poškodba mitohondrije.

Motnje mitohondrije, zlasti beta-oksidacija maščobnih kislin, povzroča sam natrijev valproat ali njegovi metaboliti, zlasti 2-propilpentanojska kislina. Polifarmracija, verjetno z indukcijo encimov, poveča verjetnost smrtne toksične poškodbe jeter pri majhnih otrocih. Povečanje ravni amoniaka v krvi kaže, da se encimov sečnine cikla zatirata v mitohondriji. Valproat natrij zavira sintezo sečnine tudi pri zdravih ljudeh, kar povzroča hiperammonemijo. Hude reakcije na zdravilo so lahko posledica prirojene insuficience encimov v ciklusu sečnine, kar pa ni bilo dokazano. Kljub temu obstaja poročilo o bolniku s prirojeno insuficienco karbamoiltransferaze, ki je umrl po uporabi natrijevega valproata.

Tetraciklini

Tetraciklini preprečujejo proizvodnjo transportnih proteinov, ki omogočajo odstranitev fosfolipidov iz hepatocitov, kar vodi k razvoju maščobnih jeter.

Opisani so primeri smrti nosečnic iz odpovedi ledvic, ki so se pojavili po intravenski injekciji velikih odmerkov tetraciklina z namenom zdravljenja pielonefritisa. Poleg tega je razvoj akutne maščobe jeter nosečnic povezan s tetraciklinom. Čeprav se poškodba jeter verjetno razvije šele po intravenskem dajanju velikih odmerkov tetraciklinov, se je treba izogibati uporabi teh zdravil pri nosečnicah.

Analogi nukleozidov z antivirusnim delovanjem

V kliničnih preskušanjih pripravka FIAU (fluorirani derivati piridinskih nukleozidov, prvotno predlagani za zdravljenje AIDS-a) pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B so bili rezultati žalostni. Po 8 do 12 tednih so prostovoljci razvili odpoved jeter, laktacidozo, hipoglikemijo, koagulopatijo, nevropatijo in ledvično insuficienco. Od tega je 3 bolniki umrlo zaradi večkratne odpovedi organa, pri 4 bolnikih je bila potrebna presaditev jeter, pri čemer sta dva umrla. Z biopsijo jeter smo ugotovili majhno debelost in mitohondrijsko škodo. Mehanizem lezije je verjetno, da se namesto timidina vključi FIAU v mitohondrijski genom.

Pri zdravljenju bolnikov z aidsom  didanozin  opisuje razvoj fulminantnega hepatitisa s hudo laktacidozo. Nekateri stranski učinki  zidovudina  in  zalcitabina so  verjetno povezani z zatiranjem sinteze DNA v mitohondriji. Lamivudin,  analog nukleozidov, ki trenutno poteka v kliničnih preskušanjih pri bolnikih s hepatitisom B, je brez resnih toksičnih učinkov in ne zavira replikacije mitohondrijske DNK v nedotaknjenih celicah.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Steatogepatitis

Reakcija, imenovana  brezalkoholni steatohepatitis,  histološko spominja na akutni alkoholni hepatitis; Včasih elektronska mikroskopija razkrije znake fosfolipidoze z lizozomi. Za razliko od resničnega alkoholnega hepatitisa, Malloryjeva teleta najdemo v coni 3.

Perheksilinijev maleat

Perheksilin maleat, ki se trenutno ne uporablja kot analgetik, povzroča histološke spremembe v jetrih, ki spominjajo na akutni alkoholni hepatitis. Lezijo je posledica odsotnosti pri pacientih gena, ki zagotavlja oksidacijo debrisokvina. Ta napaka povzroči neuspešno reakcijo monoksidaze v jetrnih mikrosomih.

Amiodaron

Antiaritmični amiodaron lahko povzroči strupeno poškodbo pljuč, roženice, ščitnice, perifernih živcev in jeter. Kršitve biokemičnih parametrov delovanja jeter so opažene pri 15-50% bolnikov.

Strupeno poškodbo jeter se po navadi razvije več kot eno leto po začetku zdravljenja, lahko pa se zgodi tudi v prvem mesecu. Spekter kliničnih manifestacij je širok: od izoliranega asimptomatičnega povečanja aktivnosti transaminaz do fulminantnega hepatitisa s smrtonosnim izidom. Hepatotoksični učinek običajno kaže povečana aktivnost transaminaz in redko z zlatenico. V primeru asimptomatske bolezni se poškodbe jeter odkrijejo le z načrtovanim biokemičnim testom krvi; jetra se vedno ne povečujejo. Morda razvoj hude holestaze. Amiodaron lahko povzroči razvoj ciroze jeter s smrtnim izidom. Njegov strupen učinek se lahko kaže pri otrocih.

