Uporaba melatonina pri raku

Melatonin, hormon črevesne žleze, ima močne antioksidativne, imunomodulacijske in detoksikacijske učinke. Študije zadnjih desetletij kažejo, da je melatonin neločljiv v številnih onkostatičnih lastnostih. Melatonin je vpleten v modulacijo celičnega ciklusa, indukcijo apoptoze, stimulacijo diferenciacije celic, zatiranje metastaz. Hormon označene inhibitornih učinkov proti aktivnost telomeraze, prevoz linolne kisline, pridobivanje prekurzor metabolita 1,3-mitogenega gidroksioktadekadienovoy kislino tumorske rastne dejavnike. Zaviralni učinek melatonina na angiogenezo tumorja je posledica zatiranja ekspresije endotelnega vaskularnega rastnega faktorja, najbolj aktivnega angiogenega faktorja. Verjetnost, da je zatiranje začetka MLT in rast hormonsko odvisnih tumorjev posredno z zmanjšanjem izražanja estrogenskih receptorjev in aromatazne aktivnosti. Povečana aktivnost naravnih celic ubijalk, ki izboljša imunski nadzor in stimulacijo produkcije citokinov (IL-2, IL-6, IL-12, IF-y), ki je prav tako jasno sodeluje pri učinkovanju hormona onkostaticheskoe. Klinična preskušanja kažejo na omejevanje stranskih učinkov antitumorske terapije in izboljšanje preživetja pri melatoninu pri bolnikih z rakom. Namen tega pregleda je bil analizirati izkušnje uporabe melatonina pri bolnikih z rakom, ki so prejeli sevalno, kemoterapevtsko ali paliativno in podporno zdravljenje.

Melatonin in radioterapija

Znano je, da je večina človeških tumorjev slabo oksidirano zaradi omejitev krvi perfuzijo in difundira v tumorjev, pomembne strukturne in funkcionalne nepravilnosti mikrocirkulacije in intratumorska anemije pri bolnikih z rakom. Anemija se lahko razvije tako kot rezultat onkološkega procesa in pod vplivom kemične in radioterapije. Poudarjajo pomen preprečevanja anemije pri bolnikih z rakom med radioterapijo. Anemija, ki povzroča hipoksijo vodi do zmanjšanja celotnega in prostega bolezni preživetje in mejno lokoregionalno nadzor v različnih tumorjih, ker lahko zmanjša občutljivost tumorskih celic na radioterapijo in kemoterapijo. Melatonin lahko koristi pri bolnikih z anemijo. Delovanje normalizacijo nizkih doz melatonina na ravni rdečih krvnih celic pri zdravih osebah z najbolj izrazitim povečanjem števila eritrocitov je bilo v pregledati začenši z najmanjšimi njihovo vsebino. Poleg tega melatonin kaže antiserotonergični učinek, ki se izraža v omejevanju inhibicije pretoka krvi s serotoninom. To lahko privede do povečanega krvnega pretoka in okrevanja kompromitirane mikrocirkulacije v tumorskem mikrookolju. Izboljšanje pretokov krvi v tumor z delovanjem melatonina bi moralo pomagati premagati radiorescenco in povečati obsevanje tumorskih celic zaradi sevanjem.

Izkušnje klinične uporabe melatonina pri radioterapiji so zelo omejene in rezultati so dvoumni. V naši raziskavi, uporaba melatonina v dnevnem odmerku 9 mg (3 mg ob 14.00 in 6 mg na 30 minut pred spanjem) oviran sevanja povzročeno zmanjšanje števila eritrocitov, koncentracija hemoglobina pade in zmanjšanje absolutnega števila limfocitov pri bolnikih z rakom materničnega telesa stopnji II-III ki so prejeli standardni obseg radioterapije. Pri bolnikih z rektalno raka in raka na materničnem vratu, ki smo obsevali medeničnega dna v skupnem odmerku 50,4 Gy, z uporabo samo melatonin ali melatonina v kombinaciji z drugim Šišarkast hormon 5-metoksitriptamina, ki se bistveno ne ovirajo razvoj limfopenijo.

