Spremljanje in preiskovanje zapletov cepljenja

Spremljanje zapletov po cepljenju (PVO) je sistem stalnega spremljanja varnosti MIBP v pogojih njihove praktične uporabe. Cilji spremljanja so tudi ugotavljanje narave in pogostosti zapletov po cepljenju za vsako zdravilo ter dejavnikov, ki prispevajo k razvoju zapletov po cepljenju. SZO meni, da je preiskovanje zapletov po cepljenju sredstvo za povečanje zaupanja javnosti v cepljenje in povečanje pokritosti prebivalstva z njim.

Podobnost številnih neželenih učinkov cepljenja s patologijo, ki ni povezana s cepljenjem, in njena nekritična ocena diskreditira programe cepljenja. Toda za prepoznavanje neznanih zapletov po cepljenju je pomembno upoštevati nenavadne vrste patologije v obdobju po cepljenju. Tako so v Rusiji leta 2000 zaradi alergijskih reakcij ukinili uporabo sorbiranega inaktiviranega tekočega cepiva proti klopnemu meningoencefalitisu.

SZO priporoča primarno beleženje vseh neželenih dogodkov v obdobju po cepljenju z naknadnim dekodiranjem njihove morebitne povezave z imunizacijo. Beleži se tudi vsi smrtni primeri, vsi primeri hospitalizacije, vsa druga stanja, za katera zdravniki ali prebivalstvo sumijo, da so povezana s cepljenjem. Spremljanje vključuje več zaporednih korakov:

• nadzor varnosti domačih in uvoženih MIBP z ugotavljanjem neželenih dogodkov po njihovi uporabi;
• epidemiološke preiskave in analiza podatkov, prilagoditve in drugi ukrepi;
• končna ocena; določitev dejavnikov, ki so prispevali k zapletom po cepljenju.

Spremljanje zapletov po cepljenju se izvaja na okrožni, mestni, regionalni, teritorialni in republiški ravni v zdravstvenih organizacijah vseh vrst lastništva. Treba je določiti odgovorne za spremljanje in z njim seznaniti zdravstvene delavce primarnega zdravstvenega varstva in bolnišnične zdravstvene delavce, na katere se bolniki obračajo v dneh in tednih po cepljenju. Pomembno je, da se starše cepljenih otrok in odraslih pouči o stanjih, zaradi katerih naj poiščejo pomoč. Kakovost spremljanja se ocenjuje ob upoštevanju pravočasnosti, popolnosti in točnosti registracije, učinkovitosti epidemiološke preiskave, učinkovitosti sprejetih ukrepov in odsotnosti negativnega vpliva neželenega dogodka na stopnjo precepljenosti prebivalstva.

Zapleti po cepljenju vključujejo hude in/ali vztrajne zdravstvene težave:

1. Anafilaktični šok.
2. Hude generalizirane alergijske reakcije (ponavljajoči se angioedem - Quinckejev edem, Stevens-Johnsonov sindrom, Lyellov sindrom, sindrom serumske bolezni itd.).
3. Encefalitis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Spremljanje zapletov po cepljenju

1. Poliomielitis, povezan s cepljenjem.
2. Lezije centralnega živčnega sistema s generaliziranimi ali fokalnimi preostalimi manifestacijami, ki vodijo v invalidnost: encefalopatija, serozni meningitis, nevritis, polinevritis, pa tudi s kliničnimi manifestacijami konvulzivnega sindroma.
3. Generalizirana okužba, osteitis, osteitis, osteomielitis, ki ga povzroča BCG.
4. Kronični artritis, ki ga povzroča cepivo proti rdečkam.

Neželeni učinki v obdobju po cepljenju, ki jih priporoča SZO za registracijo in spremljanje

Lokalne reakcije:

• absces na mestu injiciranja: bakterijski, sterilni;
• limfadenitis, vključno z gnojnim;
• huda lokalna reakcija: oteklina zunaj sklepa, bolečina in rdečina kože več kot 3 dni ali potreba po hospitalizaciji.

