Vaskularna demenca - zdravljenje

Z vidika javnega zdravja so najučinkovitejši ukrepi za zdravljenje vaskularne demence ukrepi primarne preventive.

Izobraževalni programi, ki pojasnjujejo pomen nadzora dejavnikov tveganja, lahko zmanjšajo pojavnost možganske kapi in njenih zapletov, vključno z vaskularno demenco. Ko se vaskularna demenca razvije, lahko ciljanje na dejavnike tveganja za žilne bolezni in z njimi povezane somatske bolezni zmanjša stopnjo napredovanja demence. V nekaterih primerih je lahko uporaba antitrombotikov (aspirin, tiklopidin, klopidogrel) ali posrednih antikoagulantov (varfarin) nekoliko koristna.

Vpliv na dejavnike tveganja. Zmanjšanje dejavnikov tveganja za možgansko kap lahko zmanjša verjetnost ponovitve možganskega infarkta. Uporabo antihipertenzivnih zdravil za zmanjšanje arterijske hipertenzije je treba skrbno spremljati, saj lahko prekomerno znižanje krvnega tlaka povzroči relativno hipoperfuzijo, kar lahko povzroči poslabšanje možganske ishemije, splošno šibkost, zmedenost in poslabšanje kognitivnih funkcij. Cerebralna embolija je še en dejavnik tveganja za možgansko kap, ki ga je mogoče zdraviti. Zato je potreben skrben pregled za odkrivanje epizodnih srčnih aritmij z uporabo Holterjevega monitoringa ter za ugotavljanje narave možganske embolije z uporabo CT in MR angiografije, Dopplerjeve sonografije in ehokardiografije. Nezdravljena atrijska fibrilacija lahko povzroči zmanjšan srčni izpust, možgansko hipoperfuzijo ter razvoj možganske ishemije in celo infarkta.

Trenutno je dokazana sposobnost aspirina (v odmerku 325 mg/dan) in varfarina (v odmerku, ki vzdržuje mednarodno normalizirano razmerje na ravni 2–4,5) za zmanjšanje tveganja za ponovitev možganske kapi. Za zmanjšanje tveganja za možgansko kap (in posledično za vaskularno demenco) je treba bolnikom z nerevmatično atrijsko fibrilacijo predpisati varfarin ali aspirin, če ni kontraindikacij (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, 1991). Antikoagulantna terapija prav tako zmanjša tveganje za možgansko kap po miokardnem infarktu. Najresnejši potencialni zaplet antikoagulantne terapije je intrakranialna krvavitev, katere verjetnost se lahko zmanjša, če se mednarodno normalizirano razmerje vzdržuje na ravni, ki ne presega 4.

Moški, ki razvijejo miokardni infarkt ali ishemično možgansko kap, imajo povišane ravni sistemskega vnetnega markerja C-reaktivnega proteina. Znižanje ravni C-reaktivnega proteina med zdravljenjem z aspirinom je bilo povezano z zmanjšanim tveganjem za možgansko kap in miokardni infarkt, kar kaže na potencialno učinkovitost protivnetnih zdravil pri preprečevanju teh bolezni. Karotidna endarterektomija je priporočljiva pri bolnikih s hemodinamsko pomembno stenozo karotidne arterije (North American Symptomatic Carotis Endarterectomy Trial Collaborators, 1991) in ulceriranimi karotidnimi plaki. Slabo nadzorovana sladkorna bolezen in povišani krvni lipidi lahko zmanjšajo možgansko perfuzijo, kar povzroči mikroangiopatijo, ki lahko privede do razvoja lakunarnih infarktov in na koncu do vaskularne demence. Zato lahko znižanje ravni trigliceridov in nadzor ravni sladkorja v krvi povečata možganski pretok krvi in zmanjšata tveganje za poznejši možganski infarkt.

Opustitev kajenja izboljša možganski pretok krvi in kognitivne funkcije. Vsem kadilcem je treba svetovati, naj prenehajo kaditi, ne glede na to, ali so razvili vaskularno demenco ali ne. V nekaterih primerih lahko pomaga postopna razstrupljanje z nikotinskimi kožnimi obliži.

