Tumorski označevalci raka jajčnikov: rakavi antigen 125, humani epididimalni protein 4, genetski testi in pravila interpretacije

Tumorski markerji raka jajčnikov so snovi ali molekularni podpisi, ki so lahko povezani s tumorjem in pomagajo zdravnikom pri ugotavljanju tveganja za malignost, spremljanju napredka zdravljenja ali izbiri terapije. Sem spadajo beljakovinski markerji v krvi, kot sta rakavi antigen 125 in humani epididimalni protein 4, pa tudi tkivni in genetski podpisi, kot so spremembe v genih BRCA1 in BRCA2, pomanjkanje homologne rekombinacije in izražanje folatnega receptorja alfa. [1]

Glavna napaka je, da tumorski marker dojemamo kot "test za raka" z odgovorom "da" ali "ne". Tudi najbolj znani rakavi antigen 125 je lahko povišan ne le pri raku jajčnikov, temveč tudi pri endometriozi, materničnih fibroidih, vnetjih, nosečnosti, boleznih jeter, menstruaciji in drugih stanjih; vendar pa lahko pri nekaterih bolnicah z zgodnjim rakom ostane normalen. [2]

Tumorski markerji so še posebej uporabni ne posamezno, temveč v kombinaciji s simptomi, starostjo, menopavzalnim statusom, ultrazvokom, CT-preiskavo, morfološkimi izsledki in molekularnim testiranjem tumorjev. Zato sodobne smernice vse bolj uporabljajo klinične in laboratorijske algoritme ter specializirane ocene tveganja namesto enega samega kazalnika. [3]

Različni tumorji jajčnikov imajo lahko različne markerje. Za epitelijski rak se najpogosteje uporabljata rakavi antigen 125 in humani epididimalni protein 4; za tumorje zarodnih celic so pomembni alfa-fetoprotein, humani horionski gonadotropin in laktat dehidrogenaza; za tumorje spolne vrvice in strome se lahko uporabita inhibin in anti-Müllerjev hormon. [4]

Praktična vrednost testa je odvisna od klinične situacije. Isti test za rakavi antigen 125 je lahko neuporaben kot presejalni test za maso pri asimptomatski ženski s povprečnim tveganjem, uporaben kot del ocene sumljive mase na jajčnikih in zelo uporaben za spremljanje bolnice, pri kateri je bil ta marker povišan pred zdravljenjem. [5]

Skupina označevalcev	Primeri	Glavni namen
Označevalci krvnih beljakovin	Rakasti antigen 125, humani epididimalni protein 4	Ocena tveganja, dinamika zdravljenja, opazovanje
Indeksi tveganja	Indeks tveganja za malignost jajčnikov, algoritem tveganja za malignost jajčnikov	Pomoč pri usmerjanju pacienta z adneksalnimi formacijami
Tumorski markerji zarodnih celic	Alfa-fetoprotein, humani horionski gonadotropin, laktat dehidrogenaza	Diagnoza in spremljanje redkih tumorjev pri mladih bolnikih
Stromalni tumorski markerji	Inhibin, anti-Müllerjev hormon	Opazovanje granulozoceličnih in sorodnih tumorjev
Genetski označevalci	BRCA1, BRCA2 in drugi predispozicijski geni	Dedno tveganje in možnosti zdravljenja
Markerji za blago	Pomanjkanje homologne rekombinacije, folatni receptor alfa	Izbira vzdrževalnega in ciljnega zdravljenja

Viri za tabelo: Ameriški nacionalni inštitut za raka, NICE, ASCO, ESGO-ESMO-ESP. [6] [7] [8] [9]

Rakasti antigen 125: pomemben, a ne univerzalni označevalec

Rakov antigen 125 je najbolj znan tumorski marker, povezan z epitelijskim rakom jajčnikov. Pogosto je povišan pri napredovalem seroznem raku jajčnikov, raku jajcevodov in primarnem peritonealnem raku, zato se uporablja za oceno sumljivih lezij, spremljanje odziva na zdravljenje in spremljanje po zdravljenju, če je bil diagnostičen pred zdravljenjem. [10]

Vendar pa normalna raven CAA 125 ne izključuje raka jajčnikov. To je še posebej pomembno v zgodnjih fazah, pri nekaterih neseroznih podtipih, mucinoznih tumorjih in pri določenih skupinah bolnikov, kjer je marker lahko manj občutljiv. Zato se besedna zveza »normalna raven CAA 125« ne sme jemati kot dokončen odgovor, če simptomi vztrajajo ali če ultrazvok razkrije sumljivo lezijo. [11]