Neželeni učinki iz osrednjega živčnega sistema:

• akutna flakcidna paraliza: vse akutne flakcidne paralize, vključno z VAP, Guillain-Barréjev sindrom (razen izolirane pareze obraznega živca);
• encefalopatija: napadi z moteno zavestjo, ki trajajo 6 ur ali več, in/ali znatne spremembe vedenja, ki trajajo 1 dan ali več;
• encefalitis, ki se pojavi v 1–4 tednih po cepljenju: enaki znaki kot pri encefalopatiji + pleocitoza v cerebrospinalni tekočini in/ali izolacija virusa;
• meningitis;
• konvulzije: brez žariščnih znakov - febrilne in afebrilne.

Drugi neželeni učinki:

• alergijske reakcije: anafilaktični šok, anafilaktična reakcija (laringospazem, angioedem, urtikarija), kožni izpuščaji;
• artralgija: vztrajna, prehodna;
• generalizirana okužba z BCG;
• vročina: blaga (do 38,5°), huda (do 40,0°) in hiperpireksija (nad 40,0°);
• kolaps: nenadna bledica, mišična atonija, izguba zavesti - 1. dan;
• osteitis/osteomielitis: po BCG po 6–16 mesecih;
• dolgotrajen jok/kričanje: več kot 3 ure;
• sepsa: s sproščanjem patogena iz krvi;
• sindrom toksičnega šoka: razvije se v nekaj urah in je smrtonosen v 24–48 urah;
• druge resne in nenavadne motnje v 4 tednih po cepljenju, vključno z vsemi primeri smrti brez drugih vzrokov.

Podatki o zapletih po cepljenju so predmet državnega statističnega računovodstva. Ob potrjeni diagnozi zapletov po cepljenju, sumu na zaplet po cepljenju ali pojavu nenavadne reakcije je zdravnik (reševalec) dolžan pacientu zagotoviti pomoč, vključno s pravočasno hospitalizacijo. Ta primer mora tudi registrirati v posebnem registracijskem obrazcu ali v dnevniku registracije nalezljivih bolezni (obrazec 060/u) na posebej določenih listih dnevnika (z naknadnimi pojasnili).

Seznam bolezni, ki so predmet registracije, preiskave in obveščanja višjih organov državnega sanitarnega in epidemiološkega nadzora

Diagnoza	Čas po dajanju cepiv:
	DPT, ADS, druga inaktivirana cepiva in MIP	Ošpice, mumps in druga živa cepiva
Absces na mestu injiciranja	Do 7 dni
Anafilaktični šok, reakcija, kolaps	Prvih 12 ur
Generaliziran izpuščaj, multiformni eksudativni eritem, Quinckejev edem, Lyellov sindrom, druge hude alergijske reakcije	Do 3 dni
Sindrom serumske bolezni	Do 15 dni
Encefalitis, encefalopatija, encefalomielitis, mielitis, nevritis, poliradikulonevritis, Guillain-Barréjev sindrom	Do 10 dni	5–30 dni
Serozni meningitis	10–30 dni
Afebrilni napadi	Do 7 dni	Do 15 dni
Akutni miokarditis, akutni nefritis, trombocitopenična purpura, agranulocitoza, hipoplastična anemija, sistemske bolezni vezivnega tkiva, artritis	Do 30 dni
Nenadna smrt, drugi smrtni primeri, časovno povezani s cepljenjem	Do 30 dni
S cepljenjem povezan poliomielitis:
pri cepljenih	Do 30 dni
V stiku s cepljeno osebo	Do 60 dni
Zapleti po cepljenju BCG: limfadenitis, vključno z regionalnim, keloidnim , osteitisom in drugimi generaliziranimi oblikami bolezni	V roku 1,5 leta

