Vzroki in patogeneza okvare ledvic z Wegenerjevo granulomatozo

Točen vzrok Wegenerjeve granulomatoze ni ugotovljen. Predlagajte povezavo med razvojem okužbe in Wegenerjeve granulomatoze, posredno potrjuje pogosto začetni in poslabšanja zimsko-spomladanskem obdobju, predvsem po okužbi dihal, ki je povezan z njegovimi antigena (po možnosti virusna ali bakterijska izvora) preko dihalnih poti. Obstaja tudi večja pogostnost poslabšanja bolezni pri nosilcih Staphylococcus aureus.

V patogenezi Wegenerjeve granulomatoze je bila v zadnjih letih ključna vloga citoplazemskih protiteles proti antitrombocitom (ANCA-Anti-Neu-trophyl citoplazmatični antiteles). Leta 1985 je FJ Van der Woude et al. So najprej pokazali, da so pri bolnikih z Wegenerjevo granulomatozo odkrili ANCA z visoko frekvenco in predlagali njihov diagnostični pomen v tej obliki sistemskega vaskulitisa. Kasneje so ANCA odkrili v drugih oblikah vaskulitisa majhnih posod (mikroskopski poliangiitis in Cherdja Straussov sindrom), in to skupino bolezni je imenovala ANCA-povezan vaskulitis. Poleg navedenih bolezni ta skupina vključuje tudi ekstrakapilarni glomerulonefritis s semulunijem, ki se nadaljuje brez zunanjih ledvičnih manifestacij, kar se zdaj obravnava kot lokalni vaskulitis ledvenih posod. Njihova značilnost je odsotnost ali pomanjkanje imunskih depozitov v žilnem zidu, kar je privedlo do izraza "nizko imunski vaskulitis".

ANCA - heterogena populacija protitelesa reagirajo z vsebino primarnih granul nevtrofilcev in monocitov lizosomih: proteinaza-3, mieloperoksidaze in drugih encimov redko (laktoferina, katepsina B, elastaze). Obstajata dve vrsti ANCA nediferenciabilna temeljijo na vrsto luminescence s posrednimi imunofluorescenčni etanola osnovnih nevtrofilcev: citoplazemskega (c-ANCA) in perinuclear (p-ANCA).

Citoplazemska ANCA je usmerjena predvsem proti proteinuzi-3 in je pogostejša pri bolnikih z Wegenerjevo granulomatozo, čeprav se ne štejejo za specifične za to bolezen. Perinuklearne ANCA so usmerjene proti mieloperoxidazi v 90% primerov, odkrivajo jih predvsem v mikