Uporaba melatonina v onkološki praksi

Melatonin, hormon pinealne žleze, ima močne antioksidativne, imunomodulatorne in razstrupljevalne učinke. Raziskave v zadnjih desetletjih so pokazale, da ima melatonin številne onkostatične lastnosti. Melatonin sodeluje pri modulaciji celičnega cikla, indukciji apoptoze, stimulaciji celične diferenciacije in zaviranju metastaz. Dokazano je, da ima hormon zaviralne učinke na aktivnost telomeraze, transport linolne kisline, predhodnika mitogenega presnovka 1,3-hidroksioktadekadienske kisline, in nastajanje tumorskih rastnih faktorjev. Zaviralni učinek melatonina na tumorsko angiogenezo je posredovan z zaviranjem izražanja vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja, najaktivnejšega angiogenega faktorja. Domneva se, da zaviranje začetka MLT in rasti hormonsko odvisnih tumorjev povzroča zmanjšano izražanje estrogenskih receptorjev in aktivnost aromataze. Povečana aktivnost naravnih ubijalcev, ki izboljša imunološki nadzor, in spodbujanje proizvodnje citokinov (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) sta očitno prav tako vključeni v onkostatični učinek hormona. Klinična preskušanja kažejo na omejitev stranskih učinkov protitumorskega zdravljenja in izboljšanje preživetja pri uporabi melatonina pri bolnikih z rakom. Namen tega pregleda je bil analizirati izkušnje z uporabo melatonina pri bolnikih z rakom, ki so prejemali obsevanje, kemoterapijo ali paliativno in podporno zdravljenje.

Melatonin in radioterapija

Dobro je znano, da je večina človeških tumorjev slabo oksigeniranih zaradi omejitev perfuzije in difuzije krvi v tumor, pomembnih strukturnih in funkcionalnih nepravilnosti intratumorske mikrocirkulacije ter razvoja anemije pri bolnikih z rakom. Anemija se lahko razvije kot posledica onkološkega procesa, pa tudi pod vplivom kemoterapije in radioterapije. Opozarja se na pomen preprečevanja anemije pri bolnikih z rakom med radioterapijo. Anemija, ki vključuje hipoksijo, vodi do zmanjšanja celotnega preživetja in preživetja brez ponovitve bolezni ter omejitve lokoregionalnega nadzora pri različnih tumorjih, saj lahko prispeva k zmanjšanju občutljivosti tumorskih celic na radioterapijo in kemoterapijo. Melatonin ima lahko koristen učinek pri bolnikih z anemijo. Normalizacijsko delovanje nizkih odmerkov melatonina na raven eritrocitov so opazili pri zdravih posameznikih, pri čemer je bilo najbolj izrazito povečanje števila eritrocitov ugotovljeno pri tistih z najnižjo začetno vsebnostjo. Poleg tega melatonin kaže antiserotonergični učinek, ki se izraža v omejevanju zaviranja pretoka krvi s serotoninom. To lahko privede do povečanja pretoka krvi in obnovitve ogrožene mikrocirkulacije v tumorskem mikrookolju. Izboljšan pretok krvi v tumor pod delovanjem melatonina naj bi pomagal premagati radiorezistenco in povečati smrt tumorskih celic, ki jo povzroči sevanje.

Klinične izkušnje z melatoninom pri radioterapiji so zelo omejene, dobljeni rezultati pa dvoumni. V naši študiji je melatonin v odmerku 9 mg na dan (3 mg ob 14:00 in 6 mg 30 minut pred spanjem) preprečil zmanjšanje števila rdečih krvničk, ki ga je povzročilo sevanje, padec ravni hemoglobina in zmanjšanje absolutnega števila limfocitov pri bolnicah z rakom endometrija v stadiju II-III, ki so prejemale standardni cikel radioterapije. Pri bolnicah z rakom danke in rakom materničnega vratu, ki so bile izpostavljene obsevanju medenice v skupnem odmerku 50,4 Gy, uporaba melatonina samega ali melatonina v kombinaciji z drugim hormonom epifize, 5-metoksitriptaminom, ni bistveno omejila razvoja limfopenije.