Ocenili so učinek melatonina na učinkovitost radioterapije. Študija P. Lissoni s sod., Ki je vključevala 30 bolnikov z glioblastomom multiforme so bili najboljši rezultati pri bolnikih, ki so prejemali radioterapijo (60 Gy) v kombinaciji z melatoninom (20 mg / dan), v primerjavi s tistimi, ki prejemajo samo radioterapije. Letna stopnja preživetja z melatoninom je bila 6/14, medtem ko je bila v kontrolni skupini 1/16 (p <0,05). P. Lissoni stimulirani kliničnih preizkušanjih raziskovalne druga faza RTOG, katere namen je bil primerjati rezultate skupna možganov delno obsevanje v skupnem odmerku 30 Gy (naknadnim kontrola) in sočasno obsevanje pokazal melatonina pri bolnikih s solidnimi tumorji metastaziranja v možgane. Bolniki so bili randomizirani, da so prejeli melatonin (20 mg / dan) zjutraj ali zvečer. V nobeni od skupin se je stopnja preživetja znatno razlikovala od retrospektivne kontrole. Mediana preživetja v skupinah, zdravljenih z melatoninom zjutraj in zvečer, je bil 3.4 in 2.8 mesece, v tem zaporedju, medtem ko pri nadzoru, je slika 4.1 mesece. Avtorji so predvidevali, da je lahko razlika njihovih rezultatov s podatki str Lissoni zaradi razlik v bioloških lastnosti uporabljenih melatonina individualne razlike absorpcije zdravila z nizko biološko uporabnost in ne-izbrano dozo, kar upravičuje treba preučiti odmerek - učinek z zaužitjem melatonina.

Melatonin in kemoterapija

Kemoterapija, ki povzročajo imunosupresivno in citotoksični učinek ima negativen vpliv na fiziološke mehanizme proti raku obrambnih bolnikov, je čas, napetost povzroča tisti, ali druge zdrave organe in tkiva, degradira kakovosti življenja bolnikov. Klinične študije so pokazale, da melatonina preprečuje ali zmanjšuje razvoj kemoterapije trombocitopenijo, mielosupresije, nevropatija, kaheksija, kardiotoksičnost, stomatitis, utrujenost].

Uporaba melatonina prispeva tudi k izboljšanju tumorskega odziva in izboljšanju preživetja pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo. Pozitiven učinek sočasnega dajanja melatonina (20 mg / dan pred spanjem) in citostatiki zdravilo irinotekan (CPT-11), navedeno v študiji, ki vključuje 30 bolnikih z metastatskim kolorektalnim karcinomom z napredovanjem bolezni po zdravljenju s 5-fluorouracil (5-FU). Popoln odziv tumorja smo opazili pri kateremkoli izmed bolnikov, medtem ko je parcialni odgovor opazili pri 2/16 bolnikih, zdravljenih s CPT-11, in 5/14 bolnikih zdravljenih s CPT-11 in melatonin. Stabilno bolezen so ugotovili pri 5/16 bolnikih, zdravljenih s CPT-11, in 7/14 obdelali z dodatnim melatoninom. Tako so nadzor bolezni pri bolnikih v terapiji, ki je bila vstavljena melatonina bistveno višja od opazili samo pri zdravljenju CPT-11 (12/14 vs 7/16, p <0,05)].

V P. Lissoni predhodna študija je pokazala, da je pri bolnikih z napredovalo nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC), ki so prejemali melatonin (20 mg na dan zvečer), cisplatina in etopozid, preživetja letno vrednost bistveno višja v primerjavi s kazalnikom pri bolnikih, zdravljenih samo kemoterapija. V novejšem študija je pokazala, da je 6% bolnikov, ki so v tej Nauk o boleznih, ki so prejemali podobne obravnave, dosegel 5-letno stopnjo za preživetje, medtem ko je v skupini bolnikov, ki so bili le na kemoterapijo, je stopnja preživetja ni presegla dveh let.

V randomizirani študiji P. Lissoni pokazale pozitiven učinek sočasne uporabe melatonina (20 mg dnevno) o učinkovitosti različnih kemoterapevtikov kombinacij pri 250 bolnikih z napredovalim trdim tumorjem, ki imajo slabo klinično stanje. Obseg enoletnega preživetja in objektivne razsežnosti tumorske regresije so bili precej višji pri bolnikih, ki so prejemali kemoterapijo in melatonin, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali samo kemoterapijo.