Vsi podatki se vnesejo v razvojno anamnezo novorojenčka (obrazec 097/u) ali otroka (obrazec P2/u), zdravstveno kartoteko otroka (obrazec 026/u), ambulantnega bolnika (obrazec 025-87), bolnišničnega bolnika (obrazec 003-1/u), kartico klicne kartice nujne medicinske pomoči (obrazec 10/u) ali osebe, ki išče oskrbo proti steklini (obrazec 045/u) in potrdilo o cepljenju (obrazec 156/u-93). Višji organi niso obveščeni o posameznih primerih nezapletenih hudih lokalnih (edem, hiperemija >8 cm) in splošnih (temperatura >40°, febrilni krči) reakcij, pa tudi o blagih manifestacijah kožnih in dihalnih alergij.

Zdravnik (reševalec) je dolžan o diagnozi (sumu na) PVO nemudoma obvestiti glavnega zdravnika zdravstvene ustanove. Slednji v 6 urah po postavitvi diagnoze pošlje informacije mestnemu (okrožnemu) centru Rospotrebnadzorja in je odgovoren za popolnost, točnost in pravočasnost zapisov.

Teritorialni center Rospotrebnadzorja na dan prejema informacij posreduje centru Rospotrebnadzor v sestavnem subjektu Ruske federacije nujno obvestilo o zapletih po cepljenju skupaj s številko serije, med uporabo katere je pogostost hudih reakcij višja od ugotovljene.

Če se po uporabi MIBP odkrije nenavadna reakcija (zaplet, šok, smrt), center v sestavnem subjektu Ruske federacije pošlje predhodno nenačrtovano poročilo Rospotrebnadzorju Ruske federacije. Končno poročilo se predloži najkasneje v 15 dneh po zaključku preiskave. Poročilo o preiskavi za vsak primer nenavadne reakcije, ki zahteva ali ne zahteva hospitalizacije (v prvem primeru s kopijo anamneze), se pošlje Državnemu preiskovalnemu odboru L. A. Taraseviča (glej spodaj), ki lahko dodatno zahteva medicinsko dokumentacijo, v primeru smrtnega izida pa še poročilo o obdukciji, histološke preparate, bloke in arhiv formalina. Podatki o seriji zdravila se pošljejo tudi Državnemu preiskovalnemu odboru, kadar njegova reaktogenost presega meje, določene v navodilih za uporabo. Poročila o preiskavah zapletov po BCG se pošljejo tudi Republiškemu centru za zaplete BCG pri BCG-M.

Preiskava zapletov po cepljenju

Klinična analiza

Vsak primer domnevnih zapletov po cepljenju, ki so zahtevali hospitalizacijo in so se končali s smrtjo, mora preiskati komisija specialistov, ki jo imenuje glavni zdravnik centra Rospotrebnadzor v sestavnem subjektu Ruske federacije.

Ni patognomonskih simptomov, ki bi nam omogočili, da bi primer nedvoumno obravnavali kot zaplet po cepljenju. Vse simptome lahko povzroči nalezljiva ali nenalezljiva bolezen, ki je sovpadala s cepljenjem, s katero jo je treba razlikovati z vsemi razpoložljivimi metodami.

Večine smrti ne povzročijo zapleti po cepljenju, temveč bolezni, ki bi jih bilo mogoče ozdraviti z ustrezno diagnozo. Tukaj so klinična merila, ki so uporabna pri preiskovanju zapletov po cepljenju:

