Tourettov sindrom - zdravljenje

Najprej se mora zdravnik odločiti, ali je zdravljenje Tourettovega sindroma indicirano glede na dano resnost simptomov. Preizkusi zdravil za Tourettov sindrom so zapleteni zaradi valovitega poteka z poslabšanji in remisijami, ki se ne pojavijo nujno pod vplivom zdravil. Kratkoročna nihanja v resnosti simptomov ne zahtevajo nujno takojšnjih sprememb v zdravljenju Tourettovega sindroma. Splošni cilj zdravljenja je delno lajšanje simptomov: popolno zaviranje tikov z zdravili je malo verjetno in je povezano s pojavom neželenih učinkov.

Za pacienta, njegovo družino in šolsko osebje so potrebni posebni izobraževalni programi, ki spodbujajo razumevanje bolezni in razvoj tolerance do simptomov. Komorbidne motnje so lahko glavni vzrok za nelagodje in oslabljeno socialno prilagajanje. Ustrezno zdravljenje komorbidnih motenj pri hiperaktivnosti (ADHD), obsesivno-kompulzivne motnje, anksioznosti in depresije včasih zmanjša resnost tikov, verjetno zaradi izboljšanja psihološkega stanja pacienta in lajšanja stresa.

Nevroleptiki in druga antidopaminergična sredstva

Skoraj tri desetletja so bili antagonisti dopaminskih receptorjev D2, kot sta haloperidol in pimozid, glavno zdravilo za zdravljenje Tourettovega sindroma. Pri približno 70 % bolnikov ta zdravila sprva povzročijo klinično pomembno supresijo tikov. Vendar pa dolgoročno spremljanje kaže, da le manjšina ohrani trajno izboljšanje. Haloperidol je bil dolga leta zdravilo izbire za Tourettov sindrom, deloma zato, ker se je izkazalo za uspešno pri Tourettovem sindromu, in tudi zato, ker je veljal za varnejšega od pimozida.

Tourettov sindrom se zdravi tudi z drugimi učinkovitimi antidopaminergičnimi sredstvi, vključno s flufenazinom in sulpiridom, risperidonom in tetrabenazinom. V odprtih študijah s flufenazinom, fenotiazinskim nevroleptikom, so bili doseženi spodbudni rezultati. Poročali so tudi o učinkovitosti sulitirida, selektivnega antagonista dopaminskih receptorjev D2, ki je strukturno soroden metoklopramidu, pri tikih. Vendar pa lahko neželeni učinki, povezani s povečano proizvodnjo prolaktina, pri uporabi zdravila postanejo pomembna težava. Pri zdravljenju otrok in mladostnikov s Tourettovim sindromom s tiapridom, ki je strukturno soroden sulpiridu, so bili pridobljeni dvoumni rezultati. Tetrabenazin, ki izčrpava presinaptične zaloge monoaminov, je bil v odprti študiji pri Tourettovem sindromu zmerno učinkovit. Vendar pa so bili pri njegovi uporabi opaženi pomembni neželeni učinki: parkinsonizem v 28,5 % primerov in depresija v 15 % primerov.

Nedavno je bila v prakso zdravljenja duševnih bolezni uvedena nova generacija nevroleptikov. V to skupino spadajo klozapin, risperidon, olanzapin, kvetiapin in ziprasidon. Zdravljenje Tourettovega sindroma s klozapinom se je izkazalo za neučinkovito, vendar so bili v več odprtih študijah z risperidonom doseženi spodbudni rezultati. Afiniteta risperidona za dopaminske receptorje D2 je približno 50-krat večja kot pri klozapinu. Incidenca ekstrapiramidnih neželenih učinkov in tardivne diskinezije pri risperidonu je manjša kot pri tipičnih nevroleptikih. Vendar primerjalna študija učinkovitosti risperidona in drugih nevroleptikov še ni bila izvedena. Zato je trenutno glavna prednost risperidona njegova boljša prenašanost in večja varnost.

Dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija je pokazala učinkovitost olanzapina iziprasidona pri Tourettovem sindromu. Trenutno ni študij o učinkovitosti kvetiapina pri Tourettovem sindromu, čeprav so nekateri zdravniki poročali o uspehu z njim. Vendar pa splošna vloga teh atipičnih antipsihotikov pri zdravljenju Tourettovega sindroma ostaja nejasna.

