Stenoza ledvične arterije - Vzroki in patogeneza

Vzroki za stenozo ledvične arterije

Vzrok za stenozo ledvične arterije opisuje koncept dejavnikov tveganja, ki je splošno sprejet tudi za druge klinične različice ateroskleroze. Splošno sprejeto je, da aterosklerotično stenozo ledvične arterije tvori kombinacija več kardiovaskularnih dejavnikov tveganja in njihove resnosti – »agresivnost«.

Starost velja za glavni nespremenljivi dejavnik tveganja za aterosklerotično stenozo ledvičnih arterij, pri kateri se verjetnost stenozirajočih aterosklerotičnih lezij visceralnih vej aorte, vključno z ledvičnimi arterijami, večkrat poveča.

Aterosklerotična stenoza ledvične arterije je nekoliko pogostejša pri moških, vendar razlika pri ženskah ni dovolj izrazita, da bi moški spol šteli za neodvisen dejavnik tveganja za aterosklerotično stenozo ledvične arterije.

Motnje v presnovi lipoproteinov so značilne za večino bolnikov z aterosklerotično renovaskularno hipertenzijo. Poleg hiperholesterolemije, zvišanih ravni LDL in znižanih ravni HDL je značilna tudi hipertrigliceridemija, ki se pogosto stopnjuje s poslabšanjem okvare ledvične filtracijske funkcije.

Esencialna arterijska hipertenzija pogosto predhodi aterosklerotični stenozi ledvičnih arterij; ko pridobi hemodinamski pomen, skoraj vedno opazimo nadaljnje zvišanje arterijskega tlaka. Posebej jasna povezava je bila ugotovljena med ishemično boleznijo ledvic in zvišanjem sistolnega arterijskega tlaka.

Sladkorna bolezen tipa 2 je eden glavnih dejavnikov tveganja za aterosklerotično stenozo ledvične arterije, ki se pogosto razvije pred diabetično okvaro ledvic.

Tako kot druge vrste aterosklerotičnih lezij velikih žil (na primer sindrom intermitentne klavdikacije) je tudi nastanek aterosklerotične stenoze ledvičnih arterij povezan s kajenjem.

Razmerje med aterosklerotično stenozo ledvičnih arterij in debelostjo je bilo malo raziskano; vendar je pomen debelosti, zlasti abdominalne debelosti, kot dejavnika tveganja za aterosklerotično stenozo ledvičnih arterij praktično nedvomen.

Med dejavniki tveganja za aterosklerotično renovaskularno hipertenzijo je še posebej pomembna hiperhomocisteinemija, ki se pri teh bolnikih pojavlja bistveno pogosteje kot pri posameznikih z intaktnimi ledvičnimi arterijami. Očitno je, da je povečanje ravni homocisteina v plazmi še posebej opazno pri znatnem zmanjšanju SCF.

Aterosklerotične stenoze ledvične arterije pri bližnjih sorodnikih običajno ne odkrijemo, čeprav so bili ugotovljeni nekateri verjetni genetski dejavniki te bolezni. Aterosklerotična stenoza ledvične arterije je povezana z bistveno večjo pogostostjo nosilstva alela D gena ACE, vključno s homozigotno (genotip DD) varianto. Predispozicija za aterosklerotično renovaskularno hipertenzijo je lahko tudi posledica nosilstva Asp v lokusu 298 gena za endotelijsko NO-sintazo.

Temeljna razlika med aterosklerotično stenozo ledvičnih arterij in drugimi kliničnimi oblikami je v tem, da se z napredovanjem ledvične odpovedi, skupaj s splošnimi dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni, pri teh bolnikih razvijejo tako imenovani uremični dejavniki tveganja (anemija, motnje presnove fosforja in kalcija), ki prispevajo k nadaljnjemu maladaptivnemu preoblikovanju srčno-žilnega sistema, vključno z rastjo aterosklerotičnih lezij ledvičnih arterij.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Dejavniki tveganja za stenozo ledvične arterije

Skupine	Možnosti
Nespremenljivo	Starost Nosilstvo D-alela gena ACE in Asp v lokusu 298. gena endotelijske NO sintaze 1 Motnje presnove lipoproteinov (hiperholesterolemija, zvišane ravni LDL, znižane ravni HDL, hipertrigliceridemija) Esencialna hipertenzija (zlasti povišan sistolični krvni tlak) Sladkorna bolezen tipa 2
Spremenljivo	Kajenje Abdominalna debelost Debelost Hiperhomocisteinemija 2 "Uremični" dejavniki (motnje presnove fosforja in kalcija, anemija)

• ¹ Povezava še ni dokončno ugotovljena, klinični pomen pa je trenutno sporen zaradi nedostopnosti presejalnih testov.
• ² Lahko se šteje v skupino dejavnikov, povezanih z odpovedjo ledvic ("uremični").

