Tourettov sindrom: zdravljenje

Najprej mora zdravnik odločiti, ali je zdravljenje Tourettovega sindroma indicirano za določeno resnost simptomov. Preskusi zdravil s Tourettovim sindromom so zapleteni z valovno podobnim potekom z poslabšanji in remisijami, ki se ne nujno pojavijo pod vplivom zdravil. Pri kratkotrajnih nihanjih v resnosti simptomov ni treba takoj reagirati na zdravljenje Tourettovega sindroma. Splošni cilj zdravljenja je delno razbremeniti simptome: popolna odprava drog tik je malo verjetna in je povezana z pojavljanjem neželenih učinkov.

Posebni izobraževalni programi so potrebni za bolnika, njegovo družino in šolsko osebje, ki prispevajo k razumevanju značilnosti bolezni in razvoju strpnosti do simptomov. Komorbidne motnje so lahko glavni vzrok za nelagodje in poslabšanje socialne prilagoditve. Ustrezno zdravljenje komorbidnih DVG, OCD, tesnobe in depresije včasih zmanjša resnost tikov, verjetno z izboljšanjem psihološkega stanja bolnika in z zmanjševanjem stresa.

Nevroleptiki in druga antidopaminergična zdravila

Za skoraj tri desetletja sta antagonisti dopaminskega receptorja D2, kot sta haloperidol in pimozid, glavna obravnava Tourettovega sindroma. Približno pri 70% bolnikov ta zdravila najprej privedejo do klinično pomembnega zatiranja tik. Vendar pa dolgotrajna opazovanja kažejo, da se le manjšina med njimi stalno izboljšuje. V haloperidol je zdravilo izbire za več let z Tourettov sindrom - deloma zaradi dejstva, da je bilo zdravilo izkazal za uspešnega pri Tourettovim sindromom, in tudi zato, ker se je zdelo varneje kot pimozid.

Zdravljenje sindroma Tourette izvajajo tudi drugi učinkoviti antidopaminergični agensi, vključno s fluphenazinom in sulpiridom, risperidonom in tetrabenazinom. Z uporabo fluphenazina - serije antipsihotičnih fenotiazinov - v odprtih študijah so bili pridobljeni spodbudni rezultati. Porocali so tudi o ucinkovitosti klopov sulitrida, selektivnega antagonista receptorjev dopamina D2, ki ima strukturno podobnost metoklopramida. Vendar pa lahko z uporabo zdravila postanejo neželeni učinki, povezani s povečanjem produkcije prolaktina, pomemben problem. Nejasni rezultati so bili pridobljeni pri zdravljenju otrok in mladostnikov s Tourettovim sindromom tiaprida, ki je v strukturi sulpirida blizu. Tetrabenazin, ki izliva presinaptične zaloge monoaminov, je bil v odprtem študiju zmerno učinkovit pri Tourettovem sindromu. Vendar pa so bili pri uporabi opaženi znatni neželeni učinki: Parkinsonizem v 28,5% primerov in depresija v 15% primerov.

V zadnjem času je bila uvedena nova generacija nevroleptikov v praksi zdravljenja duševnih bolezni. Ta skupina vključuje klozapin, risperidon, olanzapin, kvetiapin, ziprasidon. Zdravljenje Tourettovega sindroma s clozapinom se je izkazalo za neučinkovito, toda z risperidonom v več odprtih študijah so bili pridobljeni spodbudni rezultati. Afiniteta risperidona za dopamin D2-receptorje je približno 50-krat večja kot pri clozapinu. Pogostost ekstrapiramidnih stranskih učinkov in tardivne diskinezije z risperidonom je manjša kot pri tipičnih antipsihotikih. Vendar primerjalna študija učinkovitosti risperidona in drugih antipsihotikov še ni bila izvedena. Tako je glavna prednost risperidona trenutno boljša prenašanje in večja varnost.

V dvojno slepem, s placebom nadzorovani študiji je bila dokazana učinkovitost Tourettovega sindroma olanzapina, ipiprasidona. Do danes ni bilo izvedenih študij učinkovitosti kvetiapina v Tourettovem sindromu, čeprav so nekateri zdravniki poročali o njegovi uspešni uporabi. Vendar pa je vloga teh atipičnih antipsihotikov pri zdravljenju Tourettovega sindroma na splošno še vedno nejasna.

Mehanizem delovanja

Čeprav antipsihotiki kompleksne učinke na številnih vrst receptorjev glede na različne sisteme nevrotransmiterjev, njihov glavni mehanizem delovanja s Tourettovim sindromom, verjetno zaradi blokade dopamina D2-peuerrropostrong v možganih. Ta sposobnost je značilna za vse nevroleptike, velike tike. Pimozid in fluphenazin poleg tega blokirajo kalcijeve kanale - to je lahko vzrok sprememb EKG pri zdravljenju s temi zdravili. Risperidon ima dvostransko nižjo afiniteto za receptorje dopamina D2, 500-krat več blokira serotoninske receptorje 5-HT2 od haloperidola. Tetrabenazin zmanjša dobavo dopamina v presinaptičnih vezikih.

Neželeni učinki

Neželeni učinki pogosto omejujejo terapevtski potencial nevroleptikov in so vzrok za nizko stopnjo pacientov in prekinitev zdravljenja. Takšni neželeni učinki, kot so utrujenost, intelektualna utrujenost, izguba spomina, so lahko vzrok slabe učinkovitosti in zmanjšanja uspešnosti šole. Povečanje telesne mase povečuje pacientovo nezadovoljstvo z njegovim videzom (poleg težav, ki jih povzroča sama bolezen). Nedavno poročilo o krvnem delovanju jeter pri mladih moških, ki jemljejo risperidon, ki se je razvil po pojavu prekomerne telesne mase. Pri ultrazvočnem pregledu so odkrili znake maščobne infiltracije jeter. Videti je, da so ekstrapiramidalni neželeni učinki povezani z blokado receptorjev dopamina D2 v caudatnem jedru in črni snovi ter vključujejo akatijo, parkinsonizem in mišično distonijo. V študijah pri odraslih bolnikih so bili ekstrapiramidni neželeni učinki sorazmerno redki, otroci pa so pokazali povečano tveganje za distopijo. Izločanje prolaktina je pod tonično dopaminergično kontrolo dopaminergičnega sistema in se izboljša s sprejemom blokatorjev dopaminskega receptorja. Povišana raven prolaktina je vzrok za otekanje mlečnih žlez, galaktoreja, amenoreje, spolne disfunkcije. Raven prolaktina je lahko koristen vodič pri zdravljenju s pimozidom: vam omogoča, da pravočasno omejite odmerek zdravila in preprečite stranske učinke na ekstrapiramid. Pri jemanju antipsihotikov več kot 1 leto 10-20% bolnikov razvije pozno disneemijo. Njena nevarnost je večja pri otrocih, starejših ženskah, afriških Američanih, bolnikih z afektivnimi motnjami. Pozno diskineijo je težko prepoznati v ozadju tikov. Opisani so primeri razvoja šolske fobije pri otrocih po začetku nevroleptičnega zdravljenja. Pogosti stranski učinek nevroleptikov je dysphoria, vendar je resnična depresija pomemben problem le s tetrabenazinom. Pri jemanju pimozida so opazili spremembe v EKG (podaljšanje intervala QTc). To je privedlo do tega, da strokovnjaki priporočajo redno spremljanje EKG in omejujejo dnevni odmerek zdravila, ki ne sme presegati 10 mg. Poleg tega se pri jemanju pimozida v odmerku nad 20 mg / dan poveča tveganje epileptičnih napadov.

Kontraindikacije

Nevroleptiki so kontraindicirani pri Parkinsonovi bolezni, depresiji centralnega živčnega sistema in preobčutljivosti na zdravila. Uporaba antipsihotičnih zdravil med nosečnostjo in med dojenjem ni priporočljiva - v teh okoliščinah se zdravila lahko uporabljajo le v zelo hudih tikih, če koristi pred zatiranjem lahko prevladajo nad tveganjem za otroka. Pimozid in, po možnosti, fluphenazin lahko povzroči poslabšanje kardiovaskularne funkcije zaradi blokade kalcijevih kanalov. Pimozid je kontraindiciran pri prirojenem sindromu podaljšanja QT, motenj srčnega ritma. Ne moremo ga kombinirati z antibiotikom-makrolidi (klaritromicin, eritromicin, azitromicin, diritromicin) ali drugimi zdravili, ki podaljšujejo QT interval