Mehanizem delovanja

Čeprav imajo antipsihotiki kompleksne učinke na številne vrste receptorjev, ki pripadajo različnim nevrotransmiterskim sistemom, je njihov primarni mehanizem delovanja pri Tourettovem sindromu verjetno povezan z blokado dopaminskih D2 receptorjev v možganih. Ta sposobnost je lastna vsem antipsihotikom, ki zavirajo tike. Pimozid in flufenazin blokirata tudi kalcijeve kanalčke – to je lahko razlog za spremembe EKG, opažene pri zdravljenju s tema zdraviloma. Risperidon ima dvakrat manjšo afiniteto za dopaminske D2 receptorje, vendar je 500-krat močnejši pri blokiranju serotoninskih 5-HT2 receptorjev kot haloperidol. Tetrabenazin zmanjšuje zaloge dopamina v presinaptičnih veziklih.

Stranski učinki

Neželeni učinki pogosto omejujejo terapevtski potencial nevroleptikov in so razlog za nizko sodelovanje bolnikov in prekinitev zdravljenja. Neželeni učinki, kot so utrujenost, intelektualna otopelost in izguba spomina, so lahko vzrok za nizko učinkovitost in slab šolski uspeh. Pridobivanje telesne teže povečuje nezadovoljstvo bolnika s svojim videzom (poleg težav, ki jih povzroča sama bolezen). Pri mladih moških, ki so jemali risperidon, so pred kratkim poročali o disfunkciji jeter, ki se je razvila po pojavu prekomerne telesne teže. Ultrazvočni pregled je razkril znake zamaščenosti jeter. Ekstrapiramidni neželeni učinki so očitno povezani z blokado dopaminskih receptorjev D2 v repatem jedru in črni substanci ter vključujejo akatijo, parkinsonizem in mišično distonijo. V študijah pri odraslih so ekstrapiramidne neželene učinke opazili relativno redko, medtem ko so pri otrocih ugotovili povečano tveganje za distopijo. Izločanje prolaktina je pod inhibitornim toničnim nadzorom dopaminergičnega sistema in se poveča z jemanjem zaviralcev dopaminskih receptorjev. Povečane ravni prolaktina lahko povzročijo otekanje dojk, galaktorejo, amenorejo in spolno disfunkcijo. Raven prolaktina je lahko koristen pokazatelj zdravljenja s pimozidom: omogoča pravočasno omejitev odmerka zdravila in preprečevanje ekstrapiramidne neželene učinke. Pri jemanju nevroleptikov več kot 1 leto se pri 10–20 % bolnikov razvije tardivna diskinezija. Tveganje zanjo je večje pri otrocih, starejših ženskah, Afroameričanih in bolnikih z afektivnimi motnjami. Tardivno diskinezijo je težko prepoznati na ozadju tikov. Opisani so primeri šolske fobije pri otrocih po začetku zdravljenja z nevroleptiki. Disforija je pogost stranski učinek nevroleptikov, vendar je prava depresija pomemben problem le pri jemanju tetrabenazina. Pri jemanju pimozida so opazili spremembe EKG (podaljšanje intervala QTc). Zaradi tega strokovnjaki priporočajo redno spremljanje EKG in omejitev dnevnega odmerka zdravila na največ 10 mg. Poleg tega se pri jemanju pimozida v odmerku, ki presega 20 mg/dan, poveča tveganje za epileptične napade.

Kontraindikacije

Nevroleptiki so kontraindicirani pri Parkinsonovi bolezni, depresiji osrednjega živčevja in preobčutljivosti na zdravila. Uporaba nevroleptikov med nosečnostjo in dojenjem ni priporočljiva – v teh okoliščinah se zdravila lahko uporabljajo le pri zelo hudih tikih, kadar korist njihovega zatiranja lahko odtehta tveganje za otroka. Pimozid in morebiti flufenazin lahko povzročita kardiovaskularno disfunkcijo zaradi blokade kalcijevih kanalčkov. Pimozid je kontraindiciran pri prirojenem sindromu dolgega intervala QT, srčnih aritmijah. Ne sme se kombinirati z makrolidnimi antibiotiki (klaritromicin, eritromicin, azitromicin, diritromicin) ali drugimi zdravili, ki podaljšujejo interval QT.

