Sodobni vidiki diagnostike in zdravljenja raka jajčnikov

Na začetku tretjega tisočletja ostaja rak jajčnikov (RJA) ena najhujših onkoloških bolezni. Rak jajčnikov, ki zaseda tretje mesto v onkoginekološki patologiji glede na incidenco, je vodilni vzrok smrti pri bolnicah z rakom. V strukturi onkološke obolevnosti tumorji jajčnikov zasedajo 5.–7. mesto, kar predstavlja 4–6 % malignih tumorjev pri ženskah.

Cilj pregleda literature je bil preučiti sodobne vidike diagnosticiranja in zdravljenja raka jajčnikov.

Po podatkih Oddelka za ginekologijo Ruskega raziskovalnega centra za raka po imenu N. N. Blokhin, RAMN, je bila 5-letna stopnja preživetja bolnic s stadijem I bolezni 75,2 %, s stadijem II - 41,1 %, s stadijem III - 35,0 %, s IV - 17 %. Po podatkih Mednarodne federacije porodničarjev in ginekologov (1998), ki temelji na 10.912 opazovanjih raka jajčnikov iz 100 onkoloških centrov po vsem svetu, ima do začetka primarnega zdravljenja 64 % bolnic že pozne stadije bolezni, medtem ko petletna stopnja preživetja bolnic v vseh fazah ne presega 69 %, v fazah III - IV pa v različnih državah niha od 5 do 24 %.

V Ukrajini je incidenca raka jajčnikov 16,4 na 100.000 prebivalcev, stopnja umrljivosti pa 9,8 na 100.000 prebivalcev.

Starostni razpon ljudi z rakom jajčnikov niha med 40 in 60 let in več. Najvišja incidenca v Ukrajini je v starosti 60–64 let. Največja skupina glede na sestavo in naravo lezije so epitelijski tumorji. Sem spadajo serozni, mucinozni, endometrioidni, svetlocelični, mešani epitelijski, nerazvrščeni epitelijski tumorji, Brennerjev tumor in nediferencirani karcinom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kaj povzroča raka jajčnikov?

Ni več dvoma, da maligne neoplazme (vključno z rakom jajčnikov) temeljijo na poškodbi genskega aparata v terminalnih (spolnih) in somatskih celicah, zaradi česar so te celice občutljive na učinke okoljskih kancerogenih dejavnikov, ki lahko sprožijo proces malignosti. Glede na to, v kateri celici se je pojavila začetna mutacija – spolni ali somatski, je rak lahko deden ali sporadičen.

Temeljna dela, posvečena identifikaciji dednih oblik raka jajčnikov in genetski heterogenosti, so bila dela H. Lyncha, v katerih je navedel, da ima približno 18 % bolnikov z rakom v družinski anamnezi sorodnike, ki jih je prizadel rak različnih lokalizacij, zlasti organov ženskega reproduktivnega sistema.

Eden od pomembnih dosežkov molekularno-genetskih študij dednih oblik raka jajčnikov in dojk je bilo odkritje genov BRCA1 (gen, povezan z rakom dojk) in BRCA2, katerih terminalne mutacije očitno določajo dedno nagnjenost k tem novotvorbam. Domnevali so, da je sindrom dednega raka jajčnikov vsaj delno posledica dominantnega avtosomnega dedovanja recesivnega gena z visoko penetracijo. Leta 1990 je bil na dolgem kraku kromosoma 17 kartiran prvi gen, BRCA1, ki je trdil, da je supresorski gen za raka dojk in jajčnikov. Gen BRCA1 se nahaja v lokusu 17q21. Obstajajo različice, da je BRCA1 vključen v procese regulacije transkripcije celične delitve, indukcije apoptoze, reparacije in rekombinacije DNK ter vzdrževanja stabilnosti genoma. Študije izražanja BRCA1 prav tako podpirajo idejo, da je ta gen vključen v regulacijo rasti in/ali diferenciacije celic.

Povezava izražanja BRCA1 s celično proliferacijo in diferenciacijo kaže na to, da je BRCA1 vključen v regulacijo genetskega programa, ki zagotavlja terminalno celično diferenciacijo in sposobnost ohranjanja fenotipa. Regija, povezana z dedovanjem BRCA2, je fizično preslikana na 13ql2-13. V tej regiji kromosoma 13 so opazili pogosto izgubo heterozigotnih alelov pri sporadičnih rakih dojk in jajčnikov.

Pri sporadičnih tumorjih jajčnikov so zaznali visok odstotek mutacij gena p53 (od 29 do 79 %), povečano izražanje receptorja za epidermalni rastni faktor (9–17 %), izražanje genov Her2/neu (16–32 %) in aktivacijo gena Kiras.

Kako se diagnosticira rak jajčnikov?

Zgodnja diagnoza raka jajčnikov je težka, saj v začetnih fazah bolezen nima patognomonskih kliničnih simptomov. To vodi do dejstva, da se pri 70 % bolnic bolezen diagnosticira v poznih fazah. Napredovanje raka jajčnikov se pojavi predvsem zaradi diseminacije skozi peritoneum. To pojasnjuje nizkosimptomski potek bolezni v zgodnjih fazah.

