Seznam hepatotoksičnih zdravil

Posledice indukcije in inhibicije encimov

Zaradi indukcije encimov pri podganah, zdravljenih s fenobarbitalom, je dajanje ogljikovega tetraklorida povzročilo izrazitejšo nekrozo cone 3.

Uživanje alkohola znatno poveča toksičnost paracetamola: že s 4–8 g zdravila je možna znatna poškodba jeter. Očitno je to posledica indukcije P450-3a (P450-II-E1) z alkoholom, ki ima pomembno vlogo pri nastanku strupenih presnovkov. Poleg tega sodeluje pri oksidaciji nitrozaminov v alfa položaju. Teoretično lahko to poveča tveganje za raka pri alkoholikih. Cimetidin, ki zavira aktivnost mešanih oksidaz P450, zmanjša hepatotoksični učinek paracetamola. Omeprazol ima podoben učinek. Visoki odmerki ranitidina prav tako zmanjšajo presnovo paracetamola, nizki odmerki pa povečajo njegovo hepatotoksičnost.

Uporaba zdravil, ki inducirajo mikrosomske encime, kot je fenitoin, povzroči zvišanje ravni GGT v serumu.

Gobe iz rodu Amanita

Uživanje različnih gob iz rodu Amanita, vključno z A. phalloides in A. vema, lahko povzroči akutno odpoved jeter. Bolezen lahko razdelimo na 3 stopnje.

• Prva faza se začne 8–12 ur po zaužitju gob in jo zaznamujejo slabost, krči v trebuhu in mehko blato v obliki riževe juhe. Traja 3–4 dni.
• Za drugo stopnjo je značilno opazno izboljšanje stanja bolnikov.
• V tretji fazi pride do distrofije jeter, ledvic in osrednjega živčnega sistema z obsežnim uničenjem celic. V jetrih se v odsotnosti pomembne vnetne reakcije odkrije izrazita nekroza cone 3. V smrtnih primerih opazimo zamaščenost jeter. Kljub hudi poškodbi jeter je okrevanje možno.

Gobji toksin faloidin zavira polimerizacijo aktina in povzroča holestazo. Amanitin zavira sintezo beljakovin z zaviranjem RNA.

Zdravljenje obsega podporo delovanju vitalnih organov z vsemi možnimi sredstvi, vključno s hemodializo. Obstajajo poročila o uspešni presaditvi jeter.

Salicilati

Pri bolnikih, ki prejemajo salicilate za akutno revmatično mrzlico, juvenilni revmatoidni artritis, revmatoidni artritis pri odraslih in sistemski eritematozni lupus, se lahko razvije akutna poškodba jeter in celo kronični aktivni hepatitis. Do poškodbe jeter pride že pri nizkih ravneh salicilata v serumu (pod 25 mg %).

Kokain

Pri akutni zastrupitvi s kokainom in rabdomiolizi se biokemični znaki okvare jeter pojavijo pri 59 % bolnikov.

Histološki pregled jeter razkrije nekrozo con 1, 2 ali kombinacijo z debelostjo z majhnimi kapljicami cone 1.

Hepatotoksični presnovek je norkokain nitroksid, ki nastane z N-metilacijo kokaina s sodelovanjem citokroma P450. Visoko reaktivni presnovki poškodujejo jetra z lipidno peroksidacijo, nastajanjem prostih radikalov in kovalentno vezavo na jetrne beljakovine. Hepatotoksičnost kokaina se poveča z uporabo induktorjev encimov, kot je fenobarbital.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hipertermija

Vročinski udar spremlja poškodba hepatocitov, ki je v 10 % primerov huda in lahko povzroči smrt žrtve. Histološki pregled razkrije izrazito maščobno infiltracijo z drobnimi kapljicami, stagnacijo krvi, holestazo (včasih duktalno), hemosiderozo in infiltracijo sinusoidov s primitivnimi celicami. V primerih s smrtnim izidom je izrazita razširitev venul portalnega sistema. Biokemični pregled lahko opazi povečanje bilirubina, aktivnosti transaminaz ter zmanjšanje ravni protrombina in albumina v serumu. Poškodba se razvije kot posledica hipoksije in neposrednega učinka povišane temperature. Nekatere spremembe so lahko povezane z endotoksemijo. Debelost poveča tveganje za poškodbo jeter.

Za vročinsko kap med telesnim naporom so značilni kolaps, krči, hipertenzija in hiperpireksija. Lahko se zaplete z rabdomiolizo in poškodbo cerebelarnih nevronov. Zdravljenje vključuje hipotermijo in rehidracijo. Morda bo potrebna presaditev jeter.

3,4-metilendioksimetamfetamin (ekstazi) lahko povzroči sindrom maligne hipertermije z nekrozo hepatocitov, ki spominja na virusni hepatitis. Morda bo potrebna presaditev jeter.

Hipotermija

Čeprav pri poskusnih živalih med hipotermijo opazimo pomembne spremembe v jetrih, so pri ljudeh te spremembe neznatne. Verjetnost resne poškodbe jeter zaradi izpostavljenosti nizkim temperaturam je majhna.

Opekline

V 36–48 urah po opeklini se v jetrih razvijejo spremembe, ki spominjajo na sliko zastrupitve z ogljikovim tetrakloridom. Spremljajo jih manjše spremembe biokemijskih kazalnikov delovanja jeter.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Območje nekroze hepatocitov 1

Morfološke spremembe so podobne sliki s poškodbo cone 3, vendar so omejene predvsem na cono 1 (periportalno).

Železov sulfat

Nenamerno zaužitje velikih odmerkov železovega sulfata povzroči koagulacijsko nekrozo hepatocitov cone 1 z nukleopiknozo, karioreksijo in odsotnostjo ali blagim vnetjem.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Fosfor

Rdeči fosfor je relativno nestrupen, rumeni fosfor pa je izjemno strupen – že 60 mg je lahko smrtonosnih. Prah rumenega fosforja, ki se uporablja za ubijanje podgan ali izdelavo petard, se zaužije po nesreči ali za samomorilne namene.

Zastrupitev povzroči akutno draženje želodca. V izpiralni vodi je mogoče zaznati fosfor. Zrak, ki ga bolnik izdihne, ima značilen vonj po česnu, blato pa je pogosto fosforescentno. Zlatenica se razvije 3. do 4. dan. Zastrupitev lahko napreduje fulminantno z razvojem kome in smrtjo v 24 urah ali pogosteje v prvih 4 dneh.

Biopsija jeter razkriva nekrozo cone 1 z veliko in srednje veliko maščobno infiltracijo. Vnetje je minimalno.

Približno polovica primerov se konča z okrevanjem s popolno obnovitvijo delovanja jeter. Specifičnega zdravljenja ni.

Mitohondrijske citopatije

Toksični učinek nekaterih zdravil prizadene predvsem mitohondrije in se kaže predvsem v zaviranju aktivnosti encimov dihalne verige. Klinično se to kaže v bruhanju in letargiji bolnika. Razvijejo se laktacidoza, hipoglikemija in metabolična acidoza. Beta-oksidacijo maščobnih kislin v mitohondrijih spremlja razvoj drobnokapljične maščobne infiltracije. Elektronska mikroskopija razkrije poškodbe mitohondrijev. Toksične poškodbe prizadenejo številne organske sisteme.

Natrijev valproat

Približno 11 % bolnikov, ki prejemajo natrijev valproat, ima asimptomatsko zvišanje aktivnosti transaminaz, ki se zmanjša, ko se odmerek zmanjša ali se zdravilo prekine. Vendar pa se lahko razvijejo hujše jetrne reakcije, vključno s smrtjo. Prizadeti so predvsem otroci in mladi – od 2,5 meseca do 34 let, v 69 % primerov starost bolnikov ne presega 10 let. Pogosteje so prizadeti moški. Prvi simptomi se pojavijo v 1-2 mesecih po začetku jemanja zdravila in se ne pojavijo po 6-12 mesecih zdravljenja. Prve manifestacije vključujejo bruhanje in motnje zavesti, ki jih spremljajo hipoglikemija in motnje strjevanja krvi. Poleg tega je mogoče prepoznati tudi druge znake, značilne za sindrom kapljične debelosti.

Biopsija razkriva debelost z majhnimi kapljicami, predvsem v coni 1. V coni 3 je opaziti nekrozo hepatocitov različne stopnje resnosti. Elektronska mikroskopija razkriva mitohondrijske poškodbe.

Mitohondrijsko disfunkcijo, zlasti beta-oksidacijo maščobnih kislin, povzroča sam natrijev valproat ali njegovi presnovki, zlasti 2-propilpentanojska kislina. Polifarmacija, verjetno z indukcijo encimov, poveča tveganje za smrtno toksično poškodbo jeter pri majhnih otrocih. Opaženo povečanje amonijaka v krvi kaže na zaviranje encimov cikla sečnine v mitohondrijih. Natrijev valproat zavira sintezo sečnine tudi pri zdravih posameznikih, kar povzroča hiperamonemijo. Hude reakcije na zdravilo so lahko posledica prirojenih pomanjkanj encimov cikla sečnine, kar pa ni bilo dokazano. Vendar pa obstaja poročilo o bolniku s prirojenim pomanjkanjem karbamoiltransferaze, ki je umrl po jemanju natrijevega valproata.

Tetraciklini

Tetraciklini zavirajo proizvodnjo transportnih beljakovin, ki zagotavljajo odstranjevanje fosfolipidov iz hepatocitov, kar vodi v razvoj maščobnih jeter.

Poročali so o primerih, ko so nosečnice umrle zaradi hepatorenalne odpovedi, ki se je razvila po intravenski uporabi visokih odmerkov tetraciklina za zdravljenje pielonefritisa. Poleg tega je bila uporaba tetraciklina povezana z akutno zamaščenostjo jeter v nosečnosti. Čeprav se poškodbe jeter verjetno pojavijo le pri intravenski uporabi visokih odmerkov tetraciklinov, se je treba tem zdravilom pri nosečnicah izogibati.

Nukleozidni analogi z protivirusnim delovanjem

Klinična preskušanja FIAU (fluoriranega piridinskega nukleozidnega derivata, prvotno predlaganega za zdravljenje aidsa) pri bolnikih s kroničnim hepatitisom B so dala razočarajoče rezultate. Po 8–12 tednih so se pri prostovoljcih razvili odpoved jeter, laktacidoza, hipoglikemija, koagulopatija, nevropatija in odpoved ledvic. Od teh so 3 bolniki umrli zaradi odpovedi več organov, 4 bolniki pa so potrebovali presaditev jeter, med katero sta umrla 2. Biopsija jeter je pokazala mikrovaskularno debelost in mitohondrijsko poškodbo. Mehanizem poškodbe verjetno sestoji iz vključitve FIAU v mitohondrijski genom namesto timidina.

Pri bolnikih z aidsom, zdravljenih z didanozinom, so poročali o fulminantnem hepatitisu s hudo laktacidozo. Nekateri neželeni učinki zidovudina in zalcitabina so verjetno povezani z zaviranjem sinteze mitohondrijske DNK. Lamivudin, nukleozidni analog, ki je trenutno v kliničnih preskušanjih pri bolnikih s hepatitisom B, nima pomembnih toksičnih učinkov in ne zavira replikacije mitohondrijske DNK v intaktnih celicah.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Steatohepatitis

Reakcija, imenovana nealkoholni steatohepatitis, histološko spominja na akutni alkoholni hepatitis; elektronska mikroskopija včasih razkrije značilnosti lizosomske fosfolipidoze. Za razliko od pravega alkoholnega hepatitisa se v coni 3 nahajajo hialinska Malloryjeva telesca.

Perheksilinijev maleat

Perheksilinijev maleat, analgetik, ki se danes ne uporablja več, povzroča histološke spremembe v jetrih, ki spominjajo na akutni alkoholni hepatitis. Lezije so posledica odsotnosti gena pri bolnikih, ki zagotavlja oksidacijo debrizokina. Ta okvara povzroči pomanjkanje monooksidazne reakcije v jetrnih mikrosomih.

Amiodaron

Antiaritmično zdravilo amiodaron lahko povzroči toksične poškodbe pljuč, roženice, ščitnice, perifernih živcev in jeter. Okvarjeno biokemijsko delovanje jeter opazimo pri 15–50 % bolnikov.

Strupena okvara jeter se običajno razvije več kot eno leto po začetku zdravljenja, lahko pa jo opazimo tudi v prvem mesecu. Spekter kliničnih manifestacij je širok: od izoliranega asimptomatskega povečanja aktivnosti transaminaz do fulminantnega hepatitisa s smrtnim izidom. Hepatotoksični učinek se običajno kaže kot povečanje aktivnosti transaminaz in redko kot zlatenica. V primeru asimptomatskega poteka se okvara jeter odkrije le med rutinskim biokemičnim krvnim testom; jetra se ne povečajo vedno. Možen je razvoj hude holestaze. Amiodaron lahko povzroči razvoj jetrne ciroze s smrtnim izidom. Njegov toksični učinek se lahko kaže tudi pri otrocih.

Amiodaron ima velik volumen porazdelitve in dolg T1 _/2, zato lahko njegova povišana raven v krvi po prekinitvi uporabe traja več mesecev. Amiodarone in njegov glavni presnovek N-desetilamiodaron je mogoče zaznati v jetrnem tkivu več mesecev po prekinitvi uporabe. Verjetnost razvoja in resnost neželenih učinkov sta odvisni od koncentracije zdravila v serumu. Dnevni odmerek amiodarona je treba vzdrževati v območju 200–600 mg.

Amiodaron vsebuje jod, kar povzroči povečano gostoto tkiva na CT-preiskavah. Vendar to ne ustreza stopnji okvare jeter.

Histološke spremembe spominjajo na akutni alkoholni hepatitis s fibrozo in včasih z izrazito proliferacijo majhnih žolčnih vodov. Lahko se razvije huda jetrna ciroza. Elektronska mikroskopija razkrije lamelarna telesca lizosomov, naložena s fosfolipidi in ki vsebujejo mielinske figure. Vedno jih odkrijemo med zdravljenjem z amiodaronom in kažejo le na stik z zdravilom, ne pa na zastrupitev. Podobni vključki so se pojavili v kulturah hepatocitov podgan, izpostavljenih amiodaronu in deetilamiodaronu. Povečani granularni makrofagi v coni 3 z lizosomskimi telesci, ki očitno vsebujejo jod, lahko služijo kot zgodnji označevalec hepatotoksičnega učinka amiodarona. Možno je, da samo zdravilo ali njegov glavni presnovek zavira lizosomske fosfolipaze, ki zagotavljajo katabolizem fosfolipidov.

Podobna fosfolipidoza se lahko razvije pri parenteralni prehrani in pri zdravljenju s trimetoprimom/sulfametoksazolom (Septrin, Bactrim).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Sintetični estrogeni

Zdravljenje raka prostate z visokimi odmerki sintetičnih estrogenov lahko povzroči sliko, ki spominja na alkoholni hepatitis.

Kalcijevi antagonisti

Zdravljenje z nifedipinom in diltiazemom lahko povzroči razvoj steatohepatitisa, vendar o tem ni dovolj podatkov.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Amodiakin

Amodiakin je zdravilo proti malariji, ki lahko povzroči jetrno reakcijo različne resnosti 4–15 tednov po začetku zdravljenja. Stopnja okvare jeter je odvisna od odmerka in trajanja zdravljenja. Amodiakin se trenutno ne uporablja za preprečevanje malarije. V celičnih kulturah sesalcev zdravilo zavira sintezo beljakovin.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Cianamid

Cianamid je zaviralec aldehid dehidrogenaze, ki se uporablja za povzročanje odpora do alkohola. Pri bolnikih, ki so prejemali to zdravilo, je biopsija v coni 3, v odsotnosti simptomov okvare jeter, razkrila hepatocite z matiranim steklom, ki so spominjali na celice, ki vsebujejo HBsAg. Vendar se ti hepatociti niso obarvali z orceinom in so bili PAS-pozitivni. Po prekinitvi jemanja zdravila jih niso več zaznali.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Fibroza

Fibroza se pojavi pri večini poškodb jeter, ki jih povzročijo zdravila, vendar je prevladujoča značilnost le pri redkih. Vlaknasto tkivo se odlaga v Dissejevem prostoru in moti sinusoidni pretok krvi, kar povzroča necirotično portalno hipertenzijo in disfunkcijo hepatocitov. Poškodbo povzročajo strupeni presnovki zdravil in je običajno lokalizirana v coni 3; izjema je metotreksat, ki prizadene cono 1.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Metotreksat

Okvara jeter med zdravljenjem z metotreksatom je posledica nastanka toksičnega presnovka v mikrosomih, ki povzroči fibrozo in sčasoma vodi v cirozo. Lahko se razvije primarni rak jeter. Hepatotoksičnost se običajno pojavi med dolgotrajnim zdravljenjem, na primer pri psoriazi, revmatoidnem artritisu ali levkemiji. Pri revmatoidnem artritisu je tveganje za toksično okvaro jeter manjše kot pri psoriazi. Okvara jeter je redko klinično očitna. Biopsija jeter običajno pokaže reverzibilne spremembe skozi čas, čeprav so pri 3 od 45 bolnikov z revmatoidnim artritisom opazili hudo okvaro jeter. Stopnja fibroze se lahko giblje od minimalne, brez kliničnega pomena, do pomembne, vključno s cirozo, pri kateri je treba zdravilo prekiniti.

Resnost fibroze je odvisna od odmerka in trajanja zdravljenja. Odmerjanje po 5 mg v presledkih najmanj 12 ur trikrat na teden (tj. 15 mg/teden) velja za varno. Biopsijo jeter pred zdravljenjem je treba opraviti le pri bolnikih z visokim tveganjem, ki uživajo znatne količine alkohola ali imajo v anamnezi bolezen jeter. Aktivnost transaminaz je slab pokazatelj bolezni jeter, vendar jo je treba meriti mesečno; povišana aktivnost transaminaz je indikacija za biopsijo jeter. Biopsija jeter se opravi tudi pri vseh bolnikih, ki so metotreksat jemali 2 leti ali so prejeli kumulativni odmerek zdravila, ki presega 1,5 g.

Ultrazvočni pregled (UZ) lahko odkrije fibrozo in določi indikacije za prekinitev zdravljenja z metotreksatom. Obstajajo poročila o presaditvi jeter pri bolnikih s hudo okvaro jeter zaradi metotreksata.

Druga citostatična zdravila

Stopnja hepatotoksičnosti drugih citostatičnih zdravil se razlikuje. Jetra so presenetljivo odporna na poškodbe, ki jih povzročajo ta zdravila, verjetno zaradi nizke proliferativne aktivnosti in visoke razstrupljevalne sposobnosti.

