Tourettov sindrom - Kaj se dogaja?

Patogeneza Tourettovega sindroma

Genetika

Domneva se, da se Tourettov sindrom deduje kot monogena avtosomno dominantna motnja z visoko (vendar ne popolno) penetracijo in spremenljivo ekspresijo patološkega gena, kar se izraža v razvoju ne le Tourettovega sindroma, temveč morda tudi obsesivno-kompulzivne motnje, kroničnih tikov - XT in prehodnih tikov - TT. Genetska analiza kaže, da je XT (in morda TT) lahko manifestacija iste genetske okvare kot Tourettov sindrom. Študija dvojčkov je pokazala, da je stopnja skladnosti višja pri enojajčnih dvojčkih (77–100 % za vse variante tikov) kot pri dizigotnih parih – 23 %. Hkrati je pri enojajčnih dvojčkih opažena pomembna neskladnost v resnosti tikov. Trenutno poteka analiza genetske povezave za identifikacijo kromosomske lokalizacije morebitnega gena Tourettovega sindroma.

Disfunkcija bazalnih ganglijev

Domneva se, da so bazalni gangliji primarno vključeni v patološki proces Tourettovega sindroma. Motnje gibanja, kot sta Parkinsonova bolezen in Huntingtonova horeja, so povezane z disfunkcijo bazalnih ganglijev. Podatki iz nevroslikovnih študij se kopičijo in kažejo na prisotnost strukturnih ali funkcionalnih sprememb v bazalnih ganglijih pri bolnikih s Tourettovim sindromom. Na primer, volumen bazalnih ganglijev (zlasti lentiformnega jedra, ki uravnava gibanje) na levi strani pri bolnikih s Tourettovim sindromom je bil nekoliko manjši kot v kontrolni skupini. Poleg tega je pri mnogih bolnikih s Tourettovim sindromom asimetrija bazalnih ganglijev, ki jo običajno zaznamo, odsotna ali pa je obrnjena. Druga študija je ugotovila znatno zmanjšanje aktivnosti v bazalnih ganglijih na desni strani pri 5 od 6 bolnikov s Tourettovim sindromom, vendar pri nobenem od zdravih kontrolnih oseb. Študija 50 bolnikov s Tourettovim sindromom je pokazala hipoperfuzijo v levem repnem jedru, sprednjem cingularnem delu in dorsolateralnem prefrontalnem korteksu na levi strani.

V kvantitativni MRI študiji monozigotnih parov, ki se ne ujemajo glede resnosti tikov, so imeli dvojčki s hujšo boleznijo relativno zmanjšanje volumna desnega kaudatnega jedra in levega lateralnega prekata. Ugotovljena je bila tudi odsotnost normalne asimetrije lateralnih prekatov. Volumen drugih možganskih struktur in stopnja njihove asimetrije se med pari dvojčkov nista razlikovala, vendar vsi dvojčki, ki se ujemajo glede na roko, niso imeli normalne asimetrije kaudatnih jeder. V študiji monozigotnih parov, ki se ne ujemajo glede resnosti Tourettovega sindroma, je bila raven vezave radiofarmacevtika jodobenamida, ki blokira dopaminske D2 receptorje, v kaudatnem jedru dvojčkov s hujšimi simptomi bistveno višja kot pri dvojčkih z blagimi simptomi. To nam je omogočilo domnevo, da je resnost tikov odvisna od preobčutljivosti dopaminskih D2 receptorjev. Po drugi strani pa podobne študije med dvojčki kažejo na pomen okoljskih dejavnikov, ki vplivajo na fenotipsko izražanje Tourettovega sindroma.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Nevrokemične hipoteze

Vlogo dopaminergične disfunkcije pri patogenezi Tourettovega sindroma podpira lajšanje simptomov pod vplivom zaviralcev dopaminskih receptorjev in njihovo okrepitev pod vplivom snovi, ki krepijo aktivnost centralnih monoaminergičnih sistemov (L-DOPA, psihostimulanti). Postmortalne študije kažejo na povečanje števila bodisi samih dopaminergičnih nevronov bodisi presinaptičnih con ponovnega privzema dopamina v caudatem jedru in putamenu. Te ugotovitve podpira študija, ki je pokazala 37-odstotno povečanje kopičenja liganda, ki se specifično veže na presinaptični prenašalec dopamina v striatumu. Drug rezultat, ki prav tako potrjuje vpletenost dopaminergičnih sistemov, je zmanjšanje ravni homovanilne kisline v cerebrospinalni tekočini, kar lahko odraža zmanjšanje kroženja dopamina v osrednjem živčevju.

