Valcit

Visoko aktivno protivirusno zdravilo, predpisano bolnikom s hudimi virusnimi okužbami, katerega uporaba zahteva upoštevanje določenih pravil.

Indikacije Valcit

• poškodba fotosenzitivnih celic mrežnice, ki jo povzroča citomegalovirus, pri bolnikih, starejših od 16 let, s sindromom pridobljene imunske pomanjkljivosti;
• preprečevanje okužbe s citomegalovirusom pri prejemnikih solidnih organov, starejših od 16 let.

[ 1 ]

Obrazec za sprostitev

Na voljo v obliki filmsko obloženih tablet. Vsaka enota vsebuje 450 mg ganciklovir L-valil estra.

Farmakodinamika

Derivat aktivne sestavine (L-valil ester ganciklovirja ali valganciklovirjevega klorida) je ganciklovir, sintetična snov z lastnostmi, podobnimi 2-deoksigvanozinu. Ta snov kaže aktivnost proti virusom: herpesu (tipi 1, 2, 6, 7 in 8), Epstein-Barrovemu virusu, noricam, hepatitisu B in citomegalovirusu.

Katalizatorji za proces hidrolize etrske spojine ganciklovirja so esterazni encimi, ki hitro razgradijo zdravilo Valcyte, ki je vstopilo v človeško telo.

Ko ganciklovir prodre v celice, okužene z virusom, se začne reakcija fosforilacije, ki jo katalizira virusna proteinska kinaza, s tvorbo monofosfata in nato trifosfata te snovi. Ker začetek tega procesa aktivira virusna proteinska kinaza, se pojavlja predvsem v okuženih celicah.

Mehanizem zaviranja biosinteze virusne deoksiribonukleaze je posledica zamenjave deoksigvanozin trifosfata v virusni deoksiribonukleazi z ganciklovir trifosfatom, ki je vgrajen namesto naravnega elementa in vodi do prekinitve gradnje virusne verige DNK ali znatno omeji njeno podaljševanje. Glede na laboratorijske študije je optimalna gostota aktivne komponente zdravila, ki zavira aktivnost citomegalovirusnih kinaz za 50 % (IC50), od 0,02 μg/ml do 3,5 μg/ml.

V prizadetih celicah se ganciklovir trifosfat postopoma presnavlja. Od trenutka, ko se ta snov preneha zaznavati v zunajcelični tekočini, je njen razpolovni čas iz celic, ki jih je prizadel virus citomegalije, ¾ dneva; pri virusu herpes simpleksa pa od šestih ur do enega dneva.

Virostatični učinek zdravila potrjuje zmanjšanje izločanja citomegalovirusa s 46 na 7 % iz telesa posameznikov z aidsom in novo diagnosticiranim retinitisom, povezanim s citomegalovirusom, po štirih tednih zdravljenja z zdravilom Valcyte.

Farmakokinetika

Procese, ki se pojavljajo v telesu po dajanju tega zdravila, so preučevali na primeru posameznikov, ki se zdravijo, so seropozitivni na citomegalovirus in HIV, s sindromom pridobljene imunske pomanjkljivosti in s CMV povezanim retinitisom ter prejemnikov solidnih organov.

Vrednosti, ki označujeta učinek ganciklovirja na telo po jemanju zdravila Valcyte, sta njegova sposobnost absorpcije (biološka uporabnost) in ohranitev delovanja ledvic. Njegova biološka uporabnost je bila podobna pri vseh skupinah bolnikov, ki so jemali zdravilo. Sistemski učinek aktivne sestavine po presaditvi organov je ustrezal vrstnemu redu odmerjanja glede na delovanje ledvic.

Sesanje

Aktivna sestavina zdravila se dobro absorbira v gastroduodenalnem predelu in se hitro razgradi, pri čemer tvori ganciklovir, katerega delež v krvnem obtoku po peroralni uporabi zdravila Valcyte je približno 60 %. Sistemski učinek zdravila je zanemarljiv in kratkotrajen. Skupna serumska koncentracija v prvem dnevu študije in najvišja plazemska gostota sta približno 1 % oziroma 3 % odmerka aktivne sestavine. Ti kazalniki se povečajo, če se tablete Valcyte jemljejo s hrano.