Citostatična zdravila v visokih odmerkih povzročajo zvišanje ravni transaminaz. Metotreksat, azatioprin in ciklofosfamid povzročajo nekrozo hepatocitov cone 3, fibrozo in cirozo. Po zdravljenju levkemije s citostatiki so opazili razvoj zmerne skleroze nekaterih portalnih con, kar je privedlo do pojava slike idiopatske portalne hipertenzije.

Venookluzivna bolezen je lahko povezana z zdravljenjem s ciklofosfamidom, busulfanom ali rentgenskim obsevanjem. Pri jemanju citarabina se opazi razvoj holestaze, katere resnost je odvisna od odmerka zdravila. Zdravljenje z azatioprinom lahko zaplete razvoj hepato-kanalikularne holestaze. Pri zdravljenju s spolnimi ali anabolnimi steroidnimi hormoni opazimo razširitev sinusoidov, peliozo in razvoj jetrnih tumorjev. Pri kombinirani uporabi se lahko okrepi toksični učinek zdravil, na primer doksorubicin okrepi učinke 6-merkaptopurina.

Dolgotrajna uporaba citostatikov (bolniki po presaditvi ledvic ali otroci z akutno limfocitno levkemijo) vodi do kroničnega hepatitisa, fibroze in portalne hipertenzije.

Arzen

Trivalentne organske arzenove spojine so še posebej strupene. Pri dolgotrajnem zdravljenju luskavice z 1 % arzenovim trioksidom (Fowlerjeva raztopina) so poročali o portalni hipertenziji brez ciroze. Akutna zastrupitev z arzenom (verjetno homicidna) povzroča perisinusoidno fibrozo in venookluzivno bolezen.

V Indiji je lahko arzen v pitni vodi in ljudskih zdravilih vzrok za "idiopatsko" portalno hipertenzijo. V jetrih najdemo fibrozo portalnih traktov in sklerozo vej portalne vene. Opisan je bil razvoj angiosarkoma.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Vinilklorid

Dolgotrajen industrijski stik z vinilkloridom povzroči razvoj hepatotoksične reakcije. Sprva se pojavi skleroza portalnih venul v coni 1, ki se klinično kaže s splenomegalijo in portalno hipertenzijo. Kasneje se lahko razvijeta jetrni angiosarkom in pelioza. Zgodnji histološki znaki stika z vinilkloridom vključujejo fokalno hiperplazijo hepatocitov in fokalno mešano hiperplazijo hepatocitov in sinusoidnih celic. Tem spremembam sledi razvoj subkapsularne portalne in perisinusoidne fibroze.

Vitamin A

Vitamin A se vse pogosteje uporablja v dermatologiji, za preprečevanje raka, hipogonadizma in pri ljudeh z motnjami hranjenja. Znaki zastrupitve se pojavijo pri jemanju odmerka 25.000 ie/dan 6 let ali 50.000 ie/dan 2 leti. Zloraba alkohola poveča resnost zastrupitve.

Med znaki zastrupitve so slabost, bruhanje, hepatomegalija, spremembe biokemijskih testov in portalna hipertenzija. Zaradi kopičenja eksudata ali transudata se lahko razvije ascites. Histološko se odkrije hiperplazija celic, ki shranjujejo maščobo (Ito celice), ki vsebujejo vakuole, ki fluorescirajo v UV-svetlobi. Lahko se razvijeta fibroza in ciroza.

Zaloge vitamina A se presnavljajo počasi, zato ga je mogoče v jetrih zaznati še več mesecev po prekinitvi zdravljenja.

Retinoidi

Retinoidi so derivati vitamina A, ki se pogosto uporabljajo v dermatologiji. Hudo poškodbo jeter lahko povzroči etretinat, ki ima podobno strukturo kot retinol. Njegova presnovka acitretin in izotretinoin imata prav tako hepatotoksičen učinek.