Povišana raven rakavega antigena 125 ne pomeni nujno raka. Povišana je lahko tudi pri endometriozi, materničnih fibroidih, vnetni bolezni medenice, benignih cistah, nosečnosti, menstruaciji, cirozi jeter, srčnem popuščanju z izlivi in drugih stanjih, pri katerih sta peritoneum ali serozna membrana draženi. [12]

NICE uporablja rakavi antigen 125 kot začetni test pri ženskah s simptomi, ki lahko kažejo na raka jajčnikov. Če je raven 35 mednarodnih enot na mililiter ali več, je priporočljiv ultrazvočni pregled trebuha in medenice; če so ultrazvočni izvidi sumljivi, žensko napotimo na nujno specialistično preiskavo. [13]

Pri uveljavljenem raku jajčnikov so spremembe rakavega antigena 125 včasih pomembnejše od ene same številke. Zmanjšanje med zdravljenjem lahko odraža odziv, zvišanje po remisiji pa lahko kaže na morebiten ponovitev, vendar zgodnji začetek kemoterapije, ki je temeljil izključno na naraščajočem markerju brez simptomov, v randomiziranem preskušanju MRC OV05 in EORTC 55955 ni pokazal koristi za splošno preživetje. [14]

Situacija	Kako uporabljati zdravilo Cancer Antigen 125	Glavna omejitev
Asimptomatska ženska s povprečnim tveganjem	Ne uporabljajte za množično testiranje.	Ni dokazanega zmanjšanja umrljivosti.
Vztrajni simptomi, sum na raka jajčnikov	Uporabite kot primarni test, ki mu sledi ultrazvok, če je povišano	Normalen izvid ne izključuje raka.
Nastanek jajčnikov	Interpretirajte v povezavi z ultrazvokom in menopavzalnim statusom	Ne loči raka od mnogih benignih vzrokov
Pred zdravljenjem potrjenega raka	Popravite osnovno linijo	Vsi bolniki nimajo povišanih
Med zdravljenjem	Ocenite dinamiko skupaj s klinično sliko in vizualizacijo	En sam marker ne nadomesti ocene tumorja
Po zdravljenju	Pogovorite se o spremljanju individualno	Zgodnje zdravljenje, ki je temeljilo samo na rasti markerjev, ni izboljšalo preživetja.

Viri za tabelo: NICE, NCI, Lancet, klinika Mayo. [15] [16] [17] [18]

Zakaj tumorski markerji niso primerni za množično presejanje

Presejalni testi so pregled asimptomatskih ljudi za zmanjšanje umrljivosti zaradi bolezni. Pri raku jajčnikov se je ta naloga izkazala za izjemno zahtevno: tumor pogosto hitro napreduje, zgodnji simptomi so nespecifični, razpoložljivi označevalci pa niso dovolj natančni za široko uporabo pri ženskah s povprečnim tveganjem. [19]

Ameriški Nacionalni inštitut za raka ugotavlja, da presejalni testi za rak jajčnikov, jajcevodov in primarni peritonealni rak niso dokazali zmanjšanja tveganja smrti zaradi teh bolezni. Profesionalna različica vprašalnika PDQ posebej preučuje rakavi antigen 125, transvaginalni ultrazvok in algoritme za spremljanje markerjev, vendar ni pokazala prepričljivega zmanjšanja umrljivosti pri rutinskih presejalnih testih. [20]

Ameriške preventivne službe ne priporočajo presejalnih testov za raka jajčnikov pri asimptomatskih ženskah, ki nimajo visokega dednega tveganja. Priporočilo posebej navaja, da sta na voljo test za rakavi antigen 125 in transvaginalni ultrazvok, vendar pri uporabi za presejalne teste ne zmanjšata umrljivosti in lahko povzročita škodo zaradi lažno pozitivnih rezultatov. [21]

Lažno pozitiven rezultat ni majhna nadloga. Povišan marker lahko privede do ponovnih testov, tesnobe, ultrazvokov, CT preiskav, napotitve h kirurgu in celo do operacije, ki se izkaže za brez raka; sama operacija nosi tveganje za zaplete. [22]

Društvo za ginekološko onkologijo v svoji pobudi »Izbira modro« prav tako priporoča, da se pri ženskah z nizkim tveganjem ne izvajajo presejalni testi z rakovim antigenom 125 ali ultrazvokom. To ne pomeni, da je treba simptome prezreti; nasprotno, vztrajno napihnjenost, zgodnja sitost, bolečine v medenici, pogosto uriniranje ali napihnjenost trebuha se štejejo za diagnostične in ne presejalne. [23]

Scenarij	Ali se lahko uporabljajo tumorski markerji?	Zakaj
Ženska brez simptomov in brez visokega dednega tveganja	Ne za množično testiranje	Ni dokazanega zmanjšanja umrljivosti.
Ženska s trajnimi simptomi	Da, kot del diagnostike	To ni več presejalni test, temveč iskanje vzroka simptomov.
Sumljiva tvorba adneksov	Da, skupaj z ultrazvokom in kliničnim pregledom	Marker pomaga oceniti tveganje
Visoko dedno tveganje	Potrebujete individualni načrt od specialista	Presejalni pregledi ne nadomeščajo preventivnih ukrepov.
Po zdravljenju raka jajčnikov	Morda, če je bil marker sprva povišan	Odločitev se pogovori s pacientom
Rast markerjev brez simptomov	Ni vedno razlog za takojšen začetek kemoterapije	Zgodnje zdravljenje samo z markerjem ni izboljšalo preživetja

Viri za tabelo: NCI, USPSTF, Društvo za ginekološko onkologijo, Lancet. [24] [25] [26] [27]

Človeški epididimalni protein 4 in kombinirani algoritmi

Človeški epididimalni protein 4 je drugi pomemben proteinski označevalec, ki se uporablja pri ocenjevanju epitelijskega raka jajčnikov. Lahko je uporaben v povezavi z rakavim antigenom 125, zlasti pri ocenjevanju adneksalnih mas, vendar se ne sme uporabljati kot samostojen presejalni test za asimptomatske ženske. [28]

Prednost humanega epididimalnega proteina 4 je, da je lahko bolj specifičen v nekaterih primerih, ko je rakavi antigen 125 povišan zaradi benignih vzrokov. Vendar pa ima tudi omejitve: na ravni lahko vplivajo starost, delovanje ledvic, kajenje in drugi dejavniki, normalen rezultat pa ne izključuje raka. [29]

Algoritem za ocenjevanje tveganja za malignost jajčnikov združuje rakavi antigen 125, humani epididimalni protein 4 in menopavzalni status. Njegov namen ni diagnosticiranje raka, temveč pomoč pri stratifikaciji bolnic z adneksalnimi masami v skupine z nižjim in višjim tveganjem, da se določi ustrezna pot. [30]

Indeks tveganja za raka uporablja drugačno logiko: združuje raven rakavega antigena 125, ultrazvočne značilnosti in menopavzalni status. NICE opisuje formulo kot produkt ultrazvočne ocene, menopavzalnega statusa in ravni rakavega antigena 125, pri čemer poudarja, da sam označevalec ne bi smel odločati o usodi pacientke. [31]

Evropske smernice ESGO-ESMO-ESP izrecno določajo, da se rakavi antigen 125, z ali brez humanega epididimalnega proteina 4, ne sme uporabljati sam za razlikovanje med benignimi, mejnimi in malignimi tumorji jajčnikov. To je še posebej pomembno pravilo za prakso: laboratorijske rezultate je treba brati skupaj s kakovostnim ultrazvočnim pregledom in klinično sliko. [32]

Orodje	Kaj vključuje?	Kje je uporabno?
Človeški epididimalni protein 4	Ločen beljakovinski označevalec krvi	Dodatek k ocenjevanju in nadzoru epitelijskega raka
Algoritem za ocenjevanje tveganja za malignost jajčnikov	Rakasti antigen 125, humani epididimalni protein 4, menopavzalni status	Ocena tveganja za nastanek priveska
Indeks tveganja za malignost	Rakov antigen 125, ultrazvočni rezultat, menopavzalni status	Odločitev o napotitvi k specializirani ekipi
Ultrazvočni pregled	Morfologija formacije, ascites, bilateralnost, trdna območja	Osrednji del ocene tveganja
Računalniška tomografija	Razširjenost procesa	Uporablja se, kadar obstaja sum na raka ali je načrtovano zdravljenje.
Morfološka študija	Tumorsko tkivo	Edini način za dokončno potrditev diagnoze

Viri za tabelo: NICE, Laboratoriji klinike Mayo, ESGO-ESMO-ESP, pregled diagnostičnih algoritmov. [33] [34] [35] [36]

Kateri markerji so potrebni za različne vrste tumorjev jajčnikov?