Podatki o sposobnosti nadomestnega zdravljenja z estrogenom za zmanjšanje tveganja za vaskularno demenco so protislovni. Nadomestno zdravljenje z estrogenom se trenutno uporablja za osteoporozo, vazomotorne simptome menopavze, atrofični vaginitis in hipoestrogenizem. Učinkovitost estrogenov pri srčno-žilnih boleznih, ishemični kapi in vaskularni demenci je mogoče pojasniti z njihovo sposobnostjo zmanjšanja adhezije trombocitov, znižanja ravni lipidov v krvi ter ublažitve trombolitičnih in vazokonstriktornih učinkov tromboksana A2. Vendar pa obstajajo dokazi o negativnih učinkih estrogenov.

Aspirin. Nizki odmerki aspirina lahko zmanjšajo agregacijo trombocitov in s tem zavrejo trombozo. Aspirin blokira tudi vazokonstriktorni učinek tromboksana A2. Aspirin zmanjšuje tveganje za ponovitev možganske kapi in srčno-žilne zaplete. V eni študiji je aspirin 325 mg/dan v kombinaciji z intervencijami za dejavnike tveganja za možgansko kap izboljšal ali stabiliziral možgansko perfuzijo in kognitivno funkcijo pri bolnikih z blago do zmerno multiinfarktno demenco. Čeprav je treba te ugotovitve potrditi v večjih študijah, se bolnikom z vaskularno demenco priporoča nizek odmerek aspirina (50–325 mg/dan), razen če je kontraindiciran (npr. anamneza razjede na želodcu ali dvanajstniku ali krvavitve v želodcu).

Tiklopidin.Tiklopidin zavira agregacijo trombocitov z zaviranjem vezave trombocitov na fibrinogen, ki jo povzroča adenozin difosfat. Študija TASS (Ticlopidine Aspirin Stroke Study) je pokazala, da je bil tiklopidin (250 mg dvakrat na dan) učinkovitejši od aspirina (650 mg dvakrat na dan) pri preprečevanju možganske kapi, tako smrtne kot nesmrtne. Med stranskimi učinki tiklopidina so driska, izpuščaj, krvavitev in huda nevtropenija. Kožni in prebavni stranski učinki tiklopidina običajno spontano izzvenijo. Možnost nevtropenije zahteva redno spremljanje števila belih krvničk.

Klopidogrel zmanjšuje agregacijo trombocitov z neposrednim zaviranjem vezave na receptorje adenozin difosfata (ADP) in zaviranjem ADP-posredovane aktivacije kompleksa glikoproteina IIb/IIIa. Več študij je pokazalo sposobnost klopidogrela (75 mg enkrat na dan) za zmanjšanje incidence možganske kapi, miokardnega infarkta in smrti zaradi srčno-žilnih bolezni pri bolnikih z anamnezo možganske kapi, miokardnega infarkta ali periferne arterijske ateroskleroze. Glede na eno študijo je klopidogrel zmanjšal tveganje za ponovitev žilnega dogodka za 8,7 % bolj kot aspirin. Klopidogrel je bil dobro prenašan. Za razliko od tiklopidina ni povzročil nevtropenije, incidenca krvavitev v prebavilih in dispepsije pa je bila manjša kot pri aspirinu. Hkrati je bila incidenca driske, izpuščaja in srbenja pri bolnikih, ki so jemali klopidogrel, večja kot pri jemanju aspirina.

Pentoksifilin. 9-mesečna, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija je pokazala, da je pentoksifilin pri bolnikih z multiinfarktno demenco, diagnosticirano v skladu z merili DSM-III, v primerjavi s placebom nekoliko izboljšal kognitivno funkcijo, ocenjeno z uporabo standardiziranih lestvic. Odmerek pentoksifilina je bil 400 mg 3-krat na dan (Evropska študija pentoksifilina o multiinfarktni demenci, 1996).

Zaviralci holinesteraze. Dvojno slepe, s placebom nadzorovane študije so pokazale, da lahko galantamin in donepezil izboljšata kognitivne funkcije, vsakodnevne aktivnosti in zmanjšata resnost vedenjskih motenj pri bolnikih z vaskularno in mešano demenco.

Memantin: Glede na kontrolirane študije je memantin v odmerku 20 mg/dan zmanjšal resnost kognitivnih motenj pri bolnikih z blago do zmerno vaskularno demenco, zlasti povezanih s poškodbo majhnih možganskih žil.

Nekognitivne motnje. Večina študij te problematike je bila opravljenih pri bolnikih s posledicami možganske kapi. Vendar pa so splošna načela farmakoloških in nefarmakoloških posegov, opisana tukaj, uporabna tudi za druge oblike vaskularne demence.