Toksični učinek

S prevelikim odmerjanjem antipsihotičnih, epileptičnih napadov, motenj srčnega ritma in drugih življenjsko nevarnih stanj. Maligni nevroleptični sindrom je redek, vendar je resna nevarnost in se lahko razvije tudi ob običajnih terapevtskih odmerkih zdravil. Lahko pride tudi do znižanja krvnega tlaka, sedacije in hudih ekstrapiramidnih zapletov, kot so akutna distonija in togost. Pri jemanju pimoida v visokem odmerku (80 mg / dan) so poročali o primerih nenadne smrti bolnikov s shizofrenijo.

[1], [2]

Agonist alfa-2-adrenoreceptor

Klonidin in gvanfacin se večinoma uporabljajo kot antihipertenzivi. Vendar pa je klonidin že več let uporabljal za zdravljenje tikov in DVG. Pri mnogih zdravnikih se klonidin šteje kot prva izbira, saj ne povzroča hudih nevroloških zapletov, kot so zgodnji ekstrapiramidni sindromi ali tardivna diskinezija. Kljub temu, kot so pokazale s placebom nadzorovane študije, je pri nekaterih bolnikih neučinkovita ali ima le delen učinek. Največji vpliv klonidina ima na motocikle. Učinek klonidina je pogosto zapoznel in se pojavi le po 3-6 tednih. Toda glavna prednost uporabe klonidina je izboljšanje spremljajočih vedenjskih motenj, kot so hiperaktivnost, povečana ranljivost, motnje spanja, agresivnost, ki jih pogosto najdemo pri bolnikih s Tourettovim sindromom in DVG. Vendar pa mnogi bolniki ne morejo prenašati klonidina zaradi sedacije in ortostatske hipotenzije. Posebno zaskrbljujoča je možnost razvijanja hudih simptomov z nenadnim ukinitvijo zdravila (na primer zaradi slabe pacientove skladnosti) in tudi nedavnih poročil o nenadnih smrtih otrok, ki jemljejo klonidin.

V zadnjem času je bilo dokazano, da je zdravljenje s Tourettovim sindromom in DVG z gvanfacinom lahko učinkovitejše in povzroči manj neželenih učinkov kot klonidin. Sposobnost gvanfacina za zmanjševanje in spremljanje vedenjskih motenj ni bila dokazana le v odprtem, temveč tudi v s placebom nadzorovanih študijah.

Mehanizem delovanja

V majhnih odmerkih ima klonidin stimulativni učinek na presinaptične receptorje alfa2-adrenergičnih receptorjev, ki služijo kot samoreceptorji. V večjem odmerku stimulira tudi postsinaptične receptorje. Mehanizem delovanja zdravila je povezan s sposobnostjo zaviranja sproščanja norepinefrina. Poleg vpliva na noradrenergični sistem ima verjetno tudi posreden učinek na delovanje dopaminergičnih sistemov, kar dokazujejo študije o ravni homonilne kisline - GMC.

Neželeni učinki

Glavni neželeni učinki klonidina so zaspanost, omotica, bradikardija, zaprtje, suha usta in povečanje telesne mase. Včasih kmalu po začetku zdravljenja otroci razvijejo razdražljivost in disforijo. Obstajajo primeri pojavljanja ali poslabšanja depresije. Z nenadno prekinitvijo klonidin lahko pojavijo preobratnega zvišanja krvnega tlaka, tahikardijo, vznemirjenost, bolečine v mišicah, potenje, slinjenje in po možnosti maniakalnopodobnoe stanju. Opisane so bile primeri ostre krepitve tikov z odpravo klonidina, ki je kljub ponovnemu dajanju klonidina dolgo časa obstajala. Pri otrocih z ali brez klonidina so poročali o več primerih nenadne smrti. Vendar pa je v večini teh primerov lahko prispeval k smrti tudi drugi dejavniki, medtem ko je bila vloga klonidina še vedno nejasna.