Distribucija

Ker se valganciklovirjev klorid hitro presnavlja, se ni zdelo praktično določati njegove vezave na serumski albumin. Vezava ganciklovirja na serumski albumin pri gostoti zdravila 0,5–51 μg/ml je določena na 1–2 %. Njegov porazdelitveni volumen v stanju dinamičnega ravnovesja po enkratni intravenski injekciji je 0,680 ± 0,161 l na kilogram telesne teže.

Presnova

Ko vstopi v človeško telo, se aktivna sestavina zdravila z dobro hitrostjo hidrolizira v ganciklovir; drugih razgradnih produktov niso odkrili.

Umik

Aktivna sestavina zdravila in presnovek se izločata skozi glomerularni filter in ledvične tubule. Več kot 80 % celotnega očistka ganciklovirja je posledica čiščenja krvi skozi ledvice.

Okvara ledvic je povzročila počasnejše izločanje ganciklovirja iz krvi, kar je prispevalo k podaljšanju končnega razpolovnega časa. Ta kategorija bolnikov potrebuje prilagojen odmerek.

Farmakokinetični indeksi pri osebah s presaditvijo jeter so bili po enkratnem dajanju standardnega odmerka zdravila Valcyte (900 mg na dan) primerljivi s podobnimi parametri pri osebah s stabilno delujočimi presajenimi jetri.

Pri enkratnem standardnem odmerku zdravila Valcyte (900 mg na dan) prisotnost cistične fibroze ni vplivala na klinično absorpcijo ganciklovirja pri prejemnikih pljučnih presadkov. Kompleks kliničnih manifestacij je bil primerljiv z izpostavljenostjo pri zdravljenju drugih prejemnikov presajenih organov z lezijami, povezanimi s citomegalovirusom.

[ 2 ], [ 3 ]

Odmerjanje in dajanje

To zdravilo zahteva skrbno upoštevanje navodil za odmerjanje, saj se ganciklovir iz njega absorbira desetkrat bolje kot iz kapsul z istim imenom.

Osnovni odmerki zdravila

Indukcijsko zdravljenje: posameznikom z vnetjem mrežnice, povezanim s citomegalovirusom, v akutnem obdobju se predpiše enkratni odmerek 0,9 g (dve tableti zjutraj in zvečer v presledku 12 ur) tri tedne. Upoštevati je treba, da dolgotrajno indukcijsko zdravljenje poveča verjetnost mielotoksičnosti.

Vzdrževalno zdravljenje vključuje enkratni odmerek 0,9 g na dan. Enaka zdravila se predpisujejo bolnikom z vnetjem mrežnice, povezanim s citomegalovirusom, v remisiji. V primerih kliničnega poslabšanja lahko zdravnik predpiše ponovno indukcijsko zdravljenje.

Za preprečevanje okužbe s citomegalovirusom pri prejemnikih darovalskih organov se od desetega do stotega pooperativnega dne enkrat predpiše 0,9 g zdravila Valcyte.

Uporaba Valcit med nosečnostjo

Dovoljena kancerogenost tega zdravila je bila eksperimentalno dokazana na laboratorijskih živalih (miši). Ganciklovir, ki nastane kot posledica razgradnje aktivne snovi zdravila, negativno vpliva na sposobnost razmnoževanja in ima teratogene lastnosti.

Med zdravljenjem z zdravilom Valcyte morajo bolnice v rodni dobi uporabljati zanesljivo kontracepcijo, moški bolniki pa morajo uporabljati pregradne metode kontracepcije skozi celotno obdobje zdravljenja in po njegovem zaključku – vsaj tri mesece.

Kontraindicirano za nosečnice in doječe ženske.

Kontraindikacije

• alergijske reakcije na sestavine zdravila, kot tudi na aciklovir, valaciklovir;
• nosečnice in doječe ženske;
• otroci od 0 do 12 let;
• nevtropenija (absolutno število nevtrofilcev v 1 µl krvi < 500);
• anemija (raven hemoglobina <80 g/l);
• trombocitopenija (absolutno število trombocitov v 1 µl krvi <25 tisoč);
• očistek kreatinina < 10 ml/min.

Pri izbiri režima zdravljenja za starejše bolnike in tiste z ledvično disfunkcijo bodite previdni.