Večina razprav o tumorskih markerjih raka jajčnikov se osredotoča na epitelijski rak, saj je to najpogostejša vrsta. Najpogosteje uporabljeni markerji za to vrsto vključujejo rakavi antigen 125, humani epididimalni protein 4, indeks tveganja za malignost, molekularno testiranje za BRCA1 in BRCA2, testiranje pomanjkanja homologne rekombinacije in v nekaterih primerih testiranje folatnih receptorjev alfa. [37]

Pri mucinoznih tumorjih je lahko rakavi antigen 125 manj informativen, zdravnik pa lahko dodatno oceni karcinoembrionalni antigen in ogljikohidratni antigen 19-9, zlasti za razlikovanje med primarnim mucinoznim tumorjem jajčnikov in gastrointestinalnimi metastazami. Ti označevalci ne potrjujejo diagnoze, vendar pomagajo pri usmerjanju iskanja. [38]

Pri tumorjih zarodnih celic jajčnikov so pomembni drugi testi: alfa-fetoprotein, humani horionski gonadotropin in laktat dehidrogenaza. Ti tumorji so pogostejši pri otrocih, mladostnikih in mladih ženskah, zato standardni test "rakavi antigen 125 plus ultrazvok" zanje ni zadosten. [39]

Inhibin in anti-Müllerjev hormon se lahko uporabljata za tumorje strome spolnih vrvic, kot so tumorji granuloznih celic. Ti tumorji se lahko kažejo s hormonskimi simptomi, menstrualnimi nepravilnostmi ali krvavitvami po menopavzi, ti označevalci pa niso toliko uporabni za rutinsko diagnozo kot za spremljanje po zdravljenju. [40]

V redkih primerih, kot je ploščatocelični rak jajčnikov, je lahko antigen ploščatoceličnega karcinoma povišan. Če je bil povišan pred zdravljenjem, se lahko uporabi za spremljanje, vendar je treba diagnozo še vedno potrditi s patološkim pregledom tumorja in izključitvijo metastaz iz drugega organa. [41]

Vrsta tumorja	Možni označevalci	Praktična vloga
Serozni karcinom visoke stopnje	Rakasti antigen 125, BRCA1, BRCA2, pomanjkanje homologne rekombinacije	Diagnoza, prognoza, podporna terapija
Endometrioidni karcinom	Rakov antigen 125, molekularni testi po potrebi	Ocena tveganja in podtipa
Karcinom bistrih celic	Rakasti antigen 125 je lahko nestabilen	Morfologija in stadij sta pomembnejši
Mucinozni tumor	Karcinoembrionalni antigen, antigen ogljikovih hidratov 19-9, antigen raka 125	Pomoč pri razlikovanju od metastaz
Tumor zarodnih celic	Alfa-fetoprotein, humani horionski gonadotropin, laktat dehidrogenaza	Diagnoza in spremljanje zdravljenja
Granulozocelični tumor	Inhibin, anti-Müllerjev hormon	Spremljanje in odkrivanje ponovitve bolezni
Skvamozna varianta	Antigen ploščatoceličnega karcinoma	Dodatni marker, če je sprva povišan

Viri za tabelo: ICD-11, ESGO-ESMO-ESP, NCI. [42] [43] [44]

Genetski in tkivni označevalci: Zakaj niso več le "krvni testi"

Sodobna onkologija vse bolj uporablja ne le krvne markerje, temveč tudi genetske in tkivne teste. Pri epitelijskem raku jajčnikov so še posebej pomembne dedne spremembe v genih BRCA1 in BRCA2, somatske spremembe v istih genih znotraj samega tumorja in znaki pomanjkanja homologne rekombinacije. [45]

ASCO priporoča, da se vsem ženskam z epitelijskim rakom jajčnikov ponudi dedno genetsko testiranje za BRCA1, BRCA2 in druge predispozicijske gene, ne glede na starost, podtip, klinične značilnosti ali družinsko anamnezo. To je pomembno ne le za bolnico, temveč tudi za sorodnice, ki imajo lahko povečano dedno tveganje. [46]

Tudi če je genetski test negativen, lahko tumor še vedno vsebuje somatsko spremembo BRCA1 ali BRCA2, ki se pojavlja le v tumorskem tkivu. Zato trenutne strokovne smernice poudarjajo potrebo po združitvi genetskega testiranja s testiranjem tumorja, kadar to vpliva na zdravljenje. [47]

Pomanjkanje homologne rekombinacije pomaga napovedati občutljivost na zdravila na osnovi platine in korist vzdrževalnega zdravljenja z zaviralci poliadenozin difosfat-riboza polimeraze. To je primer, kako "tumorski marker" ni več le številka v krvi in je postal molekularna značilnost tumorja. [48]