Depresija po možganski kapi. Huda depresija se pojavi pri 10 % bolnikov, ki so doživeli možgansko kap. Glede na drugo študijo 25 % bolnikov, hospitaliziranih zaradi možganske kapi, izpolnjuje merila za hudo depresijo. Če upoštevamo depresivne simptome, ne glede na to, ali izpolnjujejo merila za hudo depresijo ali ne, se njihova razširjenost pri bolnikih, ki so doživeli možgansko kap pred največ dvema letoma, poveča na 40 %.

Huda depresija pri bolnikih z možgansko kapjo se pogosto razvije s poškodbo frontalnega korteksa leve hemisfere in bazalnih ganglijev, in bližje kot je lezija polu frontalnega režnja, bolj izraziti so depresivni simptomi.

Neprepoznana in nezdravljena depresija negativno vpliva na bolnikovo aktivnost med rehabilitacijo, učinkovitost rehabilitacijskih ukrepov in navsezadnje na stopnjo obnove izgubljenih funkcij. To velja tudi po umiku depresije. V primerih okvare leve hemisfere depresijo pogosteje spremljajo kognitivne motnje kot v primerih okvare desne hemisfere.

Med pregledom je pomembno izključiti druge bolezni, ki poleg možganske kapi lahko povzročijo afektivne motnje. Dokazano je, da je depresijo po možganski kapi mogoče zdraviti z antidepresivi. Tako je bil nortriptilin v 6-tedenski dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji učinkovitejši od placeba. Vendar pa je treba to zdravilo uporabljati previdno zaradi visoke pogostosti neželenih učinkov, vključno z delirijem, sinkopo, omotico in povečano zaspanostjo. 6-tedenska dvojno slepa, kontrolirana študija je pokazala tudi učinkovitost selektivnega zaviralca ponovnega privzema serotonina citaloprama. Poleg tega so bile razlike med citalopramom in placebom še posebej izrazite pri bolnikih s poznim nastopom depresije (7 tednov po možganski kapi). Mnogi bolniki z zgodnjim nastopom depresije so doživeli spontano okrevanje. Poleg tega je bil fluoksetin v kontroliranih preskušanjih učinkovit tudi pri depresiji po možganski kapi.

Anksioznost po možganski kapi. Anksioznost pri bolnikih z možgansko kapjo je tesno povezana z depresijo. V eni študiji je bilo pri 27 % bolnikov z možgansko kapjo diagnosticirana generalizirana anksiozna motnja, pri čemer jih je 75 % imelo sočasne simptome depresije. To kaže na potrebo po odkrivanju in ustreznem zdravljenju depresije pri bolnikih s anksioznostjo po možganski kapi. Pomembno je tudi upoštevati, da je lahko anksioznost manifestacija sočasne bolezni ali stranski učinek jemanja zdravil.

Ni sistematičnih kontroliranih študij o učinkovitosti farmakoloških učinkovin za zdravljenje anksioznosti pri bolnikih z možgansko kapjo. Benzodiazepini se še posebej pogosto uporabljajo za zdravljenje anksioznosti pri bolnikih brez organske okvare možganov. Ta zdravila se lahko pri bolnikih z možgansko kapjo uporabljajo previdno. V tem primeru je priporočljivo predpisati kratkodelujoča zdravila, ki ne tvorijo aktivnih presnovkov (na primer lorazepam ali oksazepam), da se zmanjša verjetnost neželenih učinkov, kot so zaspanost, ataksija, zmedenost ali dezinhibicija. Buspiron je lahko učinkovit tudi pri anksioznosti po možganski kapi, vendar se njegov učinek pojavi šele po nekaj tednih. Hkrati se pri uporabi buspirona ne pojavita odvisnost, zaspanost in tveganje za padce se ne poveča bistveno. Pri generalizirani anksioznosti je mogoče doseči učinek z uporabo tricikličnih antidepresivov. V tem primeru je potrebno skrbno titriranje odmerka in skrbno spremljanje morebitnih antiholinergičnih učinkov. Trenutno ni kontroliranih študij, ki bi usmerjale izbiro in odmerjanje zdravil. Pri SSRI ni tveganja za toleranco in tveganje za zlorabo je majhno. Zdravila so še posebej uporabna pri zdravljenju komorbidne depresije, ki pogosto spremlja anksioznost po možganski kapi.