• splošne reakcije s povišano temperaturo, febrilnimi krči na dajanje DPT, ADS in ADS-M se pojavijo najkasneje 48 ur po cepljenju;
• reakcije na živa cepiva (razen takojšnjih alergijskih reakcij v prvih nekaj urah po cepljenju) se ne smejo pojaviti prej kot 4. dan in več kot 12–14 dni po dajanju cepiva proti ošpicam, 36 dni po dajanju OPV in 42 dni po cepivu proti mumpsu in tricikličnih cepivih;
• Meningealni pojavi so značilni za zaplete šele po dajanju cepiva proti mumpsu;
• Encefalopatija ni značilna za cepiva proti mumpsu in otroški paralizi ter toksoide; po cepljenju z difterpipe in preventivo se pojavi izjemno redko, možnost razvoja postvakcijskega encefalitisa po cepljenju z difterpipe in preventivo je trenutno zanikana;
• Diagnoza postvakcinacijskega encefalitisa zahteva najprej izključitev drugih bolezni, ki se lahko pojavijo s splošnimi možganskimi simptomi;
• Nevritis obraznega živca (Bellova paraliza) ni zaplet cepljenja;
• takojšnje alergijske reakcije se razvijejo najkasneje v 24 urah po kateri koli vrsti imunizacije, anafilaktični šok pa najkasneje v 4 urah;
• črevesni, ledvični simptomi, srčna in dihalna odpoved niso značilni za zaplete po cepljenju;
• kataralni sindrom je lahko specifična reakcija le na cepljenje proti ošpicam - če se pojavi v 5-14 dneh po cepljenju;
• artralgija in artritis sta značilna samo za cepljenje proti rdečkam;
• Limfadenitis, ki ga povzroča BCG, se najpogosteje pojavi na strani cepljenja, bezgavka je običajno neboleča, barva kože nad bezgavko pa se običajno ne spremeni.

Za BCG osteitis je tipična starost 6-24 mesecev, redko starejša, lezija je na meji epifize in diafize, lokalno zvišanje temperature kože brez hiperemije - "beli tumor", otekanje najbližjega sklepa, atrofija mišic okončin.

Znatno pomoč lahko dobite od bolne osebe ali njenih staršev: o njenem zdravstvenem stanju pred cepljenjem, času pojava in naravi prvih simptomov ter njihovi dinamiki, naravi reakcij na prejšnja cepljenja itd.

Pri preiskavi morebitnih zapletov po cepljenju je treba povprašati pri krajih distribucije oglaševane serije o nenavadnih reakcijah na njeno uporabo in o številu cepljenih (ali uporabljenih odmerkov). Prav tako je treba analizirati prošnje za zdravstveno oskrbo 80–100 oseb, cepljenih s to serijo (v 3 dneh za inaktivirana cepiva, za živa virusna cepiva, ki se dajejo parenteralno, v 5–21 dneh).

Pri razvoju nevroloških bolezni je pomembno virološko in serološko testiranje na protitelesa IgM, pa tudi parni serumi (1. - čim prej in 2. - po 2-4 tednih) na viruse gripe, parainfluence, virus herpes simpleksa, virus herpesa tipa 6, enteroviruse (vključno s Coxsackiejem, ECHO), adenoviruse, virus klopnega encefalitisa (v endemičnem območju v spomladansko-poletnem obdobju). Pri lumbalni punkciji je treba testirati tudi cerebrospinalno tekočino (vključno s celicami sedimenta) na viruse cepiva (pri cepljenju z živimi cepivi). Material je treba v virološki laboratorij dostaviti zamrznjen ali pri temperaturi taljenja ledu.

V primeru seroznega meningitisa, ki se je razvil po cepljenju proti mumpsu ali sumu na VAP, je treba posebno pozornost nameniti indikacijam za enteroviruse.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [10], [ 11], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Preiskava smrtnih primerov v obdobju po cepljenju

Procesi v obdobju po cepljenju, ki vodijo do smrtnih izidov, zahtevajo posebej podrobno preiskavo za ugotovitev resničnih vzrokov smrti. Cepljenje, tako kot uvedba drugih MIBP, je lahko izzivalni dejavnik, ki vodi do manifestacije latentne bolezni, dekompenzacije kroničnega procesa in tudi poslabšanja akutnih okužb pljuč v obdobju po cepljenju.