Patogeneza stenoze ledvične arterije

Razvoj in napredovanje aterosklerotične stenoze ledvičnih arterij je določeno z naraščajočo globalno hipoperfuzijo ledvičnega tkiva. Intenzifikacijo sinteze renina (hiperreninemija je še posebej opazna pri merjenju v ledvični veni, katere arterija je najbolj zožena) dopolnjuje aktivacija lokalnega ledvičnega bazena angiotenzina II. Slednji, ki ohranja tonus aferentnih in eferentnih arteriol glomerul, za določen čas pomaga ohranjati SCF in ustrezno oskrbo s krvjo struktur ledvičnega tubulointersticija, vključno s proksimalnimi in distalnimi tubuli. Hiperaktivacija RAAS povzroči nastanek ali povečanje sistemske arterijske hipertenzije.

Stenoza ledvične arterije velja za hemodinamsko pomembno, če zmanjša njen lumen za 50 % ali več. Hkrati lahko dejavniki, ki poslabšajo hipoperfuzijo ledvičnega tkiva zaradi zmanjšanja volumna krvi v krvnem obtoku, razširitve aferentnih in eferentnih arteriol glomerul ter embolije intrarenalnih žil, prispevajo k znatnemu zmanjšanju SCF, zlasti tubularna ishemija z razvojem njihove disfunkcije (najbolj grozeča manifestacija je hiperkaliemija) in z manj pomembnim zoženjem ledvičnih arterij (tabela 20-2). V zvezi s tem lahko govorimo o relativnosti hemodinamskega pomena stenoze. Glavno vlogo pri spodbujanju rasti ledvične odpovedi pri aterosklerotični stenozi ledvičnih arterij imajo zdravila, predvsem zaviralci ACE in zaviralci receptorjev angiotenzina II.

Za holesterolsko embolijo intrarenalnih arterij je značilna posebna varianta patogeneze hitro napredujočega poslabšanja ledvične funkcije. Vir embolij je lipidno jedro aterosklerotičnega plaka, lokaliziranega v abdominalni aorti ali, redkeje, neposredno v ledvičnih arterijah. Sproščanje holesterolskih detritusov z njihovim vstopom v krvni obtok in posledično blokado s posameznimi delci majhnih intrarenalnih arterij in arteriol se pojavi, ko je med kateterizacijo aorte in njenih velikih vej ogrožena celovitost vlaknaste kapice aterosklerotične plošče, pa tudi, ko jo destabilizirajo (zlasti površinski trombus) antikoagulanti v neustrezno velikih odmerkih. Holesterolsko embolijo intrarenalnih arterij lahko izzove tudi travma (zlasti padci in udarci v trebuh). Holesterol, ki pride v neposreden stik z ledvičnim tkivom, povzroči aktivacijo frakcije komplementa C5a, ki privlači eozinofile. Nato se razvije eozinofilni tubulointersticijski nefritis, ki ga spremlja nadaljnje poslabšanje koncentracijske in filtracijske funkcije ledvic, oligo- in anurija ter sistemski vnetni odziv (vročina, pospešena sedimentacija eritrocitov, povečana serumska koncentracija C-reaktivnega proteina, hiperfibrinogenemija). Hipokomplementemija lahko odraža porabo komplementa v vnetnih žariščih ledvičnega tkiva.

Dejavniki, ki povzročajo povečanje odpovedi ledvic pri aterosklerotični stenozi ledvičnih arterij

Faktor	Primeri	Mehanizem delovanja
Zdravilo Priprave	Zaviralci ACE in zaviralci receptorjev angiotenzina II	Razširitev aferentnih in eferentnih arteriol glomerul z zmanjšanjem intraglomerularnega tlaka in SCF Poslabšanje hipoperfuzije in ishemije ledvičnih tubulov
	Nesteroidna protivnetna zdravila	Zaviranje intrarenalne sinteze prostaglandinov Poslabšanje hipoperfuzije in ishemije ledvičnih tubulov
	Radiokontrastna sredstva	Izzivanje naraščajoče disfunkcije glomerularnega endotelija Poslabšanje hipoperfuzije in ishemije ledvičnih tubulov zaradi zaviranja sinteze prostaglandinov v ledvicah Indukcija tubulointersticijskega vnetja
Hipovolemija	Diuretiki	Zmanjšan volumen krvi v krvnem obtoku s povečano viskoznostjo Hiponatremija Povečana globalna hipoperfuzija ledvičnega tkiva, predvsem struktur ledvičnega tubulointersticija
	Sindrom podhranjenosti 2	Hipovolemija zaradi nezadostnega vnosa tekočine Motnje elektrolitske homeostaze (vključno s hiponatremijo) Poslabšanje globalne hipoperfuzije ledvičnega tkiva
Tromboza in embolija ledvične arterije	Tromboza glavnih ledvičnih arterij	Poslabšanje globalne hipoperfuzije ledvičnega tkiva
	Tromboembolija intrarenalnih arterij	Nadaljnje poslabšanje intraledvičnega pretoka krvi Povečana ledvična fibrogeneza (vključno s procesom nastajanja trombov)
	Embolija intrarenalnih arterij in arteriol s kristali holesterola	Nadaljnje poslabšanje intraledvičnega pretoka krvi Indukcija migracije in aktivacije eozinofilcev z razvojem akutnega tubulointersticijskega nefritisa