Folatni receptor alfa je še en tkivni označevalec, ki je pomemben pri ponavljajočem se epitelijskem raku jajčnikov, odpornem na platino. Ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) je odobrila mirvetuksimab soravtanzin za bolnice z epitelijskim rakom jajčnikov, jajcevodov ali primarnim peritonealnim rakom, pozitivnim na folatne receptorje alfa, odpornim na platino, po eni do treh predhodnih linijah sistemskega zdravljenja. [49]

Molekularni ali tkivni marker	Kaj to kaže?	Kako vpliva na zdravljenje?
Dedni BRCA1 in BRCA2	Dedna predispozicija	Vpliva na zdravljenje in pregled sorodnikov
Somatski BRCA1 in BRCA2	Spremembe samo v tumorju	Vpliva na izbiro vzdrževalnega zdravljenja
Pomanjkanje homologne rekombinacije	Popravljanje okvare DNK	Pomaga oceniti koristi zaviralcev poliadenozin difosfat-riboza polimeraze
Folatni receptor alfa	Prisotnost tarče na tumorskih celicah	Lahko utira pot mirvetuksimabu soravtanzinu
Nestabilnost mikrosatelitov	Motnja korekcije napak DNK	V redkih primerih je lahko koristno za imunoterapijo.
Morfološki podtip	Serozne, endometrioidne, svetlocelične in druge variante	Določa prognozo in strategijo zdravljenja

Viri za tabelo: ASCO, ESGO-ESMO-ESP, FDA. [50] [51] [52]

Tumorski markerji pri spremljanju po zdravljenju

Tumorski markerji lahko pomagajo pri spremljanju po zdravljenju raka jajčnikov, vendar je treba o njihovi vlogi razpravljati vnaprej. Če je bil rakavi antigen 125 pred zdravljenjem povišan in po terapiji znižan, je lahko njegova nadaljnja dinamika uporaben pokazatelj morebitne ponovitve. [53]

Vendar pa redno merjenje rakavega antigena 125 ne izboljša vedno izidov. Klasična študija MRC OV05 in EORTC 55955 je pokazala, da zgodnje zdravljenje ponovitve bolezni, ki je temeljilo izključno na povišanem rakovem antigenu 125, ni izboljšalo celotnega preživetja v primerjavi z začetkom zdravljenja ob kliničnih znakih ponovitve. [54]

Evropske žepne smernice za raka jajčnikov to formulirajo previdno: rutinsko spremljanje rakavega antigena 125 po zaključku kemoterapije prve izbire je možnost, o kateri se je treba pogovoriti s pacientko. To pomeni, da ne gre za samodejno obveznost ali nesmiseln test, temveč za odločitev, ki je odvisna od ciljev spremljanja in psihološke pripravljenosti pacientke. [55]

Zvišanje markerja brez simptomov lahko povzroči znatno tesnobo, tudi če se zdravljenje še ne spreminja. Zato je pred začetkom spremljanja pomembno razložiti, kaj pomeni zvišanje, kdaj bo potrebno slikanje, katere simptome je treba spremljati in kdaj se bo zdravljenje dejansko začelo. [56]

Drugi nadzorni markerji so izbrani glede na vrsto tumorja. Pri tumorjih zarodnih celic se lahko spremljajo alfa-fetoprotein, humani horionski gonadotropin in laktat dehidrogenaza; pri tumorjih granuloznih celic inhibin in anti-Müllerjev hormon; pri ploščatocelični transformaciji teratoma pa antigen ploščatoceličnega karcinoma, če je bil sprva povišan. [57]

Opazovalna situacija	Kaj je mogoče spremljati?	Pomembno opozorilo
Epitelijski rak z začetno povišanim rakavim antigenom 125	Rakov antigen 125 v dinamiki	Rast ne pomeni vedno takojšnje kemoterapije
Epitelijski rak z normalnim izhodiščnim markerjem	Simptomi, pregled, vizualizacija po indikacijah	Marker je morda neinformativen
Tumor zarodnih celic	Alfa-fetoprotein, humani horionski gonadotropin, laktat dehidrogenaza	Nabor je odvisen od podtipa
Granulozocelični tumor	Inhibin, anti-Müllerjev hormon	Recidivi so lahko pozni
Skvamozna varianta	Antigen ploščatoceličnega karcinoma	Uporabno le za začetni zagon
Sum na ponovitev bolezni	Markerji plus vizualizacija in klinični	Ena sama analiza ne sme biti edina osnova

Viri za tabelo: Lancet, ESGO-ESMO-ESP, klinika Mayo. [58] [59] [60]

