Simptomi sistemskega eritematoznega lupusa

Za simptome sistemskega eritematoznega lupusa je značilen izrazit polimorfizem, vendar ima skoraj 20 % otrok monoorganske različice začetka bolezni. Potek sistemskega eritematoznega lupusa je običajno valovit, z izmeničnimi obdobji poslabšanj in remisij. Na splošno je za sistemski eritematozni lupus pri otrocih značilen bolj akuten začetek in potek bolezni, zgodnejša in bolj burna generalizacija ter manj ugoden izid kot pri odraslih.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Splošni simptomi sistemskega eritematoznega lupusa

Prvi simptomi nastopa sistemskega eritematoznega lupusa ali njegovega poslabšanja pri večini otrok so vročina (običajno občasna), naraščajoča šibkost, slabo počutje, zmanjšan apetit, izguba teže in povečano izpadanje las.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Lezije kože in njenih priveskov pri sistemskem eritematoznem lupusu

Kožni sindrom, opažen pri otrocih s sistemskim eritematoznim lupusom, je zelo spremenljiv.

Lupusni "metulj" je najpogostejša manifestacija sistemskega eritematoznega lupusa, ki ga opazimo pri 80 % bolnikov, od tega pri 40 % na začetku bolezni. "Metulj" je simetričen eritematozni izpuščaj na koži obraza, ki se nahaja v malarni regiji in nosnem korenu, po obliki spominja na metulja z razprtimi krili; izpuščaj se lahko razširi izven malarne regije na kožo čela, brade, prostega roba ušesa in njegovega režnja.

Lupus "metulj" je lahko v obliki:

• eritem, ki se kaže s hiperemijo kože z jasno definiranimi mejami, infiltracijo, folikularno hiperkeratozo s poznejšo brazgotinsko atrofijo;
• svetle erizipele z infiltracijo, hiperemijo, majhnimi nekrozami, prekritimi s skorjami, in otekanjem obraza;
• centrifugalni eritem - vztrajne eritematozno-edematozne lise z blago folikularno hiperkeratozo, ki se nahajajo v središču obraza;
• vaskulitični "metulj" - nestabilna difuzna rdečina s cianotičnim odtenkom v srednjem delu obraza, ki se stopnjuje z vznemirjenjem, izpostavljenostjo insolaciji itd.

Eritematozni izpuščaji se lahko pojavijo tudi na izpostavljenih delih kože: zgornji tretjini prsnega koša in hrbta (dekolte), nad komolčnimi in kolenskimi sklepi.

Diskoidne lezije so eritematozni izpuščaji s hiperemičnimi robovi in depigmentacijo v središču, infiltracijo, folikularno hiperkeratozo in posledično brazgotinsko atrofijo. Lokalizirani so predvsem na koži lasišča, obraza, vratu in zgornjih okončin. Pri otrocih se takšni izpuščaji običajno pojavijo pri kroničnem poteku sistemskega eritematoznega lupusa.

Fotosenzitivnost - povečana občutljivost kože na učinke sončnega sevanja, značilna za bolnike s sistemskim eritematoznim lupusom. Značilni eritematozni izpuščaji na koži se običajno pojavijo pri otrocih spomladi in poleti, njihova svetlost se poveča po izpostavljanju soncu ali zdravljenju z UFO.

Kapilaritis je edematozni eritem s telangiektazijami in atrofijo na konicah prstov, dlaneh in plantarnih površinah stopal, ki ga opazimo pri večini otrok v akutnem obdobju bolezni.

Hemoragični izpuščaji v obliki petehialnih ali purpurnih elementov, ki se običajno nahajajo simetrično na koži distalnih delov okončin, predvsem spodnjih, se pri otrocih s sistemskim eritematoznim lupusom pogosto pojavljajo kot kožni vaskulitis.

Livedo reticularis (modrikasto-vijolične lise, ki tvorijo mrežico na koži spodnjih, redkeje zgornjih okončin in trupa) in subungualni mikroinfarkti (trombovaskulitis kapilar nohtne posteljice).

Nespecifični kožni izpuščaji se pogosto pojavljajo pri bolnikih z visoko aktivnostjo sistemskega eritematoznega lupusa; predstavljajo jih lahko vse glavne morfološke vrste kožnih elementov: od makulopapuloznih do buloznih.

Raynaudov sindrom (periodično razvijajoča se ishemija prstov, ki jo povzroča vazospazem in strukturne žilne lezije) se pri otrocih opazi veliko manj pogosto kot pri odraslih.

Alopecija je zelo pogosta pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom. V aktivnem obdobju bolezni bolniki občutijo redčenje in povečano izpadanje las, kar vodi v neenakomerno ali difuzno alopecijo.

Sluznične lezije pri sistemskem eritematoznem lupusu

Lezije sluznice ustne votline, ki jih opazimo pri več kot 30 % otrok, predvsem v aktivnem obdobju bolezni, vključujejo:

• lupus enanthem (eritematozno-edematozne lise z jasnimi mejami in včasih z erozivnim središčem, ki se nahajajo na območju trdega neba);
• aftozni stomatitis (neboleče erozivne ali redkeje globlje ulcerativne lezije s keratotičnim robom in intenzivnim eritemom);
• heilitis - lezija rdečega roba ustnic, najpogosteje spodnjega (poudarjanje roba vzdolž roba ustnice, otekanje, hiperemija, nastanek razpok, v nekaterih primerih erozija in razjede s poznejšim razvojem brazgotinske atrofije).

Poškodba sklepov pri sistemskem eritematoznem lupusu

Sindrom sklepov opazimo pri skoraj vseh otrocih s sistemskim eritematoznim lupusom, pri 80 % pa že v začetnem obdobju bolezni. Ta sindrom ima migracijsko naravo lezije, redko vodi do nastanka trajnih deformacij, z izjemo simetričnih fuziformnih deformacij proksimalnih interfalangealnih sklepov II-IV prstov rok brez okvare njihove funkcije.

Artralgija je značilna za aktivno obdobje bolezni. Lokalizirana je v velikih in majhnih sklepih okončin, najpogosteje v kolenu, gležnju, komolcu in proksimalnih interfalangealnih sklepih prstov, redkeje v rami, komolcu, zapestju, včasih v kolčnih sklepih in vratni hrbtenici.

Artritis. Akutni artritis pri sistemskem eritematoznem lupusu se običajno pojavi z več, pogosto simetričnimi lezijami sklepov (predvsem proksimalnih interfalangealnih prstov, kolen, gležnjev, komolcev), ki jih spremljajo izrazite periartikularne reakcije, bolečinske kontrakture, vendar hitro izginejo po začetku zdravljenja z glukokortikosteroidi. Subakutni in kronični poliartritis je značilen po daljšem, valovitem in pogosto progresivnem poteku, bolečini, zmernem izločanju, spremlja pa ga omejena funkcija prizadetih sklepov, pritožbe zaradi kratkotrajne jutranje okorelosti. Rentgenski pregled razkrije zmerne spremembe v obliki epifizne osteoporoze (stadij I po Steinbrockerju).

Spremembe kosti pri sistemskem eritematoznem lupusu

Aseptična nekroza, za katero je značilna osteohondralna sekvestracija s sekundarno osteosklerozo, se pri otrocih pojavlja veliko manj pogosto kot pri odraslih. Običajno je lokalizirana v predelu epifize glave stegnenice (redko v drugih kosteh), kar vodi v disfunkcijo prizadete okončine in invalidnost bolnika.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Poškodba mišic pri sistemskem eritematoznem lupusu

Mišična okvara se v aktivnem obdobju sistemskega eritematoznega lupusa pojavi pri 30–40 % otrok. Izraža se kot mialgija ali polimiozitis s prizadetostjo simetrično lociranih, pogosteje proksimalnih mišic okončin.

Pri polimiozitisu se poleg bolečin v mišicah pojavlja tudi občutljivost na palpacijo, nekoliko zmanjšana mišična moč, zmerno povečanje aktivnosti encimov za razgradnjo mišic (kreatin fosfokinaza - CPK, aldolaza). Izid polimiozitisa je lahko razvoj zmerne hipotrofije. Lupusni polimiozitis je treba razlikovati od steroidne miopatije, ki se pri bolnikih razvije med zdravljenjem z glukokortikosteroidi.

Poškodba seroznih membran

Poškodba seroznih membran (poliserozitis) je značilna manifestacija sistemskega eritematoznega lupusa in jo opazimo pri 30–50 % otrok.

Plevritis je običajno simetričen, suh, redkeje eksudativen in redko ima izrazito klinično manifestacijo. Klinično se razvoj plevritisa lahko kaže s kašljem, bolečinami v prsih, ki se stopnjujejo z globokim dihanjem, in hrupom trenja plevre med avskultacijo. Rentgenski posnetki kažejo odebelitev rebrne, interlobarne ali mediastinalne plevre ter plevro-perikardialne adhezije. V nekaterih primerih je opazno obsežno kopičenje eksudata v plevralnih votlinah.

Perikarditis se pri otrocih pojavlja pogosteje kot pri odraslih. Tipični klinični simptomi perikarditisa vključujejo tahikardijo, dispnejo, drgnjenje zaradi trenja, vendar je v večini primerov perikarditis klinično asimptomatski, odkrijemo ga le z ehokardiografijo: na sliki sta vidna odebelitev in ločitev epi- in perikardialne plasti. Pri visoki aktivnosti bolezni perikarditis običajno spremlja kopičenje eksudata. Redko se lahko ob pojavu obsežnega izliva pojavi nevarnost srčne tamponade. Pri redkem konstriktivnem perikarditisu se v perikardialni votlini tvorijo adhezije do njene obliteracije.

V nekaterih primerih se pri bolnikih pojavi aseptični peritonitis.

Prizadetost dihal pri sistemskem eritematoznem lupusu

Opaženo pri 10-30% otrok s sistemskim eritematoznim lupusom v različnih fazah bolezni.

Občasno se pojavi akutni lupusni pnevmonitis z visoko aktivnostjo bolezni, ki se kaže s simptomatskim kompleksom, značilnim za pljučnico (kašelj, dispneja, akrocianoza, oslabljeno dihanje in piskanje v pljučih med avskultacijo itd.). V teh primerih rentgenska slika običajno razkrije simetrično locirane infiltrativne sence v pljučih, diskoidno atelektazo.

Kronična difuzna intersticijska pljučna bolezen se lahko razvije s sorazmerno dolgim potekom sistemskega eritematoznega lupusa. Fizični znaki poškodbe pljuč so redki ali odsotni. Funkcionalne diagnostične metode razkrivajo zmanjšanje pljučne funkcije, motnje pretoka krvi v pljučih, rentgenski posnetki pa kažejo povečanje in deformacijo vaskularno-intersticijskega vzorca z izgubo jasnosti njegovih obrisov in razširitvijo lumna žil.

Pljučne (alveolarne) krvavitve, ki so pri otrocih zelo redke, so lahko usodne. Bolniki kažejo znake akutnega sindroma dihalne stiske s hitrim znižanjem ravni hemoglobina in hematokrita ter razvojem hude hipoksemije.

Pljučna hipertenzija pri otrocih se pojavlja zelo redko; običajno se razvije z antifosfolipidnim sindromom (APS).

Značilna lastnost je visok položaj diafragme zaradi diafragmatitisa, plevrodiafragmalnih adhezij in izrastkov ter zmanjšan tonus mišic diafragme.

Poškodbe srca pri sistemskem eritematoznem lupusu

Poškodbe srca pri otrocih s sistemskim eritematoznim lupusom opazimo v 50 % primerov.

Za miokarditis v hujših primerih so značilni razširjeni srčni robovi, spremembe v zvočnosti tonov, motnje srčnega ritma in prevodnosti, zmanjšana kontraktilnost miokarda in pojav znakov srčnega popuščanja. Pri visoki aktivnosti bolezni se miokarditis običajno kombinira s perikarditisom. V večini primerov ima miokarditis skromne klinične znake in ga diagnosticiramo le s celovitim instrumentalnim pregledom.

Razvoj miokardne distrofije pri bolnikih je verjeten.

Endokarditis. Pri sistemskem eritematoznem lupusu je lahko prizadet valvularni ali parietalni endokard. V večini primerov opazimo mitralni valvulitis, redkeje aortno ali trikuspidalno zaklopko oziroma njene posledice v obliki odebelitve zaklopk, ki ne povzročajo hemodinamskih motenj in ne ustvarjajo pogojev za nastanek organskih šumov. Nastanek srčnih napak zaradi endokarditisa pri sistemskem eritematoznem lupusu ni značilen in se pojavlja izjemno redko.

Za sistemski eritematozni lupus je značilen atipigmentarni bradavičasti endokarditis Libman-Sachsovega sindroma z nastankom bradavičastih usedlin s premerom 1-4 mm na območjih majhnih razjed endokarda in morebitnim pojavom majhnih perforacij zaklopk in rupture akordov.

Koronarnitis (vaskulitis koronarnih arterij), ki povzroča moteno miokardno perfuzijo, lahko spremlja bolečina za prsnico ali v predelu srca, vendar je običajno klinično asimptomatski. Poročali so o posameznih primerih miokardnega infarkta pri mladostnikih.

Okvara ledvic pri sistemskem eritematoznem lupusu

Nefritis je klinično diagnosticiran pri 70–75 % otrok s sistemskim eritematoznim lupusom, pri večini se razvije v prvih dveh letih od začetka bolezni, pri približno tretjini pa že na začetku. Prognoza in izid bolezni kot celote sta v veliki meri odvisna od narave okvare ledvic.

Morfološki pregled ledvic razkriva znake imunskokompleksnega glomerulonefritisa različnih vrst.

Klasifikacija okvare ledvic pri sistemskem eritematoznem lupusu Svetovne zdravstvene organizacije

Vrsta	Opis	Klinični in laboratorijski znaki
Jaz	Brez sprememb glede na svetlobno, imunofluorescenčno in elektronsko mikroskopijo	Nobena
Medinstitucionalni sporazum	Mezangialni glomerulonefritis z minimalnimi spremembami (odsotnost svetlobno-optičnih sprememb v biopsiji ob prisotnosti usedlin imunskih kompleksov v mezangiumu po imunofluorescenci in elektronski mikroskopiji)	Nobena
IIb	Mezangialni glomerulonefritis (spremenljive stopnje mezangialne hipercelularnosti s prisotnostjo imunskih depozitov v mezangiumu)	Proteinurija <1 g/dan, eritrociti 5–15 v vidnem polju
III.	Fokalni proliferativni glomerulonefritis (aktivni ali kronični, segmentni ali totalni, endo- ali ekstrakapilarna poškodba, ki zajema manj kot 50 % glomerulov)	Proteinurija <2 g/dan, eritrociti 5–15 v vidnem polju
IV.	Difuzni proliferativni glomerulonefritis (enake spremembe kot pri razredu III z vključenostjo več kot 50 % glomerulov)	Proteinurija >2 g/dan, eritrociti >20 v vidnem polju, arterijska hipertenzija, odpoved ledvic
V	Membranski glomerulonefritis (enakomerno odebelitev glomerularne bazalne membrane zaradi subepitelnega in intramembranskega odlaganja imunskih kompleksov)	Proteinurija >3,5 g/dan, redka urinarna usedlina
VI.	Kronična glomeruloskleroza (difuzna in segmentna glomeruloskleroza, tubularna atrofija, intersticijska fibroza, arterioloskleroza)	Arterijska hipertenzija, odpoved ledvic

Klasifikacija lupusnega nefritisa pri otrocih, ki temelji na kliničnih podatkih (VI Kartasheva, 1982), vključuje:

• hud nefritis z nefrotskim sindromom (NS) (za katerega so značilni difuzni edem, masivna proteinurija, hipoproteinemija, hiperholesterolemija, huda hematurija v večini primerov s persistentno arterijsko hipertenzijo in hiperazotemijo);
• hud nefritis brez nefrotskega sindroma (za katerega je značilna proteinurija z izgubo beljakovin v območju 1,5-3 g/dan, pomembna eritrociturija, pogosto makrohematurija, zmerna arterijska hipertenzija in azotemija);
• Latentni nefritis (za katerega je značilen zmeren urinarni sindrom: proteinurija <1,3 g/dan, hematurija <20 rdečih krvničk v vidnem polju).

Najbolj neugodna prognoza je verjetna pri hitro napredujočem lupusnem nefritisu, za katerega je značilna prisotnost nefrotskega sindroma, huda (včasih maligna) arterijska hipertenzija in hiter razvoj ledvične odpovedi, kar vodi do neugodnega izida v nekaj tednih ali mesecih.

Poleg glomerulonefritisa spekter ledvične patologije pri sistemskem eritematoznem lupusu vključuje tubulointersticijsko poškodbo, pa tudi trombotično poškodbo žil različnih kalibrov v okviru APS.

Prizadetost prebavil pri sistemskem eritematoznem lupusu

Lezije prebavil opazimo pri 30–40 % bolnikov s sistemskim eritematoznim lupusom. V akutnem obdobju običajno opazimo izgubo apetita in dispeptične motnje. Endoskopski pregled pogosto diagnosticira vnetne lezije sluznice požiralnika, želodca in dvanajstnika, včasih z nastankom erozij in celo razjed.

Črevesne lezije so relativno redke in jih povzročajo predvsem lezije mezenteričnih žil. Vaskulitis mezenteričnih arterij s posledično trombozo lahko povzroči krvavitev, infarkte in nekrozo s posledično perforacijo in razvojem črevesne krvavitve ali fibrinozno-gnojnega peritonitisa. Možen je simptomatski kompleks maligne Crohnove bolezni (terminalni ileitis).

Okvara jeter. Pri večini bolnikov s sistemskim eritematoznim lupusom diagnosticirajo hepatomegalijo različne stopnje, pogosto reaktivne narave. Pri 10–12 % bolnikov se poleg hepatomegalije opazi zmerno povečanje jetrnih encimov (običajno 2–3-krat), ki ga povzroča trombotična mikroangiopatija.

V nekaterih primerih se lahko razvijejo hepatitis, jetrni infarkt in tromboza jetrne vene (Budd-Chiarijev sindrom).

Poškodba trebušne slinavke (pankreatitis) je lahko posledica patološkega procesa v sistemskem eritematoznem lupusu ali pa je posledica izpostavljenosti velikim odmerkom glukokortikosteroidov.

Okvara živčnega sistema pri sistemskem eritematoznem lupusu

Psihonevrološki simptomi pri sistemskem eritematoznem lupusu so izjemno raznoliki, saj so lahko prizadeti kateri koli deli živčnega sistema. Manifestacije, značilne za klinično sliko sistemskega eritematoznega lupusa, opazimo pri 30–50 % otrok.

Organski možganski sindrom, katerega razvoj povzroča trombotična vaskulopatija ali difuzna poškodba, ki jo posredujejo antinevronska protitelesa, spremlja poslabšanje kognitivnih funkcij (spomin, pozornost, mišljenje), kar lahko privede do opaznega zmanjšanja inteligence ter pojava čustvenih in osebnostnih motenj (čustvena labilnost, razdražljivost, apatija, depresija).

Duševne motnje pri sistemskem eritematoznem lupusu pri otrocih so značilne po kliničnem polimorfizmu, nagnjenosti k recidivom, njihova resnost pa je običajno povezana z resnostjo somatskih motenj. Pri visoki aktivnosti se lahko razvije akutna psihoza s pojavom produktivnih simptomov v obliki vidnih in slušnih halucinacij, shizofreniji podobnih motenj, afektivnih sindromov (maničnih in depresivnih), motoričnega nemira, motenj spanja itd.

Glavoboli, vključno z migreno podobnimi, običajno intenzivni, se pojavljajo v aktivnem obdobju bolezni, običajno pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom z antifosfolipidnim sindromom.

Konvulzivni sindrom, ki se običajno kaže z generaliziranimi epileptiformnimi napadi, je značilen za zelo aktivni sistemski eritematozni lupus.

Horea, podobno kot mala horea pri revmi, je lahko enostranska ali generalizirana.

Prehodne cerebrovaskularne nesreče, za katere so značilni splošni možganski, fokalni ali mešani simptomi, ki trajajo največ 24 ur, in ishemična možganska kap, so pri otrocih opažene veliko manj pogosto kot pri odraslih. Njihov pojav je posledica tromboze ali trombembolije intracerebralnih arterij v prisotnosti antifosfolipidnih protiteles.

Intracerebralne krvavitve lahko povzroči arterijska hipertenzija ali trombocitopenija, subarahnoidno krvavitev in subduralni hematom pa cerebrovaskulitis.

Poškodbe hrbtenjače zaradi ishemične nekroze in demielinizacije vlaken pri otrocih redko opazimo. Lahko jih spremlja simetrična poškodba prsnega dela hrbtenjače. V tem primeru se diagnosticirajo spodnja parapareza, oslabljena občutljivost v spodnji polovici telesa, medenične motnje in hude bolečine v hrbtu. Prognoza za "transverzni mielitis" je neugodna.

Poškodba možganskih živcev (okulomotornega, trigeminalnega, obraznega ali optičnega) je lahko izolirana ali kombinirana z drugimi simptomi možganskega debla.

Poškodba perifernega živčnega sistema se pojavi kot simetrična distalna, pretežno senzorična polinevropatija, redko - multipla mononevropatija. V nekaterih primerih se razvije Guillain-Barréjev sindrom (akutna vnetna poliradikulonevropatija).

Poškodba živčnega sistema pri sistemskem eritematoznem lupusu je lahko sekundarna in jo povzročajo arterijska hipertenzija, uremija, hipoksemija, nalezljive bolezni, jemanje glukokortikosteroidov (kar vodi do steroidne psihoze) itd. Za patogenetično utemeljeno zdravljenje je potrebna pojasnitev nastanka poškodbe živčnega sistema.

Kumulativna ocena poškodb različnih organov pri sistemskem eritematoznem lupusu

Za določitev resnosti okvare organov pri sistemskem eritematoznem lupusu se določi indeks poškodb SLICC/ACR. Točkovanje vključuje vse vrste poškodb od začetka bolezni, ki jih povzroča sistemski eritematozni lupus, in so se razvile kot posledica terapije ter trajajo 6 mesecev ali več.

Indeks škode SLICC/ACR

Podpis	Rezultat, točke
Vidni organi (vsako oko) med klinično oceno
Vsaka katarakta	1
Spremembe mrežnice ali atrofija vidnega živca	1
Živčni sistem
Kognitivna okvara (izguba spomina, težave s štetjem, slaba koncentracija, težave z govorjenjem ali pisanjem, oslabljena zmogljivost) ali huda psihoza	?
Napadi, ki zahtevajo zdravljenje več kot 6 mesecev	1
Možganske kapi kdajkoli (ocena 2, če je bilo več kot ena epizoda) ali možganska resekcija, ki ni povezana z neoplazmo	1–2
Kranialna ali periferna nevropatija (razen optične)	1
Prečni mielitis	1
Ledvice
Glomerularna filtracija <50 ml/min	1
Proteinurija > 3,5 g/dan	1
Končna ledvična odpoved (ne glede na dializo ali presaditev)	3
Pljuča
Pljučna hipertenzija (izboklina desnega prekata ali zvonjenje drugega srčnega tona nad pljučno arterijo)	1
Pljučna fibroza (fizična in radiološka)	1
Skrčena pljuča (rentgensko)	1
Plevralna fibroza (radiološka)	1
Pljučni infarkt (radiološki)	1
Kardiovaskularni sistem
Premostitev koronarnih arterij	1
Miokardni infarkt kdajkoli (2 točki, če je > 1)	1–2
Kardiomiopatija (disfunkcija prekatov)	1
Bolezen zaklopk (diastolični ali sistolični šum > 3/6)	1
Perikarditis, ki traja 6 mesecev (ali perikardiektomija)	1
Periferne žile
Intermitentna klavdikacija, ki traja 6 mesecev	1
Manjša izguba tkiva (blazinice prstov)	1
Pomembna izguba tkiva kadar koli (izguba prsta ali okončine) (ocena 2, če je na več kot enem mestu)	1–2
Venska tromboza z edemom, razjedo ali vensko stazo	1
Prebavila
Infarkt/resekcija črevesja (pod dvanajstnikom), vranice, jeter ali žolčnika kadar koli iz kakršnega koli razloga (1 točka, če je na več kot enem mestu)	1–2
Mezenterična insuficienca	1
Kronični peritonitis	1
Strikture ali operacija zgornjih prebavil	1
Mišično-skeletni sistem
Atrofija ali šibkost mišic	1
Deformirajoči ali erozivni artritis (vključno z reducibilnimi deformacijami, razen vaskularne nekroze)	1
Osteoporoza z zlomi ali kolapsom vretenc (razen avaskularne nekroze)	1
Avaskularna nekroza (2 točki, če je >1)	1–2
Osteomielitis	1
Ruptura tetive	1
Usnje
Kronična brazgotinska alopecija	1
Obsežno brazgotinjenje ali panikulitis (brez lasišča in konic prstov)	1
Razjede na koži (razen tromboze) več kot 6 mesecev	1
Reproduktivni sistem
Prezgodnja odpoved gonad	1
Endokrini sistem
Sladkorna bolezen (ne glede na zdravljenje)	1
Malignost
Izključevanje displazije (2 točki, če je lokalizacija več kot ena)	1–2

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]