Diagnoza "postvakcinacijskega encefalitisa", ki je bila v preteklosti pogosta, ni bila nikoli potrjena s patološkim pregledom (razen primerov infekcijsko-alergijskega encefalitisa po dajanju cepiva proti steklini "Fermi" s preostalo količino živega fiksiranega virusa stekline). Sodobna cepiva proti steklini ne povzročajo takšnih zapletov.

Pri otrocih, cepljenih v prodromalnem obdobju akutnih okužb dihal, črevesnih okužb in prirojenih počasnih okužb, se lahko v obdobju po cepljenju pojavijo akutna stanja s hemodinamskimi motnjami v osrednjem živčnem sistemu, ki jih povzroča njihova generalizacija (gripa, herpes, Coxsackie A in B, virusi ECHO, salmoneloza, meningokokemija itd.). Hude oblike patologije po cepljenju se lahko pojavijo na ozadju stanj imunske pomanjkljivosti, lezij endokrinega sistema (npr. nesidioblastoze) in tumorjev osrednjega živčnega sistema (gliomi in gliomatoza možganskega debla).

Druga diagnoza, ki se pogosto postavlja v primerih smrti v obdobju po cepljenju, je "anafilaktični šok", ki ga prav tako izjemno redko potrdimo s ponovnim pregledom. Pri odraslih se redke bolezni včasih odkrijejo v smrtnih primerih, kot je miom miokarda, ki je povzročil smrt v prvem dnevu po dajanju toksoida ADS-AM.

Študija presečnega materiala

Izvedba obdukcije

Analiza podatkov obdukcije omogoča načrtovanje nadaljnje preiskave. Dolgoletne izkušnje s preiskovanjem smrtnih izidov so pokazale, da je histološki pregled glavni pri postavljanju diagnoze in ugotavljanju vzrokov smrti. Zato mora biti odvzem materiala za histološki pregled čim bolj popoln in mora vključevati organe, ki se običajno ne odvzamejo za mikroskopijo (organi endokrinega sistema, kostni mozeg, bezgavke, vključno z regionalnimi na mestu injiciranja, tonzile, koža in podkožno tkivo s sosednjo mišico na mestu injiciranja, vsi deli prebavnih organov, vključno s črvovitim slepičem, glavni deli osrednjega živčnega sistema, vključno z ependimom in horoidnim pleksusom tretjega prekata, osrednjim delom in spodnjim rogom stranskih prekatov; slednje je še posebej pomembno pri preiskovanju primerov, povezanih s cepljenjem proti ošpicam in mumpsu, da se izključi ependimatitis in pleksitis, specifičen za te okužbe).

Organi, pregledani na prisotnost virusnega antigena

Okužba	Organi za raziskave
Gripa, parainfluenca, adeno-, RS-virus	Pljuča, bronhiji, paratrahealne in peribronhialne bezgavke, pia mater
Coxsackie B.	Miokard (levi prekat, papilarna mišica), možgani, diafragma, tanko črevo, jetra
Coxsackie A.	Možgansko tkivo, pia mater
Herpes tipa I	Miokard, jetra, možgani
Ošpice	Sapnik, bronhiji, pljuča, osrednje živčevje, mehka maternica
Mumps	Sapnik, bronhiji, pljuča, pia mater, možgani, ependim možganskih prekatov
Klopni encefalitis	Možgani in hrbtenjača
Polio	Hrbtenjača
Hepatitis B	Jetra
Steklina	Ammonov rog, možgansko deblo
ECHO - virusno	Miokard, jetra, možgani

Histološki pregled

Fiksacija. Optimalna velikost koščkov je 1,5 x 1,5 cm, fiksativ je 10% raztopina formalina. Možgani in hrbtenjača se fiksirajo ločeno, razmerje med prostornino koščkov in količino fiksativa ni manjše od 1:2. Fiksirani koščki organov, poslani na ponovni pregled v Državni inštitut za kardiologijo in kirurgijo L. A. Taraseviča, morajo biti oštevilčeni in označeni, število in vrste organov pa morajo biti navedeni v spremni dokumentaciji.

