Kronični hepatitis - klasifikacija

Leta 1968 so De Groot in sodelavci v reviji Lancet objavili klasifikacijo kroničnega hepatitisa, ki jo je odobrilo Evropsko združenje za preučevanje jeter. Klasifikacija temelji na identifikaciji morfoloških variant kroničnega hepatitisa. Avtorji so predlagali identifikacijo naslednjih morfoloških variant kroničnega hepatitisa.

1. Za kronični persistentni hepatitis je značilna izrazita infiltracija portalnih polj z limfoidnimi celicami (portalni hepatitis). Ti infiltrati ne prodrejo v jetrni režnjič in ne poškodujejo celovitosti mejne plošče (plast hepatocitov, ki ločuje portalno polje od jetrnega režnjiča). V hepatocitih se lahko opazijo distrofične spremembe. Možna je proliferacija Kupfferjevih celic in razvoj portalne fibroze.
2. Kronični agresivni hepatitis (kasneje je bil izraz agresiven zaradi deontoloških razlogov nadomeščen z izrazom aktivni hepatitis).

Pri tej varianti kroničnega hepatitisa vnetni infiltrat zajame portalne trakte in nato, ko uniči mejno ploščo, prodre v jetrni režnjič, opazimo vnetno reakcijo od zmerne do hude. Glede na to smo pozneje ločili kronični hepatitis z zmerno in hudo aktivnostjo.

Za kronični hepatitis z zmerno aktivnostjo je značilna postopna drobnožariščna nekroza hepatocitov v parenhimu, ki meji na portalna polja. Vnetni infiltrati in postopna nekroza praviloma ne prodrejo dlje od sredine lobulov.

Pri kroničnem hepatitisu z izrazito aktivnostjo se razvije multilobularna, premostitvena portocentralna (povezuje portalna polja s centralno cono hepatocita) in portoportalna (povezuje sosednja portalna polja) nekroza. Ustvarjeni so vsi predpogoji za motenje arhitektonike jetrnih lobulov in posledični razvoj jetrne ciroze.

Kasneje so mnogi avtorji opredelili tako imenovano nekrotizirajočo obliko kroničnega hepatitisa.

Leta 1971 sta Popper in Schaarner dokazala obstoj lobularne oblike kroničnega hepatitisa. Zanjo so značilne majhne nekroze v drugi ali tretji coni acinusov in intralobularna limfocitna infiltracija, ki je bistveno bolj izražena kot infiltracija portalnih traktov (izrazita prevlada intralobularnih lezij nad portalnimi in periportalnimi).

Leta 1974 je bila v Acapulcu (Mehika) sprejeta mednarodna klasifikacija kroničnih bolezni jeter. Ta klasifikacija je ohranila isto morfološko načelo delitve kroničnega hepatitisa na perzistentni in aktivni. Vendar pa se je trdilo, da je etiologija kroničnega hepatitisa anamneza akutnega virusnega hepatitisa B ali A, drugi etiološki dejavniki pa so bili ocenjeni kot nedokazani.

Leta 1994 je Svetovni kongres gastroenterologov v Los Angelesu sprejel priporočila Mednarodne delovne skupine za novo nomenklaturo in terminologijo kroničnega hepatitisa in jetrne ciroze. Priporočljivo je, da se v diagnozo kroničnega hepatitisa in jetrne ciroze v vseh možnih primerih vključi etiološka komponenta.

Nomenklatura in definicija kroničnega hepatitisa
(Svetovni kongres gastroenterologije, Los Angeles, 1994)

1. Kronični hepatitis B je vnetna bolezen jeter, ki jo povzroča virus hepatitisa B (HBV), ki traja 6 mesecev ali več in lahko povzroči cirozo ali je s cirozo povezana.

Izraz, ki je povezan s cirozo, najverjetneje pomeni naslednje možnosti:

• kronični hepatitis B se pridruži obstoječi cirozi druge etiologije;
• Kronični hepatitis B se pojavlja vzporedno s cirozo iste narave in določa stopnjo aktivnosti procesa.