Post-možganska psihoza. Psihozo pri bolniku z možgansko kapjo lahko sproži zdravilo ali sočasna bolezen. Halucinacije opazimo pri manj kot 1 % bolnikov z možgansko kapjo. Post-možganska psihoza se pogosteje pojavlja pri lezijah desne hemisfere, ki vključujejo parietotemporalni korteks, pa tudi pri bolnikih z možgansko atrofijo in epileptičnimi napadi.

Pri bolniku z delirijem je prvi korak poskus ugotovitve vzroka in izbira ustreznega zdravljenja. Najprej mora zdravnik izključiti somatsko bolezen ali povezavo med psihozo in vnosom določene snovi. Zdravljenje lahko torej obsega odpravo primarne bolezni, odstranitev toksičnega zdravila in simptomatsko zdravljenje z antipsihotiki (če psihotični simptomi ogrožajo bolnikovo življenje ali preprečujejo pregled in zdravljenje).

Nevroleptiki. Le nekaj kontroliranih študij je ocenilo učinkovitost nevroleptikov pri psihozi pri bolnikih z možgansko kapjo. Splošna načela izbire nevroleptika, določanja učinkovitega odmerka in titriranja so enaka kot pri zdravljenju psihotičnih motenj pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo. Nevroleptike je treba predpisati po temeljiti ugotovitvi vzroka psihoze. Če psihoza ogroža bolnikovo življenje ali zdravljenje, koristi nevroleptikov odtehtajo tveganja, povezana z njihovo uporabo. Izbira nevroleptika temelji na profilu neželenih učinkov in ne na njegovi učinkovitosti. Če ima bolnik znake parkinsonizma, je treba predpisati zmerno aktivno zdravilo (npr. perfenazin ali loksitan) ali zdravilo novejše generacije (risperidon, olanzapin, serokvel), ki manj verjetno povzroča ekstrapiramidne neželene učinke. Pri predpisovanju nevroleptikov z izrazitim antiholinergičnim učinkom je potrebna previdnost, zlasti pri bolnikih s hiperplazijo prostate, ortostatsko hipotenzijo ali nagnjenostjo k zastajanju urina. Antiholinergični učinek teh zdravil lahko pri takih bolnikih poveča kognitivni primanjkljaj. V primerih vznemirjenosti in motenj požiranja je lahko potrebno parenteralno dajanje nevroleptika. Številni tradicionalni nevroleptiki so na voljo v obliki za intramuskularno dajanje, nekatera zdravila z visoko učinkovitostjo pa se lahko dajejo tudi intravensko. Pri intravenskem dajanju haloperidola je potrebna previdnost zaradi tveganja za razvoj torsades de pointes. Hkrati številni nevroleptiki nove generacije niso na voljo v obliki za parenteralno dajanje. Pri predpisovanju nevroleptikov bolnikom z anamnezo možganske kapi je treba upoštevati tveganje za razvoj tardivne diskinezije ali redkejše tardivne akatizije. V zvezi s tem je treba občasno poskusiti zmanjšati odmerek ali ukiniti nevroleptik.

Manija po možganski kapi. Manija je pri bolnikih z možgansko kapjo zelo redka. V eni študiji je bila njena prevalenca v tej kategoriji bolnikov manjša od 1 %. Kot pri drugih nekognitivnih motnjah, povezanih z demenco, je potrebna skrbna ocena, da se izključi morebitna bolezen ali povezava z uporabo določenega zdravila, saj lahko ti dejavniki povzročijo ali poslabšajo manijo. Farmakoterapija za manijo vključuje uporabo valprojske kisline, karbamazepina, gabapentina in litija.

Litij. Učinkovitost litija pri maniji po kapi ni bila preučevana v kontroliranih preskušanjih. Več poročil je pokazalo nizko učinkovitost litija pri sekundarni maniji. Pri zdravljenju manije po kapi z litijevimi pripravki je potrebna previdnost zaradi nizkega terapevtskega indeksa. Bolniki z organsko okvaro možganov so še posebej občutljivi na neželene učinke litija. Zastrupitev z litijem lahko povzroči nevrološke simptome, kot so tremor, ataksija, dizartrija, ekstrapiramidni in cerebelarni simptomi, nistagmus, delirij in celo manija. Pred predpisovanjem litija je treba opraviti EKG, določiti TSH, raven elektrolitov, opraviti popolno krvno sliko in pregledati delovanje ledvic. Upoštevati je treba tudi možnost medsebojnega delovanja zdravil – nekateri diuretiki in nesteroidna protivnetna zdravila zvišujejo raven litija v krvi. Med zdravljenjem z litijem je treba redno spremljati raven zdravila v krvi, EKG in sočasno zdravljenje. Čeprav ni znanstveno preverjenih podatkov o terapevtskih koncentracijah zdravila za manijo po kapi, klinične izkušnje kažejo, da se terapevtske koncentracije lahko gibljejo od 0,5 do 0,7 mEq/L.

