Večorganska odpoved

Odpoved več organov je bila prvič opisana pri kirurških bolnikih; kasneje je bila opredeljena kot ločen sindrom (Baue A., 1975; 1980). Po mnenju V. A. Gologorskoga in sodelavcev (1985), A. V. Konycheva (1988), J. Zahringerja in sodelavcev (1985) lahko odpoved več organov obravnavamo kot motnjo prilagoditvenega odziva organov, nespecifična narava sprememb, ki se v tem primeru pojavijo, pa se kaže v enakomernosti motenj ne glede na etiološki dejavnik in patološki proces, ki jih povzroča.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Kako se razvije odpoved več organov?

Večorgansko odpoved spremljajo pomembne presnovne motnje.

Katabolizem mišičnih beljakovin (ali "avtokanibalizem") je še posebej izrazit v terminalni fazi bolezni. To je posledica motene izrabe normalnih energijskih substratov - ogljikovih hidratov in maščob pri bolnikih v izjemno hudem stanju z nastankom nepopravljivega energijskega primanjkljaja in razvojem od beljakovin odvisne energijske presnove, ki temelji na aktivaciji proteolize in razgradnji strukturnih beljakovin vitalnih organov in mišičnega tkiva.

Snovi, ki jih izločajo aktivirani mikrobni in virusni toksini, makrofagi, mastociti, levkociti (levkotrieni, lizosomski encimi, kisikovi radikali, različne biološko aktivne snovi), so same po sebi sposobne povzročiti celične in tkivne poškodbe. Posebno mesto v patogenezi odpovedi več organov ima oksidacija prostih radikalov - eden od univerzalnih mehanizmov celične poškodbe.

Nakopičeno je bilo gradivo o vodilni vlogi motenj imunskega sistema in septičnih procesov pri odpovedi več organov, med povzročitelji sepse pa so najpomembnejše gramnegativne bakterije, ki prodrejo iz prebavil bolnikov v kri in organe, v povezavi s čimer je bilo predlagano, da so prebavila nekakšen generator odpovedi več organov.

Značilnosti razvoja odpovedi več organov

Pogoste značilnosti bolnikov v kritičnem stanju so okužba, travma, vnetje, hipoperfuzija tkiva in hipermetabolizem. Posledica je razvoj odpovedi več organov.

Vsaka travma vodi do razvoja multifokalnih patofizioloških procesov. Mediatorji imajo vodilno vlogo pri nastanku celičnih poškodb v organih in tkivih. Njihovo sproščanje je odvisno od resnosti travme in šoka, aktivacija različnih kaskad mediatorjev pa je odvisna od posttravmatske (pooperativne) poškodbe. Stopnja poškodbe, ki nastane v prvem dnevu po travmi, vpliva na izid odpovedi več organov. Vnetni mediatorji – indikatorji okvare organov – služijo za razjasnitev te prognoze.

V primeru odpovedi več organov so najpomembnejši naslednji ukrepi:

• bakterijski toksini,
• vnetni mediatorji,
• poškodba endotelija,
• motnje homeostaze,
• poškodbe mikrocirkulacije.

Zaradi hipoksije in reperfuzije pride do agregacije in adhezije nevtrofilcev ter aktivacije endotelija. Nevtrofilci uporabljajo svoje mediatorje kisikove radikale, mieloperoksidazo, hipoklorit in proteaze. Vsi ti uničujejo celično membrano v organih in tkivih ter poslabšajo tkivno hipoksijo.

V začetni fazi travme in šoka se aktivirajo sistem komplementa, koagulacija, fibrinoliza in kalikrein-kininski sistem. Travma tkiva aktivira komplement po alternativni poti, bakterije pa po klasični in alternativni poti. Aktivirani komplement poveča proizvodnjo provnetnih citokinov [TNF, IL-1, faktor aktivacije trombocitov (PAF)] s strani makrofagov. Kompleks komplementa, ki napada membrano (C5b-C9), povzroči proizvodnjo sekundarnih vnetnih mediatorjev PGE2, tromboksana in levkotrienov. Koncentracija C3a in C5b-C9 je prvi dan po travmi višja pri bolnikih, ki razvijejo odpoved več organov. Sproščanje prostih radikalov, proteaz, histamina, kompleksa C5b-C9 in trombina vodi do povečanega izražanja P- in L-selektinov ter povečane adhezije nevtrofilcev na endotelij, kar prispeva k nadaljnjemu povečanju poškodb tkiva in poslabša resnost odpovedi več organov.