Koda po MKB 10 in MKB 11

Če govorimo posebej o potrjenem raku jajčnikov, Mednarodna klasifikacija bolezni, 10. revizija, uporablja kategorijo C56 »maligni tumor jajčnikov«. V kliničnih modifikacijah se lahko koda navede ob strani: desni jajčnik, levi jajčnik, bilateralna lezija ali nedoločen jajčnik. [61]

Če rak še ni potrjen, ampak je bil odkrit le povišan marker, mora kodiranje odražati simptom ali laboratorijsko nepravilnost, ne pa malignosti. V Mednarodni klasifikaciji bolezni, 10. revizija, ameriška klinična modifikacija, je povišan rakov antigen 125 kodiran kot R97.1, drugi nenormalni tumorski markerji pa kot R97. [62]

V Mednarodni klasifikaciji bolezni, 11. revizija, so maligni tumorji jajčnikov razvrščeni v kategorijo 2C73. Ta kategorija vključuje karcinome jajčnikov, disgerminome, maligni tumor granuloznih celic, maligni teratom in druge opredeljene ali neopredeljene maligne neoplazme jajčnikov. [63]

Koda tumorskega markerja ne nadomešča diagnoze. Povišan rakavi antigen 125 je lahko laboratorijska ugotovitev ob prisotnosti benigne bolezni, vnetja ali drugega tumorja, zato se koda malignosti dodeli šele po potrditvi diagnoze v skladu s pravili posameznega zdravstvenega sistema. [64]

Za onkološko prakso ena sama koda, C56 ali 2C73, ni zadostna. Dokumentacija mora vključevati morfološki podtip, stadij, stran lezije, kirurške rezultate, prisotnost preostalega tumorja, status BRCA1 in BRCA2, pomanjkanje homologne rekombinacije in druge označevalce, ki vplivajo na zdravljenje. [65]

Situacija	Mednarodna klasifikacija bolezni, 10. revizija	Mednarodna klasifikacija bolezni, 11. revizija	Komentar
Potrjen rak jajčnikov	C56	2C73	Potrebna sta stadij in morfologija
Povišan rakov antigen 125 brez potrjenega raka	R97.1 v ameriški klinični modifikaciji	Kodirano kot laboratorijska nepravilnost v skladu s pravili sistema	Ni enako kot diagnoza raka
Drugi nenormalni tumorski markerji	R97.8 v ameriški klinični modifikaciji	Po pravilih lokalne različice	Vzrok je treba najti
Rak jajcevodov	Ločen razdelek	Ločen razdelek	Pogosto se zdravi skupaj z rakom tubojajčnikov.
Primarni peritonealni rak	Ločen razdelek	Ločen razdelek	Biološko blizu seroznemu raku jajčnikov
Tumor zarodnih celic jajčnikov	C56 z morfološko pojasnitvijo	2C73 s pojasnilom podtipa	Potrebni so posebni označevalci

Viri za tabelo: SZO ICD-10, ICD-10-CM, ICD-11, SEER Training. [66] [67] [68] [69]

Kako pravilno brati rezultate tumorskih markerjev

Prvo pravilo: ne glejte le na število, ampak tudi na razlog za test. Ista raven rakavega antigena 125 ima drugačen pomen pri mladi ženski z endometriozo, pri postmenopavzalni bolnici s trdno maso na jajčnikih, pri bolnici, zdravljeni zaradi seroznega raka, in pri asimptomatski ženski, ki se je odločila za testiranje markerja »zaradi preventive«. [70]

Drugo pravilo: upoštevajte menopavzalni status. Pri ženskah pred menopavzo so benigni vzroki povišanega rakavega antigena 125 pogostejši, zato je specifičnost markerja nižja; po menopavzi povišan marker v sumljivi leziji poveča onkološko budnost. [71]

Tretje pravilo: označevalec ocenite v povezavi z ultrazvočno sliko. Tveganje ni določeno le z rezultati testa, temveč tudi z značilnostmi tumorja: trdna območja, papilarne rasti, bilateralnost, ascites, znaki metastaz, pretok krvi in velikost. Zato indeks tveganja za malignost združuje označevalec, menopavzalni status in ultrazvočno oceno. [72]

Četrto pravilo: ne primerjajte rezultatov iz različnih laboratorijev, razen če je to nujno. Metode, merske enote, referenčni intervali in analitične platforme se lahko razlikujejo, zato je za dinamično analizo bolje uporabiti isti laboratorij ali se vsaj o morebitnih razlikah pogovoriti z zdravnikom. [73]