Kontraindikacije

Pri bolnikih z miokardnimi ali srčnimi boleznimi (zlasti z omejenim izmetom levega prekata), sinkopalnimi stanji in bradikardijo se je treba izogibati dajanju klonidina. Relativna kontraindikacija je bolezen ledvic (zaradi povečanega tveganja za bolezni srca in ožilja). Pred zdravljenjem je potreben temeljit pregled za ugotovitev kardiovaskularnih motenj, med zdravljenjem pa priporočamo redno spremljanje pulza, krvnega tlaka in EKG.

Toksični učinek

Lahko se pojavijo resni neželeni učinki z nenadnim odmerkom ali prevelikim odmerjanjem klonidina. Pri otrocih so v teh situacijah še posebej težki zapleti. Sindrom umika se pogosto zgodi, ko starši ne razumejo pomembnosti strogega upoštevanja priporočil zdravnika, otroka pa pogreša več zdravil. Pojavijo se lahko prevelik odmerek, ker so tablete klonidina zamenjane s tabletami drugega zdravila, na primer z metilfenidatom, zato ima otrok tri namesto ene tablete. Toksični učinek pri otrocih ima lahko celo najmanjši odmerek klonidina (na primer 0,1 mg). Simptomi prevelikega odmerjanja vključujejo bradikardijo, depresijo osrednjega živčevja, hipertenzijo, izmenično s hipotenzijo, depresijo dihanja in hipotermijo.

[3], [4]

Zdravljenje Tourettovega sindroma z drugimi zdravili

Čeprav triciklični antidepresivi le rahlo oslabijo tike, so koristni pri zdravljenju bolnikov z blagimi tikami, ki tudi trpijo zaradi DVG, depresije ali anksioznosti. Triciklični antidepresivi so priporočljivi tudi v primerih, ko tics spremljajo nočni enurezi ali motnje spanja. Ko se uporabljajo, je mogoče razviti tahikardijo in spremembe EKG (povečanje intervalov QRS, PR, QTc) z morebitnim tveganjem za kardiotoksičen učinek. Zato je potrebno redno spremljanje EKG, raven zdravila v plazmi, ključni kazalniki. Upoštevati je treba možnost medsebojnega delovanja tricikličnih antidepresivov z drugimi zdravili. Poročali so o sedmih primerih nenadne smrti, ki so morda povezani z uporabo dezipramina in imipramina. Selegilin je lahko koristen pri kombiniranju tikov in DVG.

V odprtih študijah je bilo dokazano, da lahko nikotin poveča delovanje nevroleptikov na motoričnih in vokalnih tikov v Tourettovem sindromu. Znanstveniki so po 24 urah uporabe obliža z nikotinom opazili znatno zmanjšanje resnosti tikov. Izboljšanje je trajalo povprečno 11 dni (če zdravljenje Tourettovega sindroma ni bilo moteno). V drugih odprtih študijah so bili podobni rezultati pridobljeni z uporabo nikotinskega obliža kot samostojnega zdravljenja Tourettovega sindroma. Znano je, da nikotin vpliva na številne sisteme nevrotransmitorjev. S spodbujanjem nikotinskih receptorjev acetilholina povečuje sproščanje beta-endorfina, dopamina, serotonina, noradrenalina, acetilholina in kortikosteroidov. Vendar mehanizem, s katerim nikotin potencira delovanje nevroleptikov pri Tourettovem sindromu, ostaja nejasen. Potencialni učinek nikotina lahko blokira nikotinski receptorski antagonist z meqilaminom.

Zdravljenje Tourettovega sindroma z benzodiazepinskimi zdravili je najučinkovitejše pri uporabi klonazepama. Klonazepam se lahko uporablja:

1. kot monoterapija za zatiranje tikov, zlasti motorjev;
2. za zdravljenje sočasnih anksioznih motenj, vključno z napadi panike;
3. kot sredstvo za povečanje učinka nevroleptikov.

V odprtih študijah je pozitiven učinek na Tourettov sindrom opazil pri več drugih zdravilih: nalokson, antiandrogenski agensi, kalcij, litij in karbamazepinski antagonisti. V dvojno slepih, s placebom kontroliranih študijah so opazili zmerno učinkovitost baklofena in pergolidnega agonista receptorja dopamina. Injekcije botulinskega toksina so bile uporabljene za zdravljenje več primerov hude koprolatije.