V začetni fazi hude travme se aktivira veliko število celic, ki sintetizirajo mediatorje, ki imajo toksičen učinek na tkiva. Posledica delovanja mediatorjev je sistemska vnetna reakcija. V mnogih primerih sistemsko vnetje vodi v hipoksijo in okvaro delovanja organov z razvojem odpovedi več organov. Hipoksija in reperfuzijska poškodba povzročata nekrozo enterocitov in povečata prepustnost črevesne stene. V tankem in debelem črevesu (že v zgodnjih fazah šoka) se bakterije in njihovi toksini prenesejo iz črevesnega lumna v krvni obtok. Hipoksija črevesne stene vodi do aktivacije limfoidnega tkiva, povezanega s črevesjem. Veliko število vnetnih mediatorjev (TNF, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, lizocim, histamin, difenzini) vstopi v sistemski krvni obtok, kar povzroči vaskularno insuficienco. Za njen glavni vzrok velja dušikov oksid (NO). Povečana produkcija NO se pojavi med hipoksijo zaradi indukcije NO sintaze v pljučih, jetrih, vranici in črevesju. Sistem renin-angiotenzin ima pomembno vlogo pri uravnavanju pretoka krvi v organih. Angiotenzin II je mediator, ki poveča skupni žilni upor in zmanjša mezenterični pretok krvi. Obstaja pozitivna korelacija med vsebnostjo fosfolipaze A2 (PLA2), razvojem ARDS in umrljivostjo. Ishemična poškodba črevesne sluznice med šokom je spremljana z bakterijsko translokacijo in povečanjem PLA2. Črevesna sluznica vsebuje veliko količino PLA2, ki se med hipoperfuzijo organov hiperaktivira. Pod delovanjem PLA2 se sintetizirajo provnetni lipidi lizofosfolipidi (predhodniki PAF) in arahidonska kislina (substrat za sintezo eikozanoidov). Posledica je pospešitev in intenziviranje procesov poškodbe tkiva.

Že v zgodnjih fazah koagulacijski sistem sodeluje v patogenezi odpovedi več organov. Pride do aktivacije zunanje in notranje tvorbe trombina, ki spodbuja izražanje P-selektinov na endotelijskih celicah, pretvori fibrinogen v fibrin monomer in iz njega pospeši tvorbo trombov. Odlaganje fibrina v lumnu alveolov, povečana vaskularna prepustnost in transudacija plazemskih beljakovin v intersticijski prostor pljučnega tkiva vodijo do razvoja ARDS. Aktivacija koagulacije po zunanji poti poteka s sodelovanjem tkivnega in VII koagulacijskega faktorja. Tkivni faktor je prisoten v številnih tkivih, vključno z možgani, endotelijem, makrofagi in intersticijem pljučnih alveolov. Odlaganje fibrina v kombinaciji z zaviranjem fibrinolitične aktivnosti (povečana koncentracija zaviralca aktivatorja plazminogena) velja za vzrok za atelektazo, neravnovesje med ventilacijo in perfuzijo ter morfološke poškodbe alveolarne strukture pljuč. Hiperkoagulacija prispeva k razvoju DIC sindroma, odlaganje fibrina v mikrovaskularnem sloju pa zmanjša pretok krvi v tkivu in pospeši razvoj odpovedi več organov. Visoka prokoagulantna aktivnost je značilna za bolnike s travmo in sepso, ki povzroča disfunkcijo organov v verigi poškodbe mediatorjev, zlasti v pljučih. PAF je toksični mediator, ki vodi do razvoja odpovedi več organov zaradi povečane žilne prepustnosti.

Aktivacija koagulacijskega sistema in zaviranje fibrinolize povzročata hudo hipoperfuzijo organov. Negativne vidike tega pojava odpravimo s pomočjo aktiviranega proteina C. Ima protivnetne, antikoagulantne in profibrinolitične učinke. Aktivirani protein C razgrajuje koagulacijska faktorja Va in VIlla, kar zmanjša procese nastajanja trombov in zavira sintezo trombina. Fibrinoliza se aktivira kot posledica supresije zaviralca aktivatorja plazminogena. Delovanje aktiviranega proteina C vodi do ohranitve endotelijskih funkcij zaradi zmanjšane interakcije levkocitov in selektinov na endotelij. Sinteza citokinov (zlasti TNF) s strani monocitov se zmanjša. Endotelij je zaščiten pred apoptozo. Aktivirani protein C ima protivnetni učinek na nevtrofilce in endotelijske celice.

Pri bolnikih v kritičnem stanju (zaradi hude sekundarne imunske pomanjkljivosti) je opažena povečana dovzetnost za okužbe. Obstaja povezava med hudim stanjem bolnika in razvojem generaliziranih infekcijskih zapletov. Kritično stanje bolnika zaradi objektivnih razlogov vedno spremlja veliko število infekcijskih zapletov. Motnje v imunskem sistemu v kritičnih stanjih prispevajo k sočasnemu pojavu okužbe in odpovedi več organov.