Priprava histoloških vzorcev. Parafinski ali celoidinski rezi se obarvajo s hematoksilinom in eozinom; v primeru lezij CNS se obarvajo tudi po Nisslu; po potrebi se uporabijo tudi druge metode.

Virološka preiskava (ELISA). Imunofluorescenčna preiskava (ELISA) se izvaja z odvzemom koščkov nefiksiranih organov takoj po obdukciji. ELISA pripravki so odtisi ali razmazi organov na čistem, dobro razmaščenem steklenem stekelcu. Prisotnost virusnega antigena v tkivih kaže na možnost okužbe; rezultate ELISA primerjamo s patomorfološkimi podatki, da postavimo končno diagnozo. Če je mogoče, se material odvzame tudi za PCR in druge razpoložljive metode.

Za diferencialno diagnostiko stekline se dodatno pregledajo tkiva Amonovega roga, trigeminalnega ganglija (ki se nahaja pod dura mater na piramidi temporalne kosti) in submandibularne slinavke. Fiksacija in obdelava materiala sta opisani v posebnih navodilih. Obvezna je ekspresna ELISA diagnostika: antigen virusa stekline se dokaže tako z direktno kot s posredno metodo barvanja, po možnosti na kriostatskih rezinah. Antigen se dokaže v citoplazmi nevronov in zunaj celic vzdolž prevodnih poti. V drugih celičnih elementih: gliji, žilah itd. ni sijaja.

Histološki pregled pripravkov, diagnoza in priprava epikrize se opravijo na oddelku, kjer je bila opravljena obdukcija. Kopija obducijskega protokola, rezultati histološkega in virološkega pregleda, formalinski arhiv, parafinski bloki in končani histološki pripravki se pošljejo Državnemu znanstvenemu inštitutu za kardiologijo L. A. Taraseviča, ki pošlje sklep o opravljenih študijah ustanovi, kjer je bila opravljena obdukcija, in Centru Rospotrebnadzor v sestavnem subjektu Ruske federacije.

Nadzor nad serijo zahtevkov

Odločitev o nadaljnji uporabi zahtevane serije MIBP ali njenem ponovnem nadzoru sprejme Državni inšpektorat za medicinske in biološke izdelke L. A. Taraseviča. Za nadzor zdravila serije, ki je povzročila zaplete po cepljenju, se Državnemu inšpektoratu za medicinske in biološke izdelke pošljejo: inaktivirana cepiva in toksoidi - 50 ampul; cepiva proti ošpicam in mumpsu - 120 ampul; cepivo proti otroški paralizi - 4 viale; cepivo proti steklini - 40 ampul, cepivo BCG - 60 ampul; tuberkulin - 10-20 ampul; serumi proti tetanusu, davici in drugi - 30 ml.

Končni sklep o gradivu preiskave

Registracijo zapletov po cepljenju, pregled gradiva, zahtevo za manjkajoče podatke in predložitev zbirnih podatkov o PVO Rospotrebnadzorju izvaja Državni preiskovalni inštitut L. A. Taraseviča. Končni sklep o vsakem primeru, ki je zahteval hospitalizacijo ali se je končal s smrtjo, sprejme komisija za pregled zapletov po cepljenju pri Rospotrebnadzorju Ruske federacije, vsi materiali Državnega preiskovalnega inštituta L. A. Taraseviča pa se komisiji predložijo najkasneje v 15 dneh po zaključku preiskave, ne glede na prisotnost ali odsotnost povezave s cepljenjem. Rospotrebnadzor pošlje sklep komisije Zvezni agenciji za socialno zaščito prebivalstva, za tuja zdravila pa predstavništvima podjetij.