[ 4 ]

Stranski učinki Valcit

Neželeni učinki jemanja zdravila Valcyte, ki so bili ugotovljeni eksperimentalno, so podobni tistim, ki so bili zabeleženi pri terapevtski uporabi ganciklovirja.

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih s citomegalovirusnim retinitisom in sindromom pridobljene imunske pomanjkljivosti, so driska, zmanjšano število nevtrofilcev, vročina, ustna okužba s Candido, migrena in utrujenost.

Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali prejemniki darovanih organov, so bili prebavne motnje, tresenje okončin in celega telesa, zavrnitev presadka, slabost, migrena, otekanje nog, zaprtje, nespečnost, bolečine v hrbtu, visok krvni tlak in bruhanje. Večina neželenih učinkov je bila blagih ali zmernih. Po navedbah raziskovalcev so bili najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali prejemniki organov, levkopenija, driska, slabost in nevtropenija različne resnosti.

Neželeni učinki po presaditvi organov, opaženi v vsaj 2 % primerov in niso zabeleženi v skupini ljudi z retinitisom, povezanim s CMV: visok krvni tlak, zvišane ravni kreatinina in/ali kalija v krvi, disfunkcija jeter.

Neželeni učinki jemanja zdravila Valcyte, opaženi pogosteje kot v 5 % primerov profilaktične uporabe pri prejemnikih darovalskih organov, kot tudi pri zdravljenju vnetja mrežnice, povezanega s citomegalovirusom:

Prebavni sistem: driska, slabost in bruhanje, bolečine v trebuhu in epigastriju, zaprtje, prebavne motnje, napenjanje, kopičenje tekočine v trebušni votlini, disfunkcija jeter.

Sistemske težave: vročina, utrujenost, otekanje nog, periferni edem, izguba teže, anoreksija, izguba tekočine, zavrnitev presadka organov.

Hematopoeza: zmanjšane ravni nevtrofilcev, hemoglobina, trombocitov in levkocitov.

Okužba ustne votline z glivicami Candida.

Organi centralnega in perifernega živčnega sistema: sindrom difuzne bolečine v glavi, nespečnost, poškodba perifernih živcev, odrevenelost in tremor delov telesa, omotica, depresivna stanja.

Koža: srbeče draženje, prekomerno potenje ponoči, akne.

Dihalni sistem: zasoplost, respiratorni simptomi in okužba zgornjih dihal, kopičenje tekočine v plevralni votlini, pljučnica, vključno s pnevmocistično pljučnico.

Vid: zamegljen vid, ločitev mrežnice od žilnice.

Okostje in mišice: bolečine v hrbtu, okončinah, sklepih, mišični krči.

Izolacija: ledvična disfunkcija, motnje sečil, okužbe sečil.

Srce in krvne žile: zvišanje ali znižanje krvnega tlaka.

Parametri analize: povišane ravni kreatinina in kalija, znižane ravni kalija, magnezija, glukoze, fosforja, kalcija.

Različni pooperativni zapleti: sindrom bolečine, okužba pooperativne rane, povečana drenaža in počasno celjenje.

Neželeni učinki, ki otežujejo stanje bolnikov in so povezani z jemanjem zdravila, katerih pogostost pojavljanja ne presega 5%:

Hematopoeza: zaviranje aktivnosti kostnega mozga in posledično nezadostna proizvodnja krvnih celic (pancitopenija, aplastična anemija). Zmanjšanje števila nevtrofilcev na manj kot 500 celic na mikroliter krvi so pogosteje opazili pri bolnikih z vnetjem mrežnice, povezanim s citomegalovirusom (16 %), kot pri prejemnikih darovalskih organov (5 %).

Izolacija: zmanjšan očistek kreatinina in posledično njegova hiperkoncentracija, ki so jo pogosteje opazili pri prejemnikih darovanih organov kot pri posameznikih z vnetjem mrežnice, povezanim s CMV. Ledvična disfunkcija je specifična posledica presaditve.

Hemostaza: smrtno nevarna krvavitev, verjetno zaradi močnega zmanjšanja števila trombocitov.

Centralni in periferni živčni sistem: mišični krči, halucinacije, zmedenost, hipervzburjenost in druge duševne motnje.

Drugo: preobčutljivost na zdravilo Valcyte.