Trenutno se preučuje vprašanje vključitve imunske pomanjkljivosti (sekundarne imunske pomanjkljivosti) v definicijo odpovedi več organov.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Simptomi odpovedi več organov

Klinične simptome odpovedi več organov in poslabšanje prognoze bolezni najpogosteje povzročajo kombinirane motnje delovanja srčno-žilnega, dihalnega sistema, ledvic in jeter.

Obstaja več stopenj odpovedi več organov - latentna, očitna, dekompenzirana in terminalna. Vendar pa pravočasna diagnoza odpovedi več organov predstavlja znatne težave: šele s posebno študijo ali retrospektivno analizo se razkrije, da so imeli bolniki že v zgodnji fazi bolezni latentno odpoved številnih organov. Pozna diagnoza odpovedi več organov je pojasnjena ne le z različnimi stopnjami poškodb posameznih organov in sistemov, temveč tudi z nezadostno občutljivostjo metod, ki se uporabljajo za oceno njihovega delovanja.

Ali se pri otrocih z nalezljivimi boleznimi razvije sindrom odpovedi več organov? Lahko trdimo, da se kaže v najhujših oblikah bolezni. Pri otrocih z blagimi oblikami nalezljivih bolezni klinični simptomi okvare posameznih organov običajno niso določeni. Vendar pa je s pomočjo laboratorijskih in instrumentalnih preiskav pogosto mogoče odkriti kompenzirano ali subkompenzirano odpoved več organov, kar lahko razlagamo kot predstopnjo odpovedi več organov, pripravljenost na popoln razpad kompenzacijskih sposobnosti telesa. Pravočasna in podrobna določitev funkcionalnega stanja organov in sistemov v predstopnji odpovedi več organov ter razpoložljivost rezerv za njihovo kompenzacijo bi omogočila izbiro optimalnega obsega terapevtskih posegov in načina njihovega izvajanja, kar bi preprečilo razvoj klinično očitne odpovedi več organov.

Z naraščanjem resnosti toksičnega sindroma pri otrocih napredujejo hemodinamske motnje v koži, ledvicah in jetrih, vse do razvoja njihove ishemije, blokade krvnega obtoka, ki jo najdemo pri bolnikih z najhujšimi oblikami toksikoze v terminalni fazi bolezni. Vzporedno s hemodinamskimi motnjami se v krvi otrok kopičijo različni presnovki s toksičnimi lastnostmi, kar kaže na kršitev izločalne funkcije ledvic, jeter in prebavil. Na kršitev biokemijskih procesov razstrupljanja v jetrih kaže tudi kopičenje amoniaka v krvi otrok s toksikozo, saj je reakcija pretvorbe strupenega amoniaka v relativno neškodljivo sečnino ena najbolj stabilnih v filogenetskem smislu. Enako velja za kopičenje prostega fenola v krvi, ki se v jetrih veže na glukuronsko ali žveplovo kislino in bi se moral v tej obliki izločiti z urinom. Kopičenje srednje težkih peptidov v krvi (običajno se jih 90 % izloči skozi ledvice) je dokaz odpovedi ledvic. Poleg tega smo ugotovili, da se vezavna sposobnost albumina, ki je glavni sorbent toksinov v krvi, močno zmanjša sorazmerno z resnostjo toksičnega sindroma, stopnjo toksemije.

Posledično zadrževanje metabolitov v krvi otrok na vrhuncu kliničnih manifestacij toksikoze ni posledica le mehanskih razlogov, povezanih s poslabšanjem vnosa (dostave) toksinov v organe, ki jih izločajo, temveč tudi motenj celotnega razstrupljevalnega kompleksa, vključno s fazo predhodne biokemične transformacije metabolitov in procesov njihovega izločanja iz telesa. Hkrati menimo, da je sprožilec za razvoj endotoksemije pri otrocih s toksikozo reakcija centralizacije sistemskega krvnega obtoka, ki je glavni vzrok za cirkulatorno hipoksijo organov in tkiv otrokovega telesa. Nedvomno imajo številni organi, ki so neposredno vključeni v regulacijo adaptacijskega sindroma, ki ga je opisal G. Selye (1955), neposreden vpliv na izvajanje in vzdrževanje hemodinamske centralizacije. Sem spadajo zlasti hormoni sistema renin-angiotenzin, nadledvičnih žlez (kateholamini, GCS, aldosteron), hipofize (vazopresin), pa tudi številne biološko aktivne snovi, ki sodelujejo pri uravnavanju krvnega obtoka in vplivajo na prepustnost žilne stene: histamin, serotonin, kinini itd., ki se sproščajo iz depo celic kot posledica stresne reakcije pri otrocih s hudimi oblikami nalezljivih bolezni.