2. Kronični hepatitis D je vnetna bolezen jeter, ki jo povzroča virus hepatitisa D (HDV) v kombinaciji z okužbo z virusom HBV, traja 6 mesecev ali več in lahko povzroči cirozo ali je s cirozo povezana.
3. Kronični hepatitis C je vnetna bolezen jeter, ki jo povzroča virus hepatitisa C, traja 6 mesecev ali več in lahko povzroči cirozo ali je s cirozo povezana.
4. Kronični virusni hepatitis, ki ni drugače opredeljen, je vnetna bolezen jeter, ki traja 6 mesecev ali več in jo povzroča neznan ali neidentificiran virus.
5. Avtoimunski hepatitis je neresolvirajoč, pretežno periportalni hepatitis (običajno s hipergamaglobulinemijo in tkivnimi avtoprotitelesi), ki se v večini primerov odziva na imunosupresivno zdravljenje.
6. Kronični hepatitis, ki ni razvrščen kot virusni ali avtoimunski, je vnetna bolezen jeter, ki traja 6 mesecev ali več in ima značilnosti virusnega in/ali avtoimunskega hepatitisa, vendar virusnega ali avtoimunskega etiološkega dejavnika ni mogoče jasno ugotoviti.
7. Kronični hepatitis, ki ga povzročajo zdravila, je vnetna bolezen jeter, ki traja 6 mesecev ali več in jo povzroča stranski učinek zdravila. Stranski učinek zdravila je lahko posledica:

• neposredni toksični učinek zdravila ali njegovih presnovkov;
• idiosinkratična reakcija na zdravilo ali njegov presnovek.

8. Bolezen jeter zaradi pomanjkanja alfa2-antitripsina je kronična bolezen jeter, ki je povezana z avtosomno recesivno motnjo presnove beljakovin ali jo ta povzroča, za katero so običajno značilne nenormalno nizke ravni alfa-antitripsina (zaviralec alfa-proteaze v serumu) v serumu. Bolezen jeter lahko povzroči kronični hepatitis ali cirozo ali je z njima povezana.
9. Primarna biliarna ciroza.
10. Primarni sklerozirajoči holangitis.
11. Jetrna bolezen Wilson-Konovalov.

Izrazi, ki so zastareli in jih ni priporočljivo uporabljati, so:

• kronični persistentni hepatitis;
• kronični aktivni hepatitis;
• kronični negnojni destruktivni holangitis;
• periholangitis;
• portalna ciroza jeter;
• postnekrotična ciroza jeter;
• posthepatitisna ciroza jeter;
• Laennekova ciroza jeter;
• nugritivna ciroza.

Priporočilo, da se ne uporabljajo izrazi kronični perzistentni hepatitis, kronični aktivni hepatitis in kronični lobularni hepatitis, je pojasnjeno z dejstvom, da te kategorije v bistvu predstavljajo sistem za ocenjevanje stopnje aktivnosti vnetnega procesa v jetrih. Morfološke različice kroničnega hepatitisa so povezane z njegovo stopnjo aktivnosti.

Desmet, Gerber, Hoofiiagle, Manus in Schneuer so leta 1995 predlagali klasifikacijo kroničnega hepatitisa, ki po njihovem mnenju omogoča uporabo vseh razpoložljivih kliničnih, etioloških in histoloških informacij. Klasifikacija je razdeljena na tri glavne dele: etiologija, stopnja aktivnosti in stadij bolezni.

Avtorji opredeljujejo naslednje etiološke oblike kroničnega hepatitisa: kronični hepatitis B, kronični hepatitis C, kronični hepatitis D, avtoimunski hepatitis (tipi 1, 2, 3), kronični hepatitis, povzročen z zdravili, kronični hepatitis neznane etiologije (kriptogeni hepatitis).

Stopnjo aktivnosti kroničnega hepatitisa določajo resnost, izražanje in globina nekrotičnih in vnetnih procesov.

Za določitev stopnje aktivnosti kroničnega hepatitisa avtorji predlagajo uporabo Knodellovega histološkega indeksa (indeks HAI).

Etiologija kroničnega hepatitisa

• Kronični hepatitis B
• Kronični hepatitis D
• Kronični hepatitis E
• Kronični hepatitis G
• Avtoimunski hepatitis
  • tip 1
  • tip 2
  • tip Z
• Hepatitis, povzročen z zdravili
• Kriptogeni hepatitis

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Komponente indeksa histološke aktivnosti (Knodell, 1981)

Komponente	Razpon digitalne ocene
1. Periportalna nekroza z ali brez premostitvene nekroze	0–10
2. Intralobularna degeneracija in fokalna nekroza	0–4
3. Portalna nekroza	0–4
4. Fibroza	0–4

Opomba:

1. Stopnjo aktivnosti odražajo prve tri komponente, četrta pa faza procesa.
2. Indeks histološke aktivnosti dobimo s seštevanjem števil za prve tri komponente.