Prav tako je bil ocenjen vpliv melatonina na učinkovitost radioterapije. V študiji P. Lissonija in sodelavcev, ki je zajela 30 bolnikov z multiformnim glioblastomom, so bili najboljši rezultati doseženi pri bolnikih, ki so prejemali radioterapijo (60 Gy) v kombinaciji z melatoninom (20 mg/dan) v primerjavi s tistimi, ki so prejemali samo radioterapijo. Enoletno preživetje z uporabo melatonina je doseglo 6/14, medtem ko je bila v kontrolni skupini ta številka 1/16 (p < 0,05). Študije P. Lissonija so spodbudile izvedbo kliničnih preskušanj faze II RTOG, katerih namen je bil primerjati rezultate popolnega frakcijskega obsevanja možganov s skupnim odmerkom 30 Gy (retrospektivna kontrola) in obsevanja s sočasnim vnosom melatonina pri bolnikih s solidnimi tumorji, ki metastazirajo v možgane. Bolniki so bili naključno razporejeni v skupino, ki je prejemala melatonin (20 mg/dan) zjutraj ali zvečer. V nobeni od skupin se stopnje preživetja niso bistveno razlikovale od retrospektivne kontrole. Povprečno preživetje v skupinah, ki so prejemale melatonin zjutraj in zvečer, je bilo 3,4 oziroma 2,8 meseca, medtem ko je bila v kontrolni skupini ta številka 4,1 meseca. Avtorji so predlagali, da je neskladje med njihovimi rezultati in podatki P. Lissonija lahko posledica razlik v bioloških lastnostih uporabljenega melatonina, individualnih razlik v absorpciji zdravila z nizko biološko uporabnostjo, pa tudi neoptimalne narave izbranega odmerka, kar upravičuje potrebo po preučevanju razmerja med odmerkom in učinkom pri peroralni uporabi melatonina.

Melatonin in kemoterapija

Kemoterapija, ki povzroča imunosupresivne in citotoksične učinke, negativno vpliva na fiziološke protitumorske obrambne mehanizme bolnikov, povzroča poškodbe nekaterih zdravih organov in tkiv ter poslabša kakovost življenja bolnikov. Klinične študije so pokazale, da melatonin preprečuje ali oslabi razvoj trombocitopenije, mielosupresije, nevropatije, kaheksije, kardiotoksičnosti, stomatitisa in astenije, ki jih povzroča kemoterapija.

Uporaba melatonina izboljša tudi odziv tumorja in poveča preživetje pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo. V študiji s 30 bolniki z metastatskim kolorektalnim karcinomom z napredovanjem bolezni po zdravljenju s 5-fluorouracilom (5-FU) so opazili pozitiven učinek sočasne uporabe melatonina (20 mg/dan pred spanjem) in citostatika irinotekana (CPT-11). Noben bolnik ni dosegel popolnega odziva tumorja, delni odziv pa so opazili pri 2/16 bolnikov, ki so prejemali samo CPT-11, in pri 5/14 bolnikov, ki so prejemali CPT-11 in melatonin. Stabilizacijo bolezni so opazili pri 5/16 bolnikov, ki so prejemali samo CPT-11, in pri 7/14 bolnikov, ki so prejemali dodatni melatonin. Tako je bil nadzor bolezni pri bolnikih, katerih zdravljenje je vključevalo melatonin, bistveno višji kot pri zdravljenju samo s CPT-11 (12/14 v primerjavi s 7/16, p < 0,05).

V zgodnji študiji P. Lissonija je bilo ugotovljeno, da je bila pri bolnikih z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC), ki so jemali melatonin (20 mg na dan zvečer), cisplatin in etopozid, enoletna stopnja preživetja bistveno višja v primerjavi s tem kazalnikom pri bolnikih, ki so prejemali samo kemoterapijo. Kasnejša študija je pokazala, da je 6 % bolnikov s to boleznijo, ki so prejemali podobno zdravljenje, doseglo 5-letno preživetje, medtem ko v skupini bolnikov, ki so prejemali samo kemoterapijo, preživetje ni preseglo 2 let.

Randomizirana študija P. Lissonija je pokazala pozitiven učinek sočasnega jemanja melatonina (20 mg na dan) na učinkovitost več kemoterapevtskih kombinacij pri 250 bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji s slabim kliničnim stanjem. Enoletna stopnja preživetja in objektivna regresija tumorja sta bili bistveno višji pri bolnikih, ki so prejemali kemoterapijo in melatonin, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali samo kemoterapijo.