Peto pravilo: ne začenjajte samozdravljenja na podlagi rezultata tumorskega markerja. Povišan marker zahteva medicinsko razlago, medtem ko normalen marker s trajnimi simptomi ne izniči testiranja. Najbolj nevarno je bodisi paničariti zaradi lažno pozitivnega rezultata bodisi se zadovoljiti z normalnim rezultatom sredi poslabšanja simptomov. [74]

Napaka pri razlagi	Zakaj je nevarno?	Pravi pristop
"Marker je povišan, kar pomeni, da gre za raka."	Obstaja veliko benignih vzrokov za povečanje	Preverite simptome, ultrazvok in klinični kontekst
"Marker je normalen, kar pomeni, da ni raka."	Nekateri tumorji ne zvišajo markerja	Upoštevajte simptome in slikovno analizo
"Vsakdo se mora testirati za preprečevanje."	Presejalni testi ne zmanjšajo umrljivosti pri osebah s povprečnim tveganjem	Preglejte simptome in rizične skupine v skladu s pravili
"Rast po zdravljenju vedno zahteva takojšnjo kemoterapijo."	Zgodnje zdravljenje samo z markerjem ni izboljšalo preživetja	Pogovorite se o simptomih, slikovnih preiskavah in ciljih zdravljenja
"Več označevalcev, bolj natančno"	Več testov lahko povzroči več lažnih alarmov.	Dodelite markerje glede na vrsto tumorja
"Ena analiza reši vse"	Rak jajčnikov zahteva celovito diagnozo	Združite analizo, vizualizacijo in morfologijo

Viri za tabelo: NICE, NCI, Lancet, klinika Mayo. [75] [76] [77] [78]

Pogosto zastavljena vprašanja

Ali lahko tumorski marker natančno odkrije raka jajčnikov? Ne. Tumorski marker lahko poveča ali zmanjša sum, pomaga pri izbiri nadaljnjih preiskav in spremlja napredovanje bolezni, vendar dokončna diagnoza zahteva slikovno in morfološko potrditev tumorskega tkiva. [79]

Kateri je najpomembnejši tumorski marker za raka jajčnikov? Najbolj znan in pogosto uporabljen marker je rakov antigen 125. Še posebej pomemben je za epitelijski serozni rak, vendar ni univerzalni test za vse vrste tumorjev jajčnikov. [80]

Ali normalen rakav antigen 125 izključuje raka jajčnikov? Ne. Pri nekaterih bolnicah, zlasti tistih z zgodnjimi stadiji ali določenimi podtipi tumorjev, lahko rakav antigen 125 ostane normalen. Če simptomi vztrajajo ali se na ultrazvoku odkrije sumljiva lezija, se testiranje nadaljuje. [81]

Zakaj je lahko rakov antigen 125 povišan brez raka? Povišan je lahko pri endometriozi, materničnih fibroidih, vnetju, nosečnosti, menstruaciji, bolezni jeter in drugih stanjih, ki dražijo peritoneum ali serozne membrane. Zato testa ni mogoče interpretirati brez kliničnega konteksta. [82]

Kaj storiti, če je raven vašega rakavega antigena 125 nad 35 mednarodnimi enotami na mililiter? Po podatkih NICE je pri ženski s simptomi ta raven potrebna za ultrazvočni pregled trebuha in medenice; če je ultrazvok sumljiv, je potrebna nujna napotitev k specialistu. Povišana raven sama po sebi ne pomeni nujno diagnoze raka. [83]

Ali naj bi bilo treba testiranje na rakavi antigen 125 izvajati vsako leto preventivno? Ni priporočljivo za ženske s povprečnim tveganjem brez simptomov, ker ni dokazano, da bi takšno presejanje zmanjšalo umrljivost zaradi raka jajčnikov, in lahko privede do lažno pozitivnih rezultatov in nepotrebnih posegov. [84]

Kakšna je razlika med humanim epididimalnim proteinom 4 in rakavim antigenom 125? Gre za drugačen beljakovinski označevalec, ki lahko dopolnjuje rakavi antigen 125 pri ocenjevanju epitelijskega raka jajčnikov in spremljanju, vendar tudi ni samostojen presejalni test.[85]

Kaj je indeks tveganja za maligne bolezni? To je izračun, ki združuje raven rakavega antigena 125, ultrazvočni rezultat in menopavzalni status. Pomaga določiti nujnost specializiranega ginekološkega onkološkega pregleda. [86]

Kaj je algoritem za ocenjevanje tveganja za malignost jajčnikov? Gre za algoritem, ki uporablja rakavi antigen 125, humani epididimalni protein 4 in menopavzalni status za oceno verjetnosti malignosti v adneksalni masi. Ne nadomešča patološke diagnoze. [87]