V nedavni študiji s 150 bolnikov z metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, je pokazala, da je stopnja odziva tumorja značilno večji pri bolnikih, zdravljenih s cisplatinom in gemcitabina v kombinaciji z melatonina (20 mg / dan zvečer), v primerjavi z bolniki, ki prejemajo le kemoterapijo ( 21/50 v primerjavi s 24/100, p <0,001). Avtorji ugotovil, da je bila pri bolnikih, ki imajo duhovno vero (duhovni veri) vrednost regresije tumorja višja kot pri drugih bolnikih, ki so prejemali kemoterapijo in sočasno zdravljenje z melatoninom (15/42 vs 6/8, p <0,01).

V randomizirani študiji s 370 bolniki z nedrobnoceličnim pljučnim rakom in metastatskih tumorjev prebavil smo ocenili učinek melatonina (20 mg / dan, per os, dnevni zvečer) o učinkovitosti in toksičnosti več kemoterapevtskih kombinacij. Bolniki z NSCLC so prejemali cisplatin in etoposid ali cisplatin in gemcitabin. Bolniki s kolorektalnim rakom so prejeli oksaliplatin in 5-FU ali CPT-11 ali 5-FU in folat (FC). Bolniki z rakom želodca so prejemali cisplatin, epirubicin, 5-FU in FC ali 5-FU in FC. Skupna količina regresijo tumorjev in vrednosti stopnje 2-letno preživetje pri bolnikih s sočasnega zdravljenja z melatoninom so bistveno višje kot pri bolnikih, ki so prejemali samo kombinacije citostatikov.

Izboljšanje rezultatov zdravljenja z melatoninom je bilo ugotovljeno v študiji, ki je vključevala 100 bolnikov z neoperabilnim primarnim primarnim hepatocelularnim karcinomom. Bolniki so dobili samo transkatheter arterijsko kemmoembolizacijo (TACHE) ali ga združili z melatoninom. Vrednosti 0,5; 1 in 2-letna stopnja preživetja v skupini, ki je bila zdravljena z zdravilom TACHE, je bila 82%, 54% in 26%, medtem ko so se v skupini TAC in melatonina te stopnje zvišale na 100%, 68% in 40%. V primeru melatonina je bila ugotovljena povečana resektibilnost tumorja. Dvostopenjsko resekcijo so opravili 14% (7/50) bolnikov po zdravilu TACHE v kombinaciji z melatoninom in le 4% (2/50) po TACEC. Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom TACHE in melatoninom, je bilo ugotovljeno povečanje ravni IL-2, kar kaže na prispevek imunomodulirajoče funkcije melatonina k povečanju terapevtskega odziva pri tej skupini bolnikov.

Povečanje odziva tumorja je bilo opaženo tudi pri bolnikih z metastatskim melanomom z napredovanjem bolezni po jemanju dakarbazina in interferona-a. Melatonin smo uporabili v kombinaciji z majhnimi odmerki IL-2 in cisplatina. V 31% (4/13) bolnikih so opazili objektivni odziv tumorjev. Stabilizacijo bolezni so opazili pri 5 bolnikih.

Tako uporaba melatonina pomaga zmanjševati toksičnost in povečati učinkovitost kemoterapevtskih režimov pri bolnikih z različnimi nosološkimi oblikami onkoloških bolezni.

Melatonin za paliativno zdravljenje

Bolnike z napredovalim rakom zaznamujejo multisimptomatski simptomi. Najpogostejši simptomi so bolečina, utrujenost, šibkost, anoreksija, suha usta, zaprtje in hujšanje več kot 10%. Melatonin, ki prikazuje takšne biološke dejavnosti kot anti-rak, anti-astenični, trombopoetični, so lahko koristni pri paliativnem zdravljenju bolnikov z rakom.

V študiji 1440 bolnikov z napredovalih solidnih tumorjev, kažejo, da frekvenca kaheksija, astenija, trombocitopenija in limfocitopeniji bistveno nižja pri bolnikih, zdravljenih z melatonin (20 mg / dan oralno v temi) in podporno zdravljenje tistih sprejel samo podporno zdravljenje .

Menimo, da lahko pozitivni učinek melatonina v kaheksiji posreduje njen učinek na ravni vnetnih citokinov, ki sodelujejo pri razvoju kaheksije. V študiji, ki je vključevala 100 bolnikov s skupnimi solidnimi tumorji, je bilo dokazano, da je bila pri bolnikih, ki so prejemali vzdrževalno zdravljenje v kombinaciji z melatoninom, opazili izgubo več kot 10% teže, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali le vzdrževalno zdravljenje. Vsebnost faktorja tumorske nekroze je bila pri bolnikih, ki so prejemali melatonin, znatno nižja (p <0,05).