Nedavna študija 150 bolnikov z metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC) je pokazala, da je bila stopnja odziva tumorja bistveno višja pri bolnikih, zdravljenih s cisplatinom in gemcitabinom v kombinaciji z melatoninom (20 mg/dan zvečer), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali samo kemoterapijo (21/50 v primerjavi s 24/100, p < 0,001). Avtorji so ugotovili, da so imeli bolniki z duhovno vero višjo objektivno stopnjo regresije tumorja kot drugi bolniki, ki so prejemali kemoterapijo in sočasno zdravljenje z melatoninom (6/8 v primerjavi s 15/42, p < 0,01).

V randomizirani študiji s 370 bolniki z metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC) in gastrointestinalnimi tumorji so ocenili učinke melatonina (20 mg/dan peroralno zvečer) na učinkovitost in toksičnost več kemoterapevtskih kombinacij. Bolniki z NSCLC so prejemali cisplatin in etopozid ali cisplatin in gemcitabin. Bolniki z rakom debelega črevesa in danke so prejemali oksaliplatin in 5-FU ali CPT-11 ali 5-FU in folat (FA). Bolniki z rakom želodca so prejemali cisplatin, epirubicin, 5-FU in FA ali 5-FU in FA. Skupna regresija tumorja in 2-letno preživetje sta bila pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili z melatoninom, bistveno višja kot pri bolnikih, ki so prejemali samo kemoterapevtske kombinacije.

V študiji, v katero je bilo vključenih 100 bolnikov z neresektabilnim napredovalim primarnim hepatocelularnim karcinomom, so opazili izboljšane izide zdravljenja z melatoninom. Bolniki so bili podvrženi transkatetrski arterijski kemoembolizaciji (TACE) samostojno ali v kombinaciji z melatoninom. Stopnje preživetja 0,5, 1 in 2 leti v skupini TACE so bile 82, 54 oziroma 26 %, medtem ko so se v skupini TACE in melatonina te stopnje povečale na 100, 68 oziroma 40 %. Melatonin je bil povezan z večjo resektabilnostjo tumorja. Dvostopenjska resekcija je bila opravljena pri 14 % (7/50) bolnikov po TACE v kombinaciji z melatoninom in le pri 4 % (2/50) po TACE. Pri bolnikih, zdravljenih s TACE in melatoninom, so opazili zvišanje ravni IL-2, kar kaže na prispevek imunostimulacijske funkcije melatonina k povečanemu terapevtskemu odzivu v tej skupini bolnikov.

Pri bolnikih z metastatskim melanomom z napredovanjem bolezni po prejemu dakarbazina in interferona-a so opazili tudi povečan odziv tumorja. Melatonin so uporabljali v kombinaciji z nizkimi odmerki IL-2 in cisplatina. Objektivni odziv tumorja so opazili pri 31 % (4/13) bolnikov. Stabilizacija bolezni je bila opažena pri 5 bolnikih.

Tako uporaba melatonina pomaga zmanjšati toksičnost in povečati učinkovitost kemoterapevtskih režimov pri bolnikih z različnimi nozološkimi oblikami onkoloških bolezni.

Melatonin v paliativni oskrbi

Za bolnike z napredovalim rakom je značilnih več simptomov. Najpogostejši simptomi so bolečina, utrujenost, šibkost, anoreksija, suha usta, zaprtje in izguba teže za več kot 10 %. Melatonin, ki kaže biološke aktivnosti, kot so antihektično, antiastenično in trombopoetično, je lahko uporaben pri paliativnem zdravljenju bolnikov z rakom.

Študija 1440 bolnikov z napredovalimi solidnimi tumorji je pokazala, da je bila incidenca kaheksije, astenije, trombocitopenije in limfocitopenije bistveno manjša pri bolnikih, ki so prejemali melatonin (20 mg/dan peroralno ponoči) in podporno oskrbo, kot pri tistih, ki so prejemali samo podporno oskrbo.

Domneva se, da je koristen učinek melatonina pri kaheksiji lahko posledica njegovega vpliva na raven provnetnih citokinov, ki sodelujejo pri razvoju kaheksije. Študija 100 bolnikov z napredovalimi solidnimi tumorji je pokazala, da je bila izguba teže za več kot 10 % bistveno manj pogosta pri bolnikih, ki so prejemali vzdrževalno zdravljenje v kombinaciji z melatoninom, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali samo vzdrževalno zdravljenje. Hkrati je bila raven faktorja tumorske nekroze bistveno nižja (p < 0,05) pri bolnikih, ki so prejemali melatonin.