Kateri označevalci so potrebni pri mladih pacientkah s sumom na tumorje jajčnikov? Pri mladih pacientkah je pomembno, da se osredotočimo na več kot le na rakavi antigen 125: če obstaja sum na tumor zarodnih celic, bodo morda potrebni alfa-fetoprotein, humani horionski gonadotropin in laktat dehidrogenaza. [88]

Zakaj so potrebni testi BRCA1 in BRCA2, če niso le običajni krvni tumorski markerji? To so genetski markerji, ki pomagajo prepoznati dedno tveganje, izbrati podporno terapijo in ponuditi genetsko svetovanje sorodnikom. ASCO priporoča testiranje dednosti za vse ženske z epitelijskim rakom jajčnikov. [89]

Ali se lahko zdravljenje ponovitve začne zgolj na podlagi zvišanja rakavega antigena 125? Randomizirana študija MRC OV05 in EORTC 55955 ni pokazala izboljšanja celokupnega preživetja z zgodnjim zdravljenjem, ki bi temeljilo izključno na zvišanju rakavega antigena 125, zato je treba pri odločitvi upoštevati bolnikove simptome, slikovne preiskave in cilje.[90]

Ključne točke strokovnjakov

Usha Menon, profesorica ginekološke onkologije na University College London in vodilna raziskovalka obsežne presejalne raziskave za raka jajčnikov, je dejala: »Praktična ugotovitev iz podatkov obsežnih presejalnih raziskav je, da niti večstopenjski pristop z rakavim antigenom 125 in ultrazvokom ni upravičil množičnega presejanja žensk s povprečnim tveganjem, ker ni bilo dokazano, da zmanjšuje umrljivost. [91]

Ameriške preventivne službe, neodvisna strokovna skupina za preventivno medicino, so izdale ključno izjavo: Asimptomatskih žensk brez visokega dednega tveganja ne bi smeli testirati na raka jajčnikov z uporabo rakavega antigena 125, ultrazvoka ali drugih presejalnih metod, ker škoda lažno pozitivnih rezultatov odtehta dokazane koristi. [92]

Jonathan A. Ledermann, profesor medicinske onkologije na University College London in glavni avtor soglasne izjave ESGO-ESMO-ESP, poudarja, da se krožečih markerjev ne sme uporabljati samo za razlikovanje med benignimi, mejnimi in malignimi tumorji ter da je treba molekularno diagnostiko vključiti v personalizirano zdravljenje raka jajčnikov. [93]

Susan M. Domchek, dr. med., je ena od avtoric smernic ASCO o dednem in tumorsko specifičnem testiranju za epitelijski rak jajčnikov. Glavno sporočilo smernic je, da je treba vsem ženskam z epitelijskim rakom jajčnikov ponuditi dedno testiranje za BRCA1, BRCA2 in druge gene dovzetnosti, ker to vpliva na zdravljenje in preprečevanje pri sorodnicah. [94]

Gordon JS Rustin, dr. med., glavni avtor študij MRC OV05 in EORTC 55955, je ugotovil, da zgodnje zdravljenje ponavljajočega se raka jajčnikov, ki temelji izključno na povišanem rakavem antigenu 125, ni izboljšalo celokupnega preživetja, zato se je treba o spremljanju markerjev z bolnico pogovoriti zgodaj in ne sme samodejno sprožiti kemoterapije.[95]

Rezultat

Tumorski označevalci raka jajčnikov so uporabni, vendar le, če se uporabljajo pravilno. Rakasti antigen 125, humani epididimalni protein 4, indeks tveganja za malignost, algoritem tveganja za malignost jajčnikov ter genetski in tkivni označevalci pomagajo oceniti tveganje, izbrati strategije zdravljenja in spremljati bolezen, vendar ne nadomeščajo fizičnega pregleda, ultrazvoka, CT-preiskave ali patološke potrditve. [96]

Glavno pravilo za prakso: tumorski marker ni samostojna diagnoza. Povišan rezultat ne dokazuje raka, normalen rezultat ne izključuje raka, množično letno testiranje asimptomatskih žensk s povprečnim tveganjem pa ne zmanjša umrljivosti in lahko povzroči škodo. [97]

Najsodobnejša ocena raka jajčnikov ne vključuje le beljakovinskih markerjev v krvi, temveč tudi molekularno profiliranje tumorja. BRCA1, BRCA2, pomanjkanje homologne rekombinacije in folatni receptor alfa že vplivajo na izbiro vzdrževalnega in ciljnega zdravljenja, zato je treba "tumorske markerje" danes razumeti širše kot le krvni test za rakavi antigen 125. [98]