Karbamazepin.Nadzorovanih študij o učinkovitosti karbamazepina pri maniji po možganski kapi ni. Po nekaterih podatkih se bolniki z bipolarno motnjo, ki izhaja iz organske poškodbe možganov, bolje odzivajo na karbamazepin kot na litij. Pred začetkom zdravljenja s karbamazepinom je treba opraviti klinično krvno preiskavo za določitev števila trombocitov, EKG, pregled delovanja jeter, vsebnosti natrija v krvi in ravni TSH. Prav tako je treba izmeriti raven drugih zdravil v krvi, ki jih presnavlja encim CYP3A4. Karbamazepin lahko inducira lastno presnovo, zato je treba vsebnost karbamazepina v krvi določiti vsaj enkrat na 6 mesecev, pa tudi vsakič, ko se odmerek spremeni ali se dodajo zdravila, ki lahko interagirajo s karbamazepinom. Znanstveno razvitih priporočil glede terapevtske ravni karbamazepina pri maniji po možganski kapi ni. Zato je treba odmerek zdravila izbrati empirično, pri čemer se je treba osredotočiti na klinični učinek. Neželeni učinki karbamazepina vključujejo hiponatremijo, bradikardijo, atrioventrikularni blok, levkopenijo, trombocitopenijo, ataksijo, nistagmus, zmedenost in zaspanost. Na podlagi teoretičnih izhodišč se lahko karbamazepin nadaljuje, če se število belih krvničk zmanjša na največ 3000/μl. Pri posameznikih, občutljivih na neželene učinke karbamazepina, mora biti začetni odmerek manjši od 100 mg, priporočljivo pa je uporabiti tekočo farmacevtsko obliko zdravila. Titracija odmerka se izvaja počasi, saj so bolniki, ki so preboleli možgansko kap, običajno starejši, pri katerih sta jetrni očistek in sposobnost plazemskih beljakovin, da se vežejo na zdravilo, zmanjšana, zato je koncentracija zdravilne učinkovine višja.

Valprojska kislina je še en antikonvulziv, ki se uporablja za zdravljenje manije po kapi. Vendar pa ni kontroliranih študij, ki bi podpirale njeno učinkovitost pri tem stanju. Pred in med zdravljenjem je treba oceniti delovanje krvi in jeter. Neželeni učinki vključujejo zaspanost, ataksijo, kognitivne motnje, trombocitopenijo, povišane jetrne transaminaze, tremor, prebavne motnje in izpadanje las. Možne so interakcije zdravil z drugimi zdravili, ki se vežejo na plazemske beljakovine. Alopecijo je mogoče zdraviti z multivitaminom, ki vsebuje cink in selen. Zdravilo se lahko uporablja, dokler število belih krvničk ne pade pod 3000/µL in dokler se testi delovanja jeter ne zvišajo za več kot trikratnik zgornje meje normalne vrednosti. Valprojska kislina lahko zavira lastno presnovo, zato se lahko raven v krvi med jemanjem zdravila v stabilnem odmerku zviša. Terapevtske serumske ravni zdravila pri maniji po kapi še niso določene. Zdravljenje, zlasti pri posameznikih, občutljivih na neželene učinke, se lahko začne z odmerkom manj kot 100 mg z uporabo tekočih farmacevtskih oblik. S postopnim povečevanjem odmerka se verjetnost neželenih učinkov v prebavilih zmanjšuje.

Gabapentin. Gabapentin, ki krepi GABAergični prenos, se uporablja za povečanje učinka drugih antikonvulzivov. Kontroliranih študij gabapentina pri maniji po možganski kapi niso izvedli. Je relativno varno zdravilo, njegov glavni stranski učinek pa je zaspanost. Gabapentin ne interagira z drugimi zdravili in ne tvori aktivnih presnovkov.

Druga zdravila. Benzodiazepini in antipsihotiki se lahko uporabljajo tudi pri zdravljenju manije po možganski kapi. Ta zdravila so podrobno obravnavana v poglavjih o anksioznosti po možganski kapi in psihozi po možganski kapi.