Melatonin naj bi imel, tudi če ni protitumorske učinkovitosti, pomembno korist pri izboljšanju spanja pri bolnicah z rakom. Bolnice z rakom dojke, ki so melatonin prejemale 4 mesece po zaključku protitumorskega zdravljenja, so pokazale izboljšanje kakovosti in trajanja spanja v primerjavi s tistimi, ki so prejemale placebo.

Pri bolnikih z napredovalim rakom, ki se niso odzvali na predhodno standardno zdravljenje proti raku ali pri katerih je bilo to zdravljenje kontraindicirano, je zdravljenje z melatoninom prav tako ugodno vplivalo na odziv tumorja in preživetje, kar dokazujejo rezultati randomiziranih, kontroliranih preskušanj.

V študiji s 63 bolniki z metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC), ki je napredoval med kemoterapijo prve izbire (cisplatin), je zdravljenje z melatoninom (10 mg/dan peroralno ob 19.00) v primerjavi s samo vzdrževalnim zdravljenjem povzročilo stabilizacijo bolezni in podaljšanje enoletnega preživetja. V skupini, zdravljeni z melatoninom, so opazili tudi izboljšanje splošnega zdravstvenega stanja.

Pri bolnikih z neoperabilnimi možganskimi metastazami solidnih tumorjev je melatonin (20 mg/dan ob 20.00 uri) podaljšal enoletno preživetje brez ponovitve in celokupno preživetje v primerjavi z bolniki, ki so prejemali vzdrževalno zdravljenje s steroidi in antikonvulzivi.

Pri zdravljenju bolnikov z napredovalim melanomom z melatoninom so bili doseženi pozitivni rezultati. V majhni študiji s 30 bolniki z melanomom, ki so bili operirani zaradi metastaz v regionalnih bezgavkah, je dnevni melatonin (20 mg/dan peroralno zvečer) v primerjavi s kontrolno skupino povečal preživetje brez ponovitve bolezni.

Pri bolnikih z refraktarnimi metastatskimi tumorji, pri katerih je uporaba melatonina privedla do nadzora bolezni, se je število imunosupresivnih T-regulatornih celic statistično značilno zmanjšalo, ritem kortizola se je normaliziral in izločanje vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja zmanjšalo.

Pri uporabi melatonina v kombinaciji z IL-2 so opazili povečanje učinkovitosti zdravljenja bolnikov z napredovalim rakom. Pri takih bolnikih je melatonin okrepil imunostimulacijske lastnosti IL-2, kar je povečalo število limfocitov T, celic NK, celic CD25+ in eozinofilcev. Melatonin je pri bolnikih z metastatskimi solidnimi tumorji znatno povečal limfocitozo, ki jo povzroča IL-2. Poroča se tudi, da lahko melatonin prepreči negativni učinek morfina na klinično učinkovitost IL-2. Pri bolnikih z napredovalim karcinomom ledvičnih celic, ki kronično prejemajo morfin, je uporaba melatonina povečala protitumorsko učinkovitost imunoterapije z IL-2, kar je znatno povečalo 3-letno preživetje bolnikov. Na voljo so tudi informacije o omejitvi stranskih učinkov melatonina, ki jih povzroča uporaba IL-2. Pri bolnikih z metastatskim karcinomom ledvičnih celic, ki so prejeli triintrideset 5-dnevnih ciklusov IL-2 v odmerku 3 milijonov ie/m2 na dan in MLT (10 mg/dan peroralno ob 20.00), se je zmanjšala pogostost epizod hude hipotenzije in depresivnih simptomov v primerjavi z bolniki, ki so prejemali samo IL-2. Pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji s persistentno trombocitopenijo, ki so prejemali IL-2 skupaj z melatoninom, so v 70 % primerov opazili normalizacijo števila trombocitov. Pri samem IL-2 so opazili zmanjšanje števila trombocitov, povezano z uničenjem perifernih trombocitov zaradi aktivacije makrofagnega sistema z IL-2.

Pri bolnikih z lokalno napredovalimi ali razširjenimi solidnimi tumorji (razen melanoma in karcinoma ledvičnih celic) je primerjava IL-2 (3 milijone ie/dan ob 20.00, 6 dni/teden, 4 tedne) in IL-2 ter melatonina (40 mg na dan ob 20.00, začenši 7 dni pred injekcijami IL-2) pokazala večjo objektivno regresijo tumorja pri bolnikih, zdravljenih z IL-2 in melatoninom, kot pri tistih, ki so prejemali samo IL-2 (11/41 v primerjavi z 1/39, p < 0,001). Ta skupina bolnikov je imela tudi višjo stopnjo enoletnega preživetja (19/41 v primerjavi s 6/39, p < 0,05).

Pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, ki je napredoval po zdravljenju s 5-FU in FC, so opazili povečanje enoletnega preživetja pri zdravljenju z IL-2 (3 milijone ie/dan, 6 dni/teden, 4 tedne) in melatoninom (40 mg/dan) v primerjavi s preživetjem bolnikov, ki so prejemali le vzdrževalno zdravljenje (9/25 v primerjavi s 3/25, p < 0,05).

Primerjava rezultatov terapije, ki je vključevala IL-2 (3 milijone ie/dan, 4 tedne) in melatonin (40 mg/dan), ter vzdrževalnega zdravljenja je bila opravljena pri 100 bolnikih s solidnimi tumorji, pri katerih je bilo standardno protitumorsko zdravljenje kontraindicirano. Delna regresija tumorja je bila opažena pri 9/52 (17 %) bolnikih, ki so prejemali imunoterapijo, in pri nobenem od bolnikov, ki so prejemali vzdrževalno zdravljenje. Tisti, ki so bili zdravljeni z IL-2 in melatoninom, so imeli tudi višje stopnje enoletnega preživetja (21/52 v primerjavi s 5/48, p < 0,005) in izboljšano splošno stanje (22/52 v primerjavi z 8/48, p < 0,01).

V obsežni študiji, ki je vključevala 846 bolnikov z metastatskimi solidnimi tumorji (NSCLC ali gastrointestinalni tumorji), ki so bili naključno razporejeni v skupino, ki je prejemala samo vzdrževalno zdravljenje, vzdrževalno zdravljenje in melatonin (20 mg/dan, peroralno zvečer) ali melatonin in IL-2 (3 milijone ie/dan subkutano, 5 dni/teden, 4 tedne), sta bila dokazana izboljšan odziv tumorja in podaljšano 3-letno preživetje. Najboljše rezultate so opazili v skupini, ki je prejemala melatonin in IL-2 skupaj z vzdrževalnim zdravljenjem.

Rezultati majhnih nerandomiziranih študij so pokazali tudi učinkovitost melatonina v kombinaciji z IL-2 pri bolnikih s solidnimi, hematološkimi in endokrinimi malignimi obolenji.

Ugodne učinke melatonina pri bolnikih z rakom, ki so prejemali kemoterapijo, radioterapijo, podporno ali paliativno terapijo, potrjujejo rezultati metaanaliz.

Metaanaliza 21 kliničnih preskušanj o učinkovitosti zdravljenja z melatoninom pri bolnikih s solidnimi tumorji je tako pokazala zmanjšanje relativnega tveganja (RR) enoletne umrljivosti v povprečju za 37 %. Izboljšanje učinka je bilo opaženo v povezavi s popolnim in delnim odzivom tumorja ter stabilizacijo bolezni. RR so bili 2,33 (95 % interval zaupanja (IZ) = 1,29–4,20), 1,90 (1,43–2,51) oziroma 1,51 (1,08–2,12). Analiza rezultatov zdravljenja, pri katerem je bila uporaba melatonina kombinirana s kemoterapijo, je pokazala zmanjšanje enoletne umrljivosti (RR = 0,60; 95 % IZ = 0,54–0,67) in povečanje števila popolnih in delnih odzivov ter stabilizacije bolezni. Združeni OR so bili 2,53 (1,36–4,71), 1,70 (1,37–2,12) oziroma 1,15 (1,00–1,33).

Če povzamemo predstavljene pozitivne rezultate uporabe melatonina samega in v kombinaciji z IL-2 v praksi zdravljenja bolnikov z rakom, je treba opozoriti na pomen nadaljnjih študij nevroendokrinih in imunskih motenj, ki sodelujejo pri nadzoru neoplastične rasti, za razvoj novih kombiniranih strategij z uporabo polifunkcionalne spojine, kot je melatonin, pa tudi drugih hormonov epifize, katerih biološka aktivnost je bila veliko manj raziskana.

Doktor medicine PP Sorochan, IS Gromakova, doktor medicine NE Prokhach, doktor biologije IA Gromakova, MO Ivanenko. Uporaba melatonina v onkološki praksi // International Medical Journal - št. 3 - 2012