Pregled primarnih bolnic z rakom jajčnikov se izvaja v skladu s priporočili Mednarodne zveze proti raku (UICC) za natančnejšo diagnozo in spremljanje bolnic z rakom jajčnikov.

Trenutno se v kliniki pogosto uporablja določanje tumorsko povezanega markerja CA-125 (Cancer Antigen-12.5) pri bolnicah s tumorji jajčnikov za zgodnjo in diferencialno diagnostiko. Monoklonska protitelesa proti temu antigenu so prvič pridobili in opisali leta 1981 RC Bast in sodelavci. Diskriminatorna raven velja za 35 U/ml. Med embriogenezo CA-125 izražajo epitelijske celice seroznih membran ploda in njihovi derivati, najdemo pa ga tudi v epiteliju celoma in ekstraktu posteljice. Pri odraslih se v tkivih, ki izvirajo iz seroznih membran ploda - v mezoteliju peritoneuma in plevralne votline, v perikardiju, endometriju, v epiteliju jajcevodov in endocerviksa - ohrani neznatna ekspresija proteina. Hkrati so vrednosti tega markerja v krvnem serumu blizu nič.

Povišane ravni CA-125 v krvnem serumu niso značilne le za tumorje jajčnikov. Primeri pozitivnih reakcij na ta marker so opisani pri bolnicah z akutnim hepatitisom, pankreatitisom, peritonitisom, tuberkulozo, izlivi različnih etiologij, endometriozo in med menstruacijo.

Pri pregledu krvnega seruma bolnikov s prvo stopnjo bolezni se vrednosti CA-125 niso razlikovale od norme in so v povprečju znašale 28,8 U/ml, kar kaže na to, da je uporaba testa pri teh bolnikih za zgodnjo diagnozo vprašljiva. Od druge stopnje bolezni se je raven markerja znatno povečala in v povprečju znašala 183,2 U/ml. V napredovalih fazah bolezni se raven markerja še bolj poveča in včasih doseže več tisoč enot. Višja kot je stopnja bolezni in večja kot je metastatska lezija peritoneuma, višje so povprečne vrednosti CA-125.

Marker CA-125 se lahko uporablja za spremljanje učinkovitosti zdravljenja. V ta namen je treba njegovo raven določiti po vsakem ciklu kemoterapije.

Uporaba CA-125 je možna za zgodnje odkrivanje ponovitev bolezni. Če je imel bolnik v remisiji "pozitivno" raven CA-125, je to s skoraj 100-odstotno verjetnostjo pomenilo prisotnost skritega ponovitve.

Trenutno potekajo raziskave za uporabo karcinoembrionalnega antigena (CEA) in CA-19-9 za diagnosticiranje raka jajčnikov.

Maligni epitelijski tumorji jajčnikov so značilni predvsem po implantacijskih metastazah, ki se pojavijo tako vzdolž celotne dolžine kot tudi z luščenjem tumorskih celic s površine prizadetega tkiva jajčnikov s tokom intraperitonealne tekočine.

Kako se zdravi rak jajčnikov?

Pri zdravljenju bolnic z rakom jajčnikov se uporabljajo 3 glavne metode: kirurški poseg, zdravila in obsevanje.

Kirurški poseg ima trenutno primarni pomen kot samostojna metoda in najpomembnejša faza v kompleksu terapevtskih ukrepov. Pri skoraj vseh tumorjih jajčnikov je treba izvesti medialno laparotomijo. Omogoča temeljito revizijo trebušnih organov in retroperitonealnega prostora.

Radikalnost operacije se ocenjuje glede na velikost preostalega tumorja: optimalna citoreduktivna operacija - preostalega tumorja ni, vendar raven CA-125 ostane povišana, včasih se opazi ascites ali plevritis; subtotal - preostali tumor do 2 cm v največji dimenziji ali majhna diseminacija vzdolž peritoneuma; neoptimalna - preostali tumor več kot 2 cm.

Operacij za ohranjanje organov ni mogoče izvesti v primeru zmerne ali nizke diferenciacije tumorja ali prisotnosti intraoperativnih ugotovitev, ki spreminjajo stadij bolezni. V tem primeru se izvede ekstirpacija maternice z dodatki.

Podatki iz literature kažejo, da se tudi pri bolnicah z rakom jajčnikov v stadiju I-II, ki jih zdravniki obravnavajo kot "zgodnje", s ciljnim pregledom diagnosticirajo metastaze v retroperitonealne bezgavke različnih lokalizacij. Glede na veliko kooperativno študijo se je laparotomija izkazala za najnatančnejšo metodo za določanje stadija raka jajčnikov. Hkrati je bilo od 100 bolnic z rakom jajčnikov v stadiju I-II pri 28 % z domnevno I. in 43 % z domnevno II. stadijem bolezni diagnosticiranih poznejši stadij procesa. Obstajajo težave pri palpaciji in vizualni diagnozi metastaz v retroperitonealne bezgavke, kar je razloženo z dejstvom, da tudi bezgavke, ki jih je prizadel tumor, niso povečane, imajo gosto elastično konsistenco in se prosto ali relativno premikajo. Poleg tega je samo v paraaortnem območju od 80 do 120 retroperitonealnih bezgavk in skoraj vsako od njih lahko prizadenejo metastaze.