Glede na histološki indeks lahko ločimo 4 stopnje aktivnosti: minimalno, blago, zmerno, hudo, in vzpostavimo korelacijo z oblikami kroničnega hepatitisa po stari terminologiji.

Za oceno stopnje aktivnosti kroničnega hepatitisa se uporabljajo tudi raven ALT v krvi in klinični podatki.

• Blag potek procesa - aktivnost ALT manjša od 3 norm.
• Zmeren potek - aktivnost ALT od 3 do 10 norm.
• Hud potek - več kot 10 norm.

Klinični potek se ocenjuje na podlagi treh glavnih metod:

• z uporabo vprašalnika s seznamom simptomov (utrujenost, slabost, bolečine v trebuhu, slab apetit) pacient navede stopnjo vpliva teh simptomov nanj: brez vpliva (0) ali rahlo vpliva (1), zmerno (2), precej pomembno (3), izjemno (4);
• uporaba 10 cm dolge analogne lestvice, graduirane od »odsoten« do »nisem imel hujšega stanja«, na kateri pacient označi točko, ki ustreza resnosti vsakega simptoma;
• uporaba Karnofskyjeve lestvice, ki od bolnikov zahteva, da ocenijo svoje simptome glede na to, kako se spopadajo z izzivi vsakdanjega življenja, torej se oceni vpliv simptomov bolezni na kakovost življenja.

Faze kroničnega hepatitisa

Stopnje kroničnega hepatitisa se razlikujejo glede na stopnjo izraženosti in razširjenost fibroze ter razvoj ciroze. Pri kroničnem hepatitisu se znotraj in okoli portalnih traktov tvori vlaknasto tkivo, ki ga spremlja periportalna nekroza. Postopna nekroza se lahko razširi na sosednje portalne trakte (porto-portalne septume) ali prodre v jetrne lobule in doseže osrednje jetrne vene (porto-centralne septume).

Za jetrno cirozo so značilni parenhimski regenerativni vozlički, obdani z vlaknastimi septami, kar vodi do arhitekturnih motenj, motenega pretoka krvi in portalne hipertenzije.

Torej, ob upoštevanju zgornjih priporočil Svetovnega kongresa gastroenterologov v Los Angelesu (1994), predlogov Desmeta in sodelavcev (1995), lahko sodobno klasifikacijo kroničnega hepatitisa predstavimo na naslednji način:

Serološki označevalci in različice kroničnega hepatitisa

Kronični hepatitis B

• Faza replikacije (HBeAg-pozitivni kronični hepatitis) - serološki označevalci: HBeAg, HBcAbIgM, pre-S antigeni, DNA polimeraza, DNA-HBV
• Faza integracije (HBeAg-negativni kronični hepatitis) - serološki označevalci: HBsAg, HBcAblgG, HBeAb
• HBeAg-negativni kronični hepatitis z ohranjeno virusno replikacijo (mutantna varianta HBVe) - serološki označevalci: DNA
  polimeraza, DNA-HBV, HBcAgM, pre-S antigeni, HBeAb

Kronični hepatitis D

• Serološki označevalci replikacijske faze. HDV-RNA, protitelesa proti D-antigenu IgM in IgG

Kronični hepatitis C

• Serološki označevalci replikacijske faze: HCV-RNA, HCVcoreAblgM in IgG

Kronični hepatitis G

• HGV-PHK

Avtoimunski hepatitis (tip 1)

• Protitelesa proti jedrnim antigenom ali gladkim mišicam

Avtoimunski hepatitis (tip 2)

• Protitelesa proti jetrno-ledvičnemu mikrosomu tipa I, usmerjena proti citokromu P-450 11 D6

Avtoimunski hepatitis (tip 3)

• Protitelesa proti solubiliziranemu jetrnemu antigenu

Hepatitis, povzročen z zdravili

• V nekaterih primerih antinuklearna protitelesa in protitelesa proti jetrno-ledvičnim mikrosomom

Stopnja aktivnosti kroničnega hepatitisa

• Kronični hepatitis z minimalno aktivnostjo
• Blagi kronični hepatitis
• Zmeren kronični hepatitis
• Hud kronični hepatitis

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Stopnja (stadij) fibroze

• Brez fibroze
• Šibko izraženo
• Zmerna fibroza
• Huda fibroza
• Ciroza

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]