Menimo, da je lahko melatonin, tudi če ni antitumorske učinkovitosti, znatne koristi, kar izboljša spanec bolnikov z rakom. Pri bolnikih z rakom dojk, ki so 4 mesece po koncu antitumorskega zdravljenja prejemali melatonin, so opazili izboljšanje kakovosti in trajanja spanja v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo.

Pri bolnikih z napredovalim rakom se ne odzivajo na standardno zdravljenje tumorja pred, ali tisti, ki so imeli to zdravljenje je kontraindicirana, je tudi uporaba melatonina ugoden učinek glede na odziv tumorja in preživetje, kot je razvidno iz rezultatov randomiziranih kontroliranih preskušanj.

V študiji pri 63 bolnikih z metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč napreduje v ozadju kemoterapije prve izbire (cisplatina), zdravljenje z melatonina (10 mg / dan ustno ob 19:00) povzročila stabilizacijo bolezni in povečati letno preživetje v primerjavi z izrazito v samo vzdrževalno zdravljenje. V skupini bolnikov, ki so prejemali melatonin, je prišlo tudi do izboljšanja splošnega stanja.

Neresektabilnega metastatskih čvrstih tumorjev pri uporabi možganov melatonina (20 mg / dan ob 20:00) povečana enoletni, brez bolezni in celokupno preživetje v primerjavi z bolniki, ki se zdravijo s steroidi in antiepileptiki vzdrževalna terapija.

Pozitivni rezultati so bili pridobljeni z zdravljenjem z melatoninom pri bolnikih z napredovalim melanomom. V majhni študiji 30 bolnikov z melanomom, ki so imeli operacijo za metastaz v regionalnih bezgavkah, vsakodnevno uporabo melatonina (20 mg / dan ustno v večernih urah), je privedla do povečanja preživetje brez bolezni v primerjavi s kontrolo.

Bolniki z neozdravljivih metastatskih tumorjev, pri kateri uporaba melatonina povzročilo nadziranje bolezni, še eno statistično pomembno zmanjšanje količine imunosupresivnih regulatornih T celic, normalizacija kortizola ritma, zmanjšano izločanje vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja.

Pri bolnikih z napredovalim rakom so opazili povečano učinkovitost zdravljenja z melatoninom v kombinaciji z IL-2. Pri takih bolnikih je melatonin povečal imunostimulacijske lastnosti IL-2, povečal število T-limfocitov, NK celic, CB25 + celic in eozinofilov. Melatonin je pomembno povečal limfocitozo, povzročeno z IL-2 pri bolnikih z metastatskimi solidnimi tumorji. Poročajo se tudi, da lahko melatonin izniči negativni učinek morfina na klinično učinkovitost IL-2. Pri bolnikih z napredovalim karcinomom ledvičnih celic, kronično zdravljenih z morfinom, uporaba melatonina povečala učinkovitost antitumorsko imunoterapije, IL-2, znatno povečanje 3-letnega preživetja bolnikov. Informacije o omejenosti neželenih učinkov melatonina, ki jih povzroča uporaba IL-2. Bolniki z metastatskim rakom ledvic, ki so prejele triintrideset 5 dnevni potek IL-2 v odmerku 3 mio ie / m2 na dan in MLT (10 mg / dan peroralno ob 20:00), označena zmanjšanje pogostnosti epizod hipotenzije in primerjali hude depresivne simptome pri bolnikih, ki so prejemali le IL-2. Bolniki s skupnimi trdnimi tumorji z vztrajno trombocitopenijo, ki so v 70% primerov prejemali IL-2 skupaj z melatoninom, so opazili normalizacijo števila trombocitov. Pri zdravljenju samo IL-2 je bilo ugotovljeno zmanjšanje števila trombocitov, povezanih z uničenjem perifernih trombocitov zaradi aktivacije makrofagnega sistema IL-2.