Toksični učinek

Preveliko odmerjanje nevroleptikov lahko povzroči epileptične napade, srčne aritmije in druga življenjsko nevarna stanja. Maligni nevroleptični sindrom je redek, vendar resen in se lahko razvije tudi pri običajnih terapevtskih odmerkih zdravil. Možni so tudi padec krvnega tlaka, sedacija in hudi ekstrapiramidni zapleti, kot sta akutna distonija in rigidnost. Pri jemanju velikih odmerkov pimoeida (80 mg/dan) so poročali o primerih nenadne smrti pri bolnikih s shizofrenijo.

[ 1 ], [ 2 ]

Agonisti alfa2-adrenergičnih receptorjev

Klonidin in gvanfacin se uporabljata predvsem kot antihipertenziva. Vendar pa se klonidin že vrsto let uporablja za zdravljenje tikov in ADHD. Mnogi zdravniki menijo, da je klonidin zdravilo prve izbire, ker ne povzroča hudih nevroloških zapletov, kot so zgodnji ekstrapiramidni sindromi ali tardivna diskinezija. Vendar pa so s placebom nadzorovane študije pokazale, da je pri nekaterih bolnikih neučinkovit ali le delno učinkovit. Klonidin ima največji učinek na motorične tike. Učinek klonidina je pogosto zakasnjen in se pokaže šele 3–6 tednov kasneje. Vendar pa je glavna korist klonidina izboljšanje povezanih vedenjskih motenj, kot so hiperaktivnost, povečana ranljivost, motnje spanja in agresija, ki so pogoste pri bolnikih s Tourettovim sindromom in ADHD. Vendar pa mnogi bolniki zaradi sedativnega učinka in ortostatske hipotenzije ne morejo prenašati klonidina. Posebej zaskrbljujoč je potencial za razvoj hudih simptomov, če se zdravilo nenadoma prekine (npr. zaradi slabe sodelovanja bolnikov), in nedavna poročila o nenadni smrti pri otrocih, ki so jemali klonidin.

Nedavno je bilo dokazano, da je zdravljenje Tourettovega sindroma in ADHD z gvanfacinom lahko učinkovitejše in povzroča manj stranskih učinkov kot klonidin. Sposobnost gvanfacina za zmanjšanje povezanih vedenjskih motenj je bila dokazana ne le v odprtih, temveč tudi v s placebom nadzorovanih študijah.

Mehanizem delovanja

Klonidin v nizkih odmerkih stimulira presinaptične alfa2-adrenoreceptorje, ki delujejo kot avtoreceptorji. V višjih odmerkih stimulira tudi postsinaptične receptorje. Mehanizem delovanja zdravila je povezan s sposobnostjo zaviranja sproščanja noradrenergika. Poleg učinka na noradrenergični sistem ima verjetno posreden vpliv na aktivnost dopaminergičnih sistemov, kar dokazujejo študije ravni homovanilne kisline - HMA.

Stranski učinki

Glavni neželeni učinki klonidina so zaspanost, omotica, bradikardija, zaprtje, suha usta in povečanje telesne mase. Pri otrocih se včasih kmalu po začetku zdravljenja razvijeta razdražljivost in disforija. Poročali so o primerih pojava ali poslabšanja depresije. Nenadna prekinitev zdravljenja s klonidinom lahko povzroči povratno zvišanje krvnega tlaka, tahikardijo, psihomotorično vznemirjenost, bolečine v mišicah, povečano potenje, slinjenje in morebiti manično stanje. Opisani so primeri močnega povečanja tikov po prekinitvi zdravljenja s klonidinom, ki so kljub ponovni uvedbi klonidina vztrajali dolgo časa. Poročali so o nekaj primerih nenadne smrti pri otrocih med uporabo klonidina ali po njej. Vendar pa so v večini teh primerov k smrti morda prispevali tudi drugi dejavniki, vloga klonidina pa ostaja nejasna.