Amiodaron ima velik volumen porazdelitve in podaljšan T _1/2, zato lahko njena povišana raven v krvi po prekinitvi traja več mesecev. Amiodaron in njegov glavni metabolit N-desetilamodaron lahko najdemo v jetrnem tkivu več mesecev po prekinitvi zdravljenja. Verjetnost razvoja in resnost neželenih učinkov sta odvisna od koncentracije zdravila v serumu. Dnevni odmerek amiodarona je treba vzdrževati v 200-600 mg.

Amiodaron je jodiran, kar vodi v povečanje gostote tkiva na računalniških tomogramih. Vendar pa ne ustreza stopnji okvare jeter.

Histoloških sprememb podobni akutni alkoholni hepatitis fibrozo včasih z označenim proliferacijo malih žolčnih vodov. Možen razvoj hude jetrne ciroze. Elektronska mikroskopija razkriva lamelne krvne celice Lizosomi obremenjeno s fosfolipidi in vsebujejo številke mielinske. Amiodaron vedno kažejo in pričajo le o stiku s pripravo namesto na zastrupitev. Ko izpostavljeni deetilamiodaronom amiodaron in kulture podganjih hepatocitov pojavil v njih podobne zrnate vključke Povečana makrofagne lizozomalnih cona 3 teleta, ki očitno vsebujejo jod, lahko služi kot zgodnji pokazatelj hepatotoksičnosti amiodaron. Morda Pripravek sam ali njegovega glavnega metabolita zavira lizosomalnih fosfolipaze zagotavlja razgradnjo fosfolipidov.

Podobna fosfolipidoza se lahko razvije s parenteralno prehrano in s trimetoprim / sulfametoksazolom (septrin, baktrim).

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Sintetični estrogeni

Zdravljenje raka prostate z velikimi odmerki sintetičnih estrogenov lahko povzroči sliko, ki spominja na alkoholni hepatitis.

Kalcijev antagonist

Zdravljenje z nifedipinom in diltiazemom lahko privede do razvoja steatohepatitisa, vendar podatki o tej temi niso dovolj.

[34], [35], [36], [37], [38],

Amodiahin

Amodiaquine je antimalarijsko zdravilo, ki lahko po 4 do 15 tednih po začetku zdravljenja povzroči različno resnost jetrne reakcije. Stopnja poškodb jeter je odvisna od odmerka in trajanja zdravila. Trenutno se za preprečevanje malarije amodiaquine ne uporablja. V kulturi celic sesalcev zdravilo zavira sintezo beljakovin.

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45],

Cianamid

Cijanamid je zaviralec aldehid dehidrogenaze, ki se uporablja za razvijanje averzije proti alkoholu. Pri bolnikih, ki so prejemali to zdravilo, v odsotnosti simptomov poškodb jeter je biopsija razkrila mat steklozne hepatocite v coni 3, ki spominjajo na celice, ki vsebujejo HBsAg. Vendar pa ti hepatociti niso bili obarvani z orseinom in so bili SHIC-pozitivni. Po prekinitvi zdravljenja niso bili odkriti.

[46], [47], [48], [49]

Fibrosz

Fibroza se razvija z večino zdravilnih sprememb v jetrih, vendar le z nekaterimi je prevladujoči simptom. Vlakno tkivo se deponira v prostoru Disse in moti pretok krvi v sinusoidih, kar povzroči neciritni portalski hipertenzijo in poslabšanje funkcije hepatocitov. Škodo povzroča delovanje toksičnih metabolitov drog in je ponavadi lokalizirana v coni 3; Izjema je metotreksat, ki prizadene območje 1.

[50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57]

Metotreksat

Poraz jeter pri zdravljenju metotreksata je posledica nastanka toksičnega metabolita v mikrosomih, kar povzroča fibrozo in sčasoma vodi do ciroze. Možen razvoj primarnega raka na jetrih. Hepatotoksičnost se ponavadi pojavlja s podaljšanim zdravljenjem, na primer pri psoriazi, revmatoidnem artritisu ali levkemiji. Pri revmatoidnem artritisu je tveganje strupenih poškodb jeter manjše kot pri psoriazi. Poraz jeter se redko pojavi klinično. Z biopsijo jeter se v dinamiki navadno reverzibilne spremembe, čeprav imajo 3 od 45 bolnikov z revmatoidnim artritisom hudo poškodbo jeter. Stopnja resnosti fibroze se lahko giblje od minimalne, brez klinične vrednosti, v veliki meri do ciroze, pri kateri je treba zdravilo preklicati.

