Nespecifični ulcerozni kolitis - patogeneza

Glavni patogenetski dejavniki nespecifičnega ulceroznega kolitisa so:

• črevesna disbakterioza - kršitev normalne sestave mikroflore v debelem črevesu, ki ima lokalni toksični in alergeni učinek ter prispeva k razvoju neimunskega vnetja debelega črevesa;
• kršitev nevrohumoralne regulacije črevesne funkcije, ki jo povzroča disfunkcija avtonomnega in gastrointestinalnega endokrinega sistema;
• znatno povečanje prepustnosti sluznice debelega črevesa za beljakovinske molekule in bakterijske antigene;
• poškodba črevesne stene in nastanek avtoantigenov s posledičnim nastankom avtoprotiteles proti črevesni steni. Antigeni nekaterih sevov E. coli sprožijo sintezo protiteles proti tkivu debelega črevesa;
• nastanek imunskih kompleksov, lokaliziranih v steni debelega črevesa, z razvojem imunskega vnetja v njem;
• razvoj zunajčrevesnih manifestacij bolezni zaradi večplastne avtoimunske patologije.

Čeprav se patogeneza ulceroznega kolitisa v obstoječi literaturi pogosto opisuje skupaj s Crohnovo boleznijo, obstajajo pomembne razlike. Celice debelega črevesa (kolonociti), okvare sluznične pregrade in okvare epitelijske pregrade igrajo pomembno vlogo pri patogenezi ulceroznega kolitisa. Izražanje receptorja gama, aktiviranega s peroksisomskimi proliferatorji (PPAR-γ), negativnega regulatorja vnetja, odvisnega od NF-κB, je v kolonocitih bolnikov z ulceroznim kolitisom zmanjšano, kar kaže na vzročno povezavo. [ 1 ], [ 2 ] Obstoječe agoniste PPAR-γ omejujeta srčna in presnovna toksičnost. Vendar pa so trenutno v razvoju novi analogi 5-aminosalicilne kisline (5-ASA) z večjo aktivnostjo agonista PPAR-γ. [ 3 ] Pri ulceroznem kolitisu so opisana avtoprotitelesa proti tropomiozinom, povezanim s kolonociti, [ 4 ] vendar primanjkuje prepričljivih dokazov, ki bi ulcerozni kolitis razvrstili kot bolezen, ki jo povzročajo avtoprotitelesa. Pri ulceroznem kolitisu so poročali o okvarah XBP1, ključnih komponentah poti odziva endoplazemskega retikuluma na stres, povezanih s kolonociti. [ 5 ] [ 6 ]

Zamisel, da so okvare barierne funkcije glavni dejavniki pri razvoju bolezni, podpira dejstvo, da imajo bolniki z aktivnim ulceroznim kolitisom izčrpane vrčaste celice debelega črevesa in prepustno sluznično pregrado.[ 7 ]

Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom so opazili disbiozo, čeprav v manjši meri kot pri bolnikih s Crohnovo boleznijo.[ 8 ] Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom so poročali o zmanjšani biotski raznovrstnosti z nižjim deležem Firmicutes in povečanim deležem Gammaproteobacteria in Enterobacteriaceae.[ 9 ] Poleg tega imajo bolniki s to boleznijo povečane ravni sulfit-reducirajočih deltaproteobakterij v debelem črevesu.[ 10 ] Vendar ni jasno, ali je disbioza vzrok ali posledica vnetja sluznice.

Prirojene limfoidne celice (ILC) imajo lahko osrednjo vlogo pri patogenezi vnetne črevesne bolezni. ILC3 so glavni mediatorji kroničnega črevesnega vnetja.[ 11 ] Poleg tega ILC, izolirane od bolnikov z aktivnim ulceroznim kolitisom, kažejo povečano izražanje genov ključnih citokinov ILC3 (IL17A in IL22), transkripcijskih faktorjev (RORC in AHR) in citokinskih receptorjev (vključno z IL23R).[ 12 ] Možnost, da so ILC lahko gonilne sile patogeneze bolezni, je privedla do številnih potencialnih novih terapevtskih tarč.

Trenutni dokazi kažejo, da sta tako prirojena kot prilagodljiva celična imunost ključnega pomena za patogenezo bolezni. Prejšnji dokazi kažejo, da je ulcerozni kolitis bolezen, ki jo povzročajo modificirani T-pomožni proteini 2 (Th2), medtem ko Crohnovo bolezen povzroča Th1. V prid temu so ugotovili, da celice lamina propria debelega črevesa pri bolnikih z ulceroznim kolitisom vsebujejo Th2-polarizirane T-celice, ki proizvajajo interlevkin-5 (IL-5). [ 13 ]

Patomorfologija

Pri nespecifičnem ulceroznem kolitisu se v sluznici debelega črevesa razvije izrazit vnetni proces. Postopno uničenje epitelija in zlitje vnetnih infiltratov povzročita razvoj razjed na sluznici.

Pri 70-80 % bolnikov se razvije značilen znak nespecifičnega ulceroznega kolitisa - mikroabscesi kript debelega črevesa. V kroničnih primerih opazimo displazijo črevesnega epitelija in fibrozo črevesne stene.

Najpogostejši lezi pri nespecifičnem ulceroznem kolitisu sta distalni del debelega črevesa in danke, pri čemer je slednji v patološki proces vključen v skoraj 100 % primerov. Pankolitis se razvije pri 25 % bolnikov.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]