Kontraindikacije

Klonidinu se je treba izogibati pri bolnikih z boleznijo miokarda ali zaklopk (zlasti z omejitvijo iztisa levega prekata), sinkopo in bradikardijo. Bolezen ledvic (zaradi povečanega tveganja za srčno-žilne bolezni) je relativna kontraindikacija. Pred zdravljenjem je potreben skrben pregled glede srčno-žilnih motenj, med zdravljenjem pa je priporočljivo redno spremljanje pulza, krvnega tlaka in EKG.

Toksični učinek

Resni neželeni učinki se lahko pojavijo pri nenadni odtegnitvi ali prevelikem odmerjanju klonidina. V teh situacijah so lahko še posebej ogroženi otroci. Odtegnitveni sindrom se pogosto pojavi, kadar starši ne razumejo pomena strogega upoštevanja zdravnikovih navodil in otrok izpusti več odmerkov zdravila. Do prevelikega odmerjanja lahko pride, če se tablete klonidina zamenjajo s tabletami drugega zdravila, kot je metilfenidat, zaradi česar otrok vzame tri tablete namesto ene. Že minimalni odmerki klonidina (npr. 0,1 mg) imajo lahko toksičen učinek pri otrocih. Simptomi prevelikega odmerjanja vključujejo bradikardijo, depresijo osrednjega živčevja, hipertenzijo, ki se izmenjuje s hipotenzijo, depresijo dihanja in hipotermijo.

[ 3 ], [ 4 ]

Zdravljenje Tourettovega sindroma z drugimi zdravili

Čeprav triciklični antidepresivi le nekoliko zmanjšajo tike, so uporabni pri zdravljenju bolnikov z blagimi tiki, ki trpijo tudi za VHD, depresijo ali anksioznostjo. Triciklični antidepresivi so priporočljivi tudi, kadar tike spremlja nočna enureza ali motnje spanja. Njihova uporaba lahko povzroči tahikardijo in spremembe EKG-ja (povečani intervali QRS, PR, QTc) s potencialnim tveganjem za kardiotoksičnost. Zato je potrebno redno spremljanje EKG-ja, ravni zdravil v plazmi in vitalnih znakov. Upoštevati je treba tudi možnost interakcij med tricikličnimi antidepresivi in drugimi zdravili. Poročali so o sedmih primerih nenadne smrti, ki so bili morda povezani z uporabo desipramina in imipramina. Selegilin je lahko uporaben tudi pri kombinaciji tikov in VHD.

Odprte študije so pokazale, da lahko nikotin okrepi učinek nevroleptikov na motorične in vokalne tike pri Tourettovem sindromu. Znanstveniki so opazili znatno zmanjšanje resnosti tikov po 24 urah uporabe nikotinskega obliža. Izboljšanje je trajalo povprečno 11 dni (če zdravljenje Tourettovega sindroma ni bilo prekinjeno). V drugih odprtih študijah so bili podobni rezultati pridobljeni z uporabo nikotinskega obliža kot monoterapije za Tourettov sindrom. Znano je, da nikotin vpliva na številne nevrotransmiterske sisteme. S spodbujanjem nikotinskih acetilholinskih receptorjev poveča sproščanje beta-endorfina, dopamina, serotonina, norepinefrina, acetilholina in kortikosteroidov. Vendar pa mehanizem, s katerim nikotin okrepi učinek nevroleptikov pri Tourettovem sindromu, ostaja nejasen. Okrepljujoči učinek nikotina lahko blokira antagonist nikotinskih receptorjev mekamilamin.

Zdravljenje Tourettovega sindroma z benzodiazepinskimi zdravili je najučinkovitejše pri uporabi klonazepama. Klonazepam se lahko uporablja:

1. kot monoterapija za zatiranje tikov, zlasti motoričnih;
2. za zdravljenje sočasnih anksioznih motenj, vključno z napadi panike;
3. kot sredstvo za povečanje učinka nevroleptikov.

V odprtih študijah so pokazali koristne učinke pri Tourettovem sindromu tudi več drugih zdravil: nalokson, antiandrogeni, kalcijevi antagonisti, litij in karbamazepin. Baklofen in agonist dopaminskih receptorjev pergolid sta se v dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah izkazala za zmerno učinkovita. Injekcije botulinskega toksina so bile uporabljene za zdravljenje nekaj primerov hude koprolalije.