Resnost fibroze je odvisna od odmerka zdravila in trajanja zdravljenja. Sprejem na 5 mg z intervalom najmanj 12 ur 3-krat na teden (15 mg / teden) je varen. Biopsijo jeter pred začetkom zdravljenja morajo izvajati samo bolniki iz skupin z visokim tveganjem, ki uživajo veliko količino alkohola ali imajo zgodovino bolezni jeter. Aktivnost transaminaz šibko odraža prisotnost bolezni jeter, vendar ga je treba določiti mesečno; Povečana aktivnost transaminaze je pokazatelj biopsije jeter. Za vse bolnike, ki so jemali metotreksat v 2 letih ali so prejeli skupni odmerek zdravila, ki presega 1,5 g, se izvaja tudi biopsija jeter.

Ultrazvok (ultrazvok) lahko zazna fibrozo in določi indikacije za prenehanje uporabe metotreksata. Obstajajo poročila o presaditvi jeter pri bolnikih s hudo okvaro jeter z metotreksatom.

Druga citotoksična zdravila

Stopnja hepatotoksičnosti drugih citotoksičnih zdravil je drugačna. Jetra ima presenetljivo visoko odpornost na poškodbe teh zdravil, morda zaradi majhne proliferativne aktivnosti in visoke sposobnosti razstrupljanja.

Citostatiki v velikih odmerkih povzročajo povečanje ravni transaminaz. Metotreksat, azatioprin in ciklofosfamid povzroča nekrozo hepatocitov v coni 3, fibrozo in cirozo. Po zdravljenju levkemije s citostatiki so opazili razvoj zmerne skleroze nekaterih portalskih con, kar je privedlo do nastanka slike idiopatske portalne hipertenzije.

Veno-okluzivna bolezen je  lahko povezana z zdravljenjem s ciklofosfamidom, busulfanom ali rentgenskim obsevanjem. Pri jemanju citarabina se opazi razvoj holestaze, katere resnost je odvisna od odmerka zdravila. Zdravljenje z azatioprinom je lahko zapleteno zaradi razvoja  hepato-kanularne holestaze. Pri zdravljenju spolnih ali anaboličnih steroidnih hormonov se pojavi širjenje sinusoidov, pelioza, razvoj tumorjev jeter. Pri kombinirani uporabi zdravil se lahko njihovi toksični učinki povečajo, na primer, učinki 6-merkaptopurina se povečajo z doksorubicinom.

Dolgotrajna uporaba citotoksičnih zdravil (bolniki po presaditvi ledvic ali otroci z akutno limfocitno levkemijo) povzročajo kronični hepatitis, fibrozo in portalsko hipertenzijo.

Arzen

Posebno strupene so trivalentne organske spojine arzena. Dolgotrajno zdravljenje psoriaze z 1% raztopino arzenovega trioksida (Fowlerjeva raztopina) je opisalo razvoj portalske hipertenzije brez ciroze. Akutno zastrupitev z arzenom (verjetno z namenom ubijanja) povzroča perizinusoidno fibrozo in veno-okluzivno bolezen.

V Indiji je lahko arzen, ki ga najdemo v pitni vodi in alternativni medicini, vzrok za "idiopatsko" portalsko hipertenzijo. V jetri so odkrili fibrozo portalskih traktov in sklerozo veje vratnih ven. Opisuje se razvoj angiosarkoma.

[58], [59], [60], [61]

Vinil klorid

Z dolgoletnim industrijskim stikom s vinil kloridom se razvije hepatotoksična reakcija. Prvič, v območju 1 je prišlo do skleroze portal venules, ki se klinično kaže s splenomegalijo in portalsko hipertenzijo. Nato je možen razvoj angiosarkoma jeter in pelioze. Zgodnji histološki znaki stika s vinilkloridom so žariščna hiperplazija hepatocitov in žariščna mešana hiperplazija hepatocitov in sinusnih celic. Po teh spremembah se razvije subkapsularni portal in perizinusoidna fibroza.

Vitamin A

Vitamin A se vse pogosteje uporablja v dermatologiji, za preprečevanje raka, hipogonadizem, pa tudi za ljudi z motenim prehranjevalnim vedenjem. Znaki zastrupitve se pojavijo, ko jemljete odmerek 25.000 ie / dan za 6 let ali 50.000 ie / dan za 2 leti. Zloraba alkohola povečuje intenzivnost zastrupitve.

Manifestacije zastrupitve so navzea, bruhanje, hepatomegalija, spremembe v biokemičnih vzorcih in portalski hipertenziji. Asciti se lahko razvijejo kot posledica kopičenja eksudata ali transudata. Histološko se odkrije hiperplazija maščob vsebujočih celic (celice Ito), ki vsebujejo vakuole, ki fluorescirajo pri UV-svetlobi. Možen razvoj fibroze in ciroze.