Njihova dolga prisotnost v krvnem obtoku vnaprej določa enako dolgo ohranjanje centralizacije krvnega obtoka in s tem krvožilno "kradenje" organov in tkiv telesa. Očitno se že v zgodnji starosti stresna (v bistvu zaščitna) reakcija telesa v določenih okoliščinah (to vključuje anatomske in fiziološke značilnosti otrok ter značilnosti okužbe - njeno virulenco) spremeni v stisko - samopoglabljajoč se patološki proces, ki je za otroka v prognostičnem smislu izjemno nevaren.

Običajno se izraba večine hormonov, biološko aktivnih snovi in presnovkov odvija v jetrih. Pri infekcijski patologiji povečana proizvodnja teh snovi v kombinaciji z zaviranjem delovanja jeter vodi do njihovega kopičenja in dolgotrajnega vzdrževanja visokih koncentracij v krvi. Njihov patološki učinek v telesu se okrepi zaradi dejstva, da z razvojem toksičnih sindromov pri otrocih pride do inaktivacije njihovih specifičnih inhibitorjev in inaktivatorjev, ki krožijo v krvi.

Posledično so v patogenezi odpovedi več organov, ki se naravno razvije pri otrocih s toksikozo, glavni dejavniki infekcijski stres, motnje sistemskega krvnega obtoka z razvojem ishemije večine organov in tkiv otrokovega telesa, naraščajoča hipoksija in progresivna presnovna motnja s kopičenjem presnovnih produktov, zaviranje imunosti in zaščitnih sposobnosti bioloških ovir za mikrofloro in njene strupene snovi, povečanje koncentracije vseh vrst toksinov v krvi, vključno z mikrobi in njihovimi toksini, pa tudi hormoni in biološko aktivnimi snovmi. Poleg tega zadrževanje strupenih snovi v telesu bolnega otroka ni posledica le poslabšanja sposobnosti oddajanja toksinov v izločevalne organe, temveč tudi motenega delovanja celotnega razstrupljevalnega kompleksa, vključno s fazami njihove predhodne nevtralizacije, biokemične transformacije in izločanja.

Tretja povezava v patogenezi odpovedi več organov je očitno nastanek več začaranih krogov, katerih medsebojno poslabšanje vodi v neizogiben smrtni izid. Začarani krogi praviloma temeljijo na prilagoditvenih reakcijah, ki se sčasoma spremenijo v patološke. Dekompenzacija srčno-žilnega sistema, ledvic in (ali) jeter je tudi vzrok za najmočnejšo dolgotrajno stimulacijo vegetativnih centrov možganov in hipofizno-nadledvičnega sistema. Izčrpanost tega sistema smo odkrili pri preučevanju patogeneze akutne adrenalne insuficience pri otrocih s hudimi oblikami akutnih črevesnih okužb in meningokokne okužbe. Ugotovljena je bila povezava med resnostjo toksičnega sindroma in črevesno parezo ter ravnjo strupenih snovi (na primer PSM, ki se kopiči med toksikozo) in funkcionalno insuficienco ledvic in jeter. To pomeni, da se s pojavom funkcionalne dekompenzacije celo enega organa sistema za razstrupljanje in izločanje oblikuje začaran krog nastajanja endotoksinov in nadaljnjega poglabljanja patološkega procesa. Razvoj odpovedi več organov je do neke mere podoben plazu, ki v svoje gibanje vključuje vse, kar mu je na poti. Enako velja za otroško telo: odpoved delovanja enega organa med hudo nalezljivo boleznijo vpliva na delo drugih, kot plaz.

Zdravljenje odpovedi več organov

Tako je odpoved več organov pri otrocih s toksikozo samopoglabljajoč se proces, različica začaranega kroga, katerega sprožilec je najpogosteje akutna kardiovaskularna in ledvično-jetrna odpoved. Z nastankom odpovedi več organov se verjetnost neugodnega izida bolezni znatno poveča. Hkrati lahko pravočasna diagnoza in pravilno izbrana taktika zdravljenja zmanjšata neželene učinke odpovedi več organov in preprečita smrt bolnika.

Večorganska odpoved pri otrocih s toksikozo zahteva takojšnjo vključitev metod funkcionalne podpore organov, ki podpirajo življenje (umetno prezračevanje, srčni spodbujevalnik, kardiotonična zdravila in vazopresorji), zunajtelesno odstranjevanje strupenih snovi (plazmafereza, dializa, hemofiltracija, hemosorpcija itd.) v kompleks zdravljenja, dokler se ne obnovijo funkcije lastnih organov za razstrupljanje in izločanje, kar bo telesu omogočilo samostojno vzdrževanje homeostaze.