Terapevtski učinek agonistov adrenergičnih receptorjev a2 in druge nevrokemijske študije kažejo na možno disfunkcijo noradrenergičnih sistemov. Otroci in odrasli s Tourettovim sindromom imajo kot odziv na klonidin sploščeno krivuljo izločanja rastnega hormona. Bolniki s Tourettovim sindromom imajo tudi povečane ravni NA in njenega glavnega presnovka 3-metoksi-4-hidroksifenilglikola (MHPG) v cerebrospinalni tekočini v primerjavi s kontrolnimi skupinami in bolniki z obsesivno-kompulzivno motnjo. Poleg tega so bile ravni adrenokortikotropnega hormona (ACTH) v plazmi pred in po lumbalni punkciji ter izločanje NA z urinom pri bolnikih s Tourettovim sindromom višje od normalnih. Ravni NA v urinu so bile povezane z ocenami resnosti tikov.

Znanstveniki so v cerebrospinalni tekočini bolnikov s Tourettovim sindromom odkrili bistveno višje koncentracije kortikotropin sproščujočega faktorja (CRF) - v primerjavi z normo in podobnimi kazalniki pri bolnikih z obsesivno-kompulzivno motnjo. Interakcija med CRF in NA pri razvoju stresnega odziva lahko pojasni povečanje tikov s povečano anksioznostjo in stresom.

Vpletenost opioidnega sistema v patogenezo Tourettovega sindroma je možna zaradi poškodbe endogenih opioidnih projekcij od striatuma do palliduma in substantie nigre. To mnenje podpirajo podatki, ki kažejo na izražanje dinorfina (endogenega opioida) z GAM-ergičnimi projekcijskimi nevroni striatuma, kot tudi možnost indukcije gena prodinorfina preko D1-podobnih dopaminskih receptorjev. Po drugi strani pa je gen, ki kodira preproenkefalin, pod toničnim inhibitornim vplivom dopaminskih D1 receptorjev. Pri bolnikih s Tourettovim sindromom so opazili spremembe v vsebnosti dinorfina. V patogenezo Tourettovega sindroma so vključeni tudi drugi nevrotransmiterski sistemi: serotonergični, holinergični, pa tudi ekscitatorni in inhibitorni kanali z aminokislinskimi mediatorji.

Eksogeni dejavniki

Študija monozigotnih dvojčkov z različno resnostjo simptomov Tourettovega sindroma je pokazala, da je imel dvojček s hujšimi simptomi nižjo porodno težo kot dvojček z blažjimi simptomi. Na fenotipsko izražanje Tourettovega sindroma lahko vplivajo tudi drugi eksogeni dejavniki, zlasti tisti, ki delujejo v perinatalnem obdobju (vključno s strupenimi snovmi, materinimi zdravili, materinim stresom), pa tudi pregrevanje, kokain, psihostimulanti ali anabolični steroidi. Pomembno vlogo lahko igrajo tudi okužbe, zlasti beta-hemolitični streptokok skupine A.

Nekateri znanstveniki menijo, da je avtoimunska nevropsihiatrična motnja lahko delni izraz Sydenhamove horeje, ki se navzven kaže kot Tourettov sindrom. Značilnosti te motnje vključujejo: nenaden pojav bolezni z razvojem simptomov obsesivno-kompulzivne motnje (OKM), prekomerne gibe in/ali hiperaktivnost, valovit potek z izmeničnimi poslabšanji in remisijami, prisotnost anamnestičnih ali kliničnih znakov nedavne streptokokne okužbe zgornjih dihal. Med akutno fazo lahko nevrološki pregled razkrije mišično hipotonijo, dizartrijo, horeiformne gibe. Opazovanja so pri bolnikih s Tourettovim sindromom pokazala povečano raven antinevronskih protiteles proti repastemu jedru, kar je skladno s Husbyjevim odkritjem povečane ravni antinevronskih protiteles pri Sydenhamovi horeji. Nedavne študije so pokazale, da imajo nekateri bolniki z OKP in tiki, ki so se začeli v otroštvu, marker B-celic, ki so ga prej našli pri revmatizmu.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]