Zaloge vitamina A se počasi presnavljajo, zato je po prekinitvi zdravljenja še nekaj mesecev v jetrih.

Retinoidi

Retinoidi so derivati vitamina A, ki se pogosto uporabljajo v dermatologiji. Huda poškodba jeter lahko povzroči etretinat, ki ima podobno strukturo kot retinol. Hepatotoksični učinek daje metabolitom tudi acitretin in izotretinoin.

Žilne poškodbe

Sprejem kontracepcijskih sredstev ali zdravljenja z anabolnimi steroidi je lahko zapleten z žariščno širitvijo sinusoidov v coni 1. Pojavljajo se hepatomegalija in bolečine v trebuhu, aktivnost serumskih encimov se povečuje. Jetrna arteriografija razkriva dilatirane, redčene veje jetrne arterije in neenakomerno kontrastanje parenhima.

Zaustavitev vnosa hormonov vodi v obratni razvoj teh sprememb.

Podoben vzorec je opazen pri uporabi azatioprina po presaditvi ledvic. Po 1-3 letih lahko bolniki razvijejo fibrozo in cirozo jeter.

Peliosus

S tem zapletom nastajajo velike, napolnjene kri z votlino, pogosto obložene s sinusoidnimi celicami. Porazdeljeni so neenakomerno, imajo premer od 1 mm do nekaj centimetrov. Tvorba kavitacij lahko temelji na prehodu eritrocitov, ki jih odkrijemo z elektronsko mikroskopijo skozi endotelno bariero sinusoidov, čemur sledi razvoj perizinusoidne fibroze.

Pelion opazujemo z oralno kontracepcijo, z zdravljenjem s tamoksifenom proti raku dojke in pri moških - z androgeni in anabolnimi steroidi. Pelion je opisan po presaditvi ledvic. Poleg tega se lahko pri zdravljenju z danazolom razvije.

Veno-okluzivna bolezen

Majhne jetrne vene cone 3 so še posebej občutljive na toksične poškodbe, razvijajo subendotelni edem in pozneje kolagenizirajo. Prvič je bila bolezen opisana na Jamajki kot toksične poškodbe drobnih jetrnih ožilja pyrrolizidine alkaloid, vsebovane v listih šentjakobov grint, ki so del nekaterih sort zdravila čaja. Kasneje so ga odkrili v Indiji, Izraelu, Egiptu in celo v Arizoni. Njen razvoj je povezan s porabo pšenice, ki je zamašena s heliotropo.

V akutni fazi se bolezen manifestira kot povečanje in bolečine v jetrih, ascitesu in blagih zlatenicah. Nato je mogoče popolno okrevanje, smrt ali prehod v subakutni stadij s hepatomegalijo in ponavljajočimi ascitesi. V kronični fazi se ciroza razvije brez razlikovalnega učinka. Bolezen je diagnosticirana z biopsijo jeter.

Azatioprin  povzroča endoteliitis. Dolgotrajno aplikacijo azatioprina po presaditvi ledvice ali jeter spremlja razširitev sinusoidov, pelioza, VOB in nodularna regenerativna hiperplazija jeter.

Zdravljenje s citostatskimi zdravili,  zlasti ciklofosfamidom, azatioprinom, busulfanom, etopozidom in celotnim obsevanjem v odmerku več kot 12 Gy, spremlja razvoj PSA. PSA se lahko razvije tudi z visokim odmerkom citostatike po presaditvi kostnega mozga. Za morfološko značilnost je značilna obširna škoda 3, ki zajema hepatocite, sinusoide in še posebej male jetrne venule. Klinično, VOB se kaže z zlatenico, povečanjem in bolečino v jetrih, povečanjem telesne mase (ascites). Pri 25% bolnikov je hudo in v 100 dneh povzroči smrt.

Obsevanje jeter. Jetra je precej občutljiva na rentgensko terapijo. Sevanje hepatitisa se razvije, ko skupni odmerek obsevanja jeter doseže ali presega 35 Gy (10 Gy na teden). Znaki BEP se pojavijo 1-3 mesece po prekinitvi zdravljenja. Lahko so prehodni, vendar v hudih primerih vodijo do smrti zaradi odpovedi jeter. Histološki pregled razkriva krvavitve v coni 3, fibrozo in obliteracijo jetrnih venul.

Okluzijo jetrnih ven  (Badd-Chiarijev sindrom) so opisane po jemanju peroralnih kontraceptivov in pri zdravljenju azatioprina po presaditvi ledvic.