[ 5 ]

Preveliko odmerjanje

Obstajajo dokazi o razvoju medularne aplazije s smrtnim izidom pri odraslem, ki je več dni vzel desetkrat večji odmerek zdravila (ob upoštevanju ledvične disfunkcije).

Obstaja možnost, da jemanje odmerkov, višjih od priporočenih, poveča nefrotoksične lastnosti zdravila.

Vsebnost aktivne sestavine v serumu je mogoče zmanjšati s hemodializo in hidracijo.

Pri odmerjanju zdravila Valcyte je treba upoštevati posledice prekoračitve odmerkov intravensko apliciranega ganciklovirja, saj se zdravilna učinkovina tega zdravila pretvori v ganciklovir. Obstajajo opisi primerov prevelikega odmerjanja ganciklovirja med kliničnimi preskušanji in uporabo z injiciranjem neposredno v veno. Pri nekaterih opazovanih posameznikih preveliko odmerjanje ni povzročilo negativnih posledic.

V večini primerov so opazili enega ali kombinacijo več naslednjih toksičnih učinkov:

• na sestavi krvi: disfunkcija kostnega mozga, zmanjšanje števila vseh krvnih celic ali katere koli vrste - levkopenija, nevtropenija, granulocitopenija;
• na jetrih: hepatitis, disfunkcija;
• na ledvicah: poslabšanje ledvične okvare, če je bila prisotna pred zdravljenjem, akutna ledvična odpoved, serumska hiperkreatininemija;
• na prebavilih: bolečine v trebuhu, prebavne motnje:
• na živčnem sistemu: generaliziran tremor, mišični krči.

[ 6 ], [ 7 ]

Interakcije z drugimi zdravili

Študije na živalih niso pokazale pomembnih interakcij z naslednjimi zdravili, ki se najverjetneje uporabljajo sočasno z zdravilom Valcyte: valaciklovir in didanozin, nelfinavir in ciklosporin, mikofenolat mofetil in omeprazol.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili, specifičnimi za ganciklovir, je pričakovati, saj se razgradnja valganciklovirjevega klorida z njegovim izločanjem zgodi precej hitro.

Ganciklovir se na plazemski albumin veže največ 2 %, zato substitucijske reakcije z nastalimi spojinami niso pričakovane.

Kombinacija z β-laktamskim antibiotikom Imipenem+Cilastatin je nezaželena, saj so v takih primerih pri bolnikih opazili konvulzivne reakcije.

Sočasna uporaba s probenecidom lahko zmanjša izločanje skozi ledvice in poveča absorpcijo ganciklovirja ter s tem njegovo toksičnost.

Sočasna uporaba z zidovudinom poveča tveganje za nevtropenijo in anemijo; pri nekaterih bolnikih je treba prilagoditi odmerke teh zdravil.

V kombinaciji z didanozinom se plazemske koncentracije slednjega znatno povečajo. Upoštevati je treba možnost toksičnega učinka didanozina in spremljati stanje bolnikov, ki sočasno prejemajo ta zdravila.

Kombinacija enkratne intravenske injekcije standardnega odmerka ganciklovirja z dajanjem praška mikofenolat mofetil bi glede na vpliv ledvične insuficience na farmakokinetiko teh zdravil lahko hipotetično povzročila povečanje njihovih koncentracij. Predvideva se, da prilagoditev odmerka mikofenolat mofetil ne bo potrebna, vendar bo treba odmerek zdravila Valcyte prilagoditi bolnikom z ledvično insuficienco in jih skrbno spremljati.

V kombinaciji z zalcitabinom se absorpcija peroralnega ganciklovirja poveča za 13 %.

Kombinacija s stavudinom, trimetoprimom in ciklosporinom ni pokazala pomembnih interakcij z zdravili in prilagoditev odmerka ne bo potrebna.

Kombinacija ganciklovirja z drugimi zdravili, ki imajo mielosupresivno delovanje ali povzročajo odpoved ledvic, je nezaželena, saj lahko medsebojno okrepijo neželene učinke na telo. Pri predpisovanju teh zdravil v kombinaciji z ganciklovirjem je treba pretehtati možno korist in verjetno tveganje.

[ 8 ], [ 9 ]

Pogoji shranjevanja

Hranite pri temperaturi do 30 °C. Hranite izven dosega otrok.

Rok uporabnosti

Rok uporabnosti je 3 leta.