Bolniki z lokalno napredovalo ali skupnih trdnih tumorjev (razen melanoma in raka ledvic) primerjanje rezultatov zdravljenja IL-2 (3 mio ie / dan ob 20:00, 6 dni / teden za 4 tedne) in IL-2 v kombinaciji z melatoninom (40 mg na dan ob 20:00, začenši 7 dni pred injekcijo IL-2) so pokazali višjo regresije tumorja pri bolnikih, zdravljenih z IL-2 in melatonina v primerjavi s tistimi, ki so prejemali samo IL-2 (11/41 do 1 / 39, p <0,001). V isti skupini bolnikov je bilo ugotovljeno večje letno preživetje (19/41 v primerjavi s 6/39, p <0,05).

Povečanje letno zdravljenje preživetje IL-2 (3 milijone ie / dan, 6 dni / teden za 4 tedne) in melatonin (40 mg / dan) v primerjavi s preživetjem pri bolnikih, ki so prejemali le podporno terapijo, so opazili pri bolnikih z metastatskim rakom debelega črevesa, napredovali po zdravljenju s 5-FU in PK (9/25 v primerjavi s 3/25, p <0,05).

Primerjava rezultatov terapije, ki je vključevala interlevkin-2 (3 milijone ie / dan 4 tedne) in melatonina (40 mg / dan) in vzdrževalno zdravljenje izvedemo pri 100 bolnikih s čvrstimi tumorji, ki so kontraindicirana standardno zdravljenje protitumorsko. Delno regresijo tumorja so opazili pri 9/52 (17%) bolnikov, ki so prejemali imunoterapijo, in ne pri enem bolniku, ki je prejemal podporno zdravljenje. Pri IL-2 obdelamo in melatonin so opazili tudi višjo stopnjo letnega preživetja (21/52 vs 5/48, p <0,005), in izboljšanje splošne stanju (22/52 vs 8/48, p <0,01).

Izboljšana odzivnost tumorja in povečanje 3-letno preživetje je nastavljena na obsežnega poskusa vključuje 846 bolnikih z metastatskim solidnih tumorjev (NSCLC ali tumor prebavil) randomizirali samo podporno zdravljenje, podporno zdravljenje, in melatonina (20 mg / dan peroralno zvečer) ali melatonin in IL-2 (3 milijone ie / dan subkutano, 5 dni / teden za 4 tedne). Najboljše rezultate smo zabeležili v skupini, ki je prejemala skupaj z vzdrževalnim zdravljenjem melatonin in IL-2.

Rezultati majhnih nena-randomiziranih študij so pokazali tudi učinkovitost melatonina v kombinaciji z IL-2 pri bolnikih s trdnimi, hematološkimi in endokrinimi malignimi boleznimi.

Pozitivni učinki melatonina pri bolnikih z rakom, ki so prejemali kemično, radio-, podporno ali paliativno zdravljenje, potrjujejo rezultati meta-analiz.

Tako je metaanaliza 21 kliničnih preskušanj učinkovitosti zdravljenja melatonina pri bolnikih s solidnimi tumorji pokazala zmanjšanje relativnega tveganja (RR) letne smrtnosti v povprečju za 37%. Izboljšanje učinka je bilo opaženo glede na popolne in delne tumorske odzive ter stabilizacijo bolezni. Najbolj so bili OR-ji 2,33 (95% interval zaupanja (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) in 1,51 (1,08-2,12). Analiza rezultatov zdravljenja, pri čemer je uporaba melatonina v kombinaciji s kemoterapijo, je pokazala zmanjšanje letne smrtnosti (RR = 0,60; 95% IZ = 0,54-0,67) in povečanje števila popolnega in delnega odziva in stabilno boleznijo. Posplošeni PR so bili 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) in 1,15 (1,00-1,33).

Generalizing pokazale pozitivne rezultate uporabe kot melatonin, v kombinaciji z IL-2 v praksi zdravljenju bolnikov z rakom, je treba omeniti, da je pomembno nadaljnjih študij nevroendokrini in imunske motnje sodeluje pri nadzoru neoplastične rasti, za razvoj novih kombiniranih strategij, ki uporabljajo takšen polifunkcionalno spojino kot melatonin, pa tudi druge pinealne hormone, katerih biološka aktivnost je preučevala precej manj.

Cand. Dragi. P. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Dragi. N.E. Prokhach, Cand. Biol. Znanosti IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Uporaba melatonina v onkološki praksi // International Medical Journal - št. 3 - 2012