• ¹ V neprimerno velikih odmerkih.
• ² Možno pri starejših ljudeh z vaskularno demenco, zlasti tistih, ki živijo sami.

Angiotenzin II in drugi dejavniki, ki jih aktivira hipoksija: TGF-beta, faktorji, ki jih povzroča hipoksija, tipa 1 in 2, neposredno modulirajo procese ledvične fibrogeneze, ki jo poslabšajo tudi močni vazokonstriktorji (endotelijski-1), katerih hiperaktivnost dopolnjuje zaviranje endogenih vazodilatacijskih sistemov (endotelijska NO-sintaza, ledvični prostaglandini), ki ga opazimo v pogojih kronične hipoperfuzije. Številni mediatorji (angiotenzin II, TGF-beta) povzročajo tudi aktivacijo ključnega dejavnika pri izražanju profibrogenih kemokinov (jedrskega faktorja kappa B). Njegova posledica je stopnjevanje procesov nefroskleroze, ki se izvaja s sodelovanjem kemokinov, odvisnih od jedrskega faktorja kappa B, vključno z monocitnim kemotaktičnim proteinom tipa 1. Pri vztrajni ledvični hipoperfuziji njegovo izražanje primarno povečajo epitelijske celice distalnih tubulov, nato pa hitro postane difuzno. Intenzivnost fibrogeneze je največja v najmanj prekrvavljenem in na ishemijo najbolj občutljivem ledvičnem tubulointersticiju.

Pri nastanku nefroskleroze pri aterosklerotični stenozi ledvične arterije sodelujejo tudi številni dejavniki, ki povzročajo preoblikovanje žil (LDL in VLDL, zlasti tista, ki sta izpostavljena peroksidaciji, trigliceridi, presežek insulina in glukoze, končni produkti napredne glikacije, homocistein, povišan sistemski arterijski tlak, ki se prenaša na glomerularne kapilare); primarna tarča mnogih od njih so glomerularne endotelijske celice. Poleg tega prispevajo k nadaljnjemu neprilagojenemu preoblikovanju žilne stene in miokarda, kar določa zelo visoko tveganje za srčno-žilne zaplete, značilne za bolnike z ishemično boleznijo ledvic.

Morfologija stenoze ledvične arterije

Pri aterosklerotični renovaskularni hipertenziji so ledvice zmanjšane ("nagubane"), njihova površina je pogosto neenakomerna. Značilno je močno stanjšanje skorje.

Histološki pregled ledvičnega tkiva razkriva znake generalizirane nefroskleroze, najbolj izrazite v tubulointersticiju, ki včasih povzroči nastanek nenavadne slike "atubularnega" glomerula (ostra atrofija in skleroza tubulov z relativno nedotaknjenimi glomeruli). Značilna je hialinoza intrarenalnih arteriol; v njihovem lumnu so možni trombi, vključno z organiziranimi.

Pri holesterolski emboliji intrarenalnih arteriol se v ledvičnem tubulointersticiju pojavijo razširjeni vnetni celični infiltrati. Pri uporabi konvencionalnih barvil (vključno s hematoksilin-eozinom) se holesterol raztopi in na mestu embolov nastanejo praznine. Uporaba barvil, ki imajo afiniteto za holesterol (na primer Sudan III), omogoča potrditev holesterolske embolije intrarenalnih arterij in arteriol.

Obdukcija umrlih bolnikov z ishemično boleznijo ledvic vedno razkrije hude razširjene aterosklerotične lezije aorte in njenih vej, včasih okluzivne. Trombi se nahajajo na površini številnih aterosklerotičnih plakov. Značilna je izrazita hipertrofija levega prekata in razširitev njegove votline. Difuzna aterosklerotična ateroskleroza se pogosto pojavlja pri tistih, ki so imeli akutni miokardni infarkt - velika žarišča nekroze v srcu, pa tudi "žilna" žarišča v možganih, atrofija bele snovi.