Žilne poškodbe

Uporaba kontracepcije ali zdravljenje z anaboličnimi steroidi je lahko zapletena zaradi fokalne dilatacije sinusoidov cone 1. Pojavijo se hepatomegalija in bolečine v trebuhu, aktivnost serumskih encimov pa se poveča. Jetrna arteriografija razkrije razširjene, stanjšane veje jetrne arterije in neenakomeren parenhimski kontrast.

Prenehanje hormonske terapije vodi do obrata teh sprememb.

Podobna slika se opazi pri jemanju azatioprina po presaditvi ledvice. Po 1-3 letih se lahko pri bolnikih razvijeta jetrna fibroza in ciroza.

Pelioza

Ta zaplet povzroči nastanek velikih, s krvjo napolnjenih votlin, pogosto obloženih s sinusoidnimi celicami. Te so neenakomerno razporejene in imajo premer od 1 mm do nekaj centimetrov. Nastanek votlin lahko temelji na prehodu rdečih krvničk skozi endotelijsko pregrado sinusoidov, kar je razvidno z elektronsko mikroskopijo, s poznejšim razvojem perisinusoidne fibroze.

Peliozo opazimo pri peroralnih kontraceptivih, pri zdravljenju raka dojke s tamoksifenom ter pri moških pri androgenih in anaboličnih steroidih. Peliozo so opisali po presaditvi ledvice. Lahko se razvije tudi pri zdravljenju z danazolom.

Venookluzivna bolezen

Majhne jetrne vene v coni 3 so še posebej občutljive na toksične poškodbe, pri čemer se razvije subendotelijski edem in kasneje kolagenizacija. Bolezen je bila prvič opisana na Jamajki kot toksična poškodba najmanjših jetrnih ven zaradi pirolizidinskih alkaloidov, ki jih vsebujejo listi krošnje, ki so bili del nekaterih vrst zdravilnega čaja. Kasneje so jo identificirali v Indiji, Izraelu, Egiptu in celo Arizoni. Njen razvoj je povezan z uživanjem pšenice, onesnažene s heliotropom.

V akutni fazi se bolezen kaže kot povečana in boleča jetra, ascites in blaga zlatenica. Kasneje so možni popolno okrevanje, smrt ali prehod v subakutno fazo s hepatomegalijo in ponavljajočim se ascitesom. V kronični fazi se razvije ciroza, ki nima nobenih značilnih značilnosti. Bolezen se diagnosticira z biopsijo jeter.

Azatioprin povzroča endotelitis. Dolgotrajna uporaba azatioprina po presaditvi ledvice ali jeter je povezana s sinusoidno dilatacijo, peliozo, venoo...

Zdravljenje s citostatiki, zlasti ciklofosfamidom, azatioprinom, busulfanom, etopozidom, kot tudi popolno obsevanje v odmerku več kot 12 Gy, spremlja razvoj VOD. VOD se lahko razvije tudi pri zdravljenju z visokimi odmerki citostatikov po presaditvi kostnega mozga. Morfološko je značilna obsežna poškodba cone 3, ki zajema hepatocite, sinusoide in zlasti majhne jetrne venule. Klinično se VOD kaže z zlatenico, povečanjem in bolečino v jetrih ter povečanjem telesne teže (ascites). Pri 25 % bolnikov je huda in povzroči smrt v 100 dneh.

Obsevanje jeter. Jetra so precej občutljiva na rentgensko terapijo. Radiacijski hepatitis se razvije, ko skupni odmerek sevanja na jetra doseže ali preseže 35 Gy (10 Gy na teden). Znaki venozne okuženosti (VOD) se pojavijo 1–3 mesece po koncu terapije. Lahko so prehodni, v hujših primerih pa vodijo do smrti zaradi odpovedi jeter. Histološki pregled razkrije krvavitve v coni 3, fibrozo in obliteracijo jetrnih venul.

Po uporabi peroralnih kontraceptivov in med zdravljenjem z azatioprinom po presaditvi ledvic je bila opisana okluzija jetrne vene (Budd-Chiarijev sindrom).