V primeru metastatskih lezij retroperitonealnih bezgavk in odsotnosti preostalega tumorja v trebušni votlini po standardni operaciji se izvedejo razširjene operacije (standardni volumen in disekcija bezgavk). V tem primeru se odstranijo iliakalne, paraaortalne in po potrebi dimeljske bezgavke.

V prisotnosti tumorja, ki prizadene sosednje organe, se izvede kombinirana operacija. Pri izvajanju kombiniranih operacij pri bolnicah z rakom jajčnikov se izvaja predvsem resekcija dela črevesja, sečil, jeter in odstranitev vranice.

Treba je opozoriti, da mnogi avtorji širitev standardnega obsega kirurškega posega, torej izvajanje kombiniranih operacij, v primeru izvedbe optimalne operacije smatrajo za ustrezno. V primerih, ko je pri izvedbi kombinirane operacije prisoten preostali tumor, večji od 2 cm, se dolgoročni rezultati zdravljenja ne izboljšajo.

Glede na velikost preostalega tumorja so operacije razdeljene na naslednje vrste:

1. Primarna citoreduktivna operacija: odstranitev čim večjega dela tumorja in metastaz pred začetkom nadaljnje terapije. Njen cilj mora biti popolna ali čim večja odstranitev tumorja.
2. Vmesna citoreduktivna operacija: izvaja se pri bolnikih po kratkem ciklu indukcijske kemoterapije (običajno 2-3 cikli).
3. Operacija "Drugi pogled" je diagnostična laparotomija, ki se izvaja za oceno preostalega tumorja v odsotnosti kliničnih manifestacij bolezni po kemoterapiji.
4. Sekundarna citoreduktivna operacija: Večina sekundarnih citoreduktivnih operacij se izvaja pri lokaliziranih recidivih, ki se pojavijo po kombinirani terapiji.
5. Paliativne operacije: se izvajajo predvsem za lajšanje bolnikovega stanja, na primer v primerih črevesne zapore zaradi adhezij ali napredovanja bolezni.

Kirurški poseg lahko hitro in učinkovito zmanjša tumor, vendar ne more popolnoma odstraniti vseh živih tumorskih celic. Zato biološkega pomena operacije ne gre precenjevati. Kirurško zmanjšanje kilogramskega tumorja na preostali, ki tehta 1 g, bo zmanjšalo število celic z le 1012 na 109. Ta poskus je očitno neuporaben brez dodatnih zdravljenj, vendar je bistven za uspešno izvajanje kemoterapije.

Kemoterapija skupaj s kirurškim posegom velja za pomemben del zdravljenja bolnic z rakom jajčnikov. Večina zdravnikov se zaveda potrebe po kemoterapiji v vseh fazah bolezni.

Predoperativna kemoterapija je priporočljiva pri obsežnih tumorskih lezijah peritoneuma in velikega omentuma z znaki vraščanja v sprednjo trebušno steno; infiltrativni rasti tumorjev jajčnikov (kar dokazuje konfluentna diseminacija vzdolž peritoneuma majhne medenice, s pomembnim premikom črevesnih zank, spremembami topografije medeničnih organov, retroperitonealno lokacijo tumorja z znaki vraščanja v glavne žile); hudi eksudaciji - plevritisu/ascitesu.

Po oceni učinka kemoterapije se izvede citoreduktivna operacija.

Radioterapija za raka jajčnikov, ki se uporablja od začetka 20. stoletja, je doživela izjemno zapleteno zgodovino razvoja. Skozi leta so poskušali uporabiti vse razpoložljive vrste in metode radioterapije za maligne tumorje jajčnikov: od globoke rentgenske terapije, ročnih kobaltovih in radijevih aplikatorjev, intravenskega in intrakavitarnega dajanja radioaktivnih zdravil do oddaljene gama terapije. Oddaljena radioterapija je segala od lokalnega obsevanja posameznih tumorskih žarišč do obsevanja medeničnih organov in trebušne votline; v statičnih in rotacijskih načinih; odprtih poljih in z zaščito vitalnih organov. V tem primeru je bila izpostavljenost sevanju uporabljena v različnih kombinacijah in zaporedjih s kirurškim posegom in kemoterapijo pri bolnicah z lokaliziranimi in razširjenimi tumorskimi procesi.

Radioterapija za raka jajčnikov se tradicionalno uporablja kot dodatno zdravljenje pri bolnicah s tumorji, ki se niso odzvali na kemoterapijo, in pri bolnicah z recidivi po primarnem zdravljenju, vključno s kemoterapijo in operacijo. Radioterapija je lahko koristna tudi za paliativno zdravljenje neozdravljivih bolnic s simptomatskimi medeničnimi tumorji ali oddaljenimi metastazami.

Prof. AA Mikhanovski, dr. O. V. Slobodanjuk. Sodobni vidiki diagnostike in zdravljenja raka jajčnikov.