Sindromi kromosomskega zloma

Imunska pomanjkljivost in kromosomska nestabilnost sta označevalca ataksije-telangiektazije (AT) in Nijmegenovega sindroma zloma (NBS), ki skupaj z Bloomovim sindromom in kserodermo pigmentosum spadata v skupino sindromov s kromosomsko nestabilnostjo. Geni, katerih mutacije povzročajo razvoj AT in NBS, sta ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) oziroma NBSl. ATM kodira za sintezo istoimenske kinaze, NBSl pa za nibrin. Oba proteina sodelujeta pri popravljanju dvoverižnih prelomov DNK in regulaciji celičnega cikla. Celice bolnikov z AT in NBS imajo podoben fenotip in so značilne po povečani občutljivosti na sevanje, okvarah celičnega cikla, vendar se klinične manifestacije in imunološke motnje bistveno razlikujejo, čeprav sta za obe bolezni značilna povečana pojavnost malignih tumorjev ter spontana kromosomska nestabilnost in kromosomski prelomi, ki v glavnem vključujejo kromosoma 7 in 14.

Znano je, da je celični cikel razdeljen na 4 faze: mitozo (M) in sintezo DNK (S), ločene z dvema prelomoma G1 in G2. Zaporedje celičnega cikla je naslednje: G1-S-G2-M. Po izpostavljenosti ionizirajočemu sevanju pride do prelomov dvoverižne DNK. Če se DNK popravi, se celični cikel obnovi, če pa ne, celica umre zaradi apoptoze ali pa se razvije mutantni klon. Običajno se lahko celični cikel ob izpostavljenosti sevanju blokira na dveh kritičnih točkah - prehodu iz faze G1 v S in/ali iz faze G2 v fazo M. Pri AT in NBS je nadzor celičnega cikla na kritičnih točkah moten. Protein ATM ima ključno vlogo pri aktiviranju poti regulacije celičnega cikla, ki se pojavljajo tako v fazi G1 kot G2. Gen NBS1 kodira protein nibrin, ki je tako kot ATM vključen v regulacijo celičnega cikla.

Običajno do prelomov dvoverižne DNK pride med V(D)J rekombinacijo imunoglobulinskih genov in receptorja T-celic, med križanjem in med mejozo. Procesi, podobni rekombinaciji imunoglobulinskih genov, se pojavljajo med zorenjem nevronov v možganih. Očitno je, da so številne klinične in imunološke manifestacije pri bolnikih z NBS in AT, kot so motnje v sintezi imunoglobulinov, delovanju genitalij in živčnega sistema, v teh primerih povezane z okvarami pri reparaciji DNK.

Ugotovljena je bila zelo redka kombinacija klasičnega fenotipa AT z mikrocefalijo in mutacijami ATM, ta sindrom pa se imenuje "AT-Fresno". V bistvu je AT-Fresno fenotip, ki odraža povezavo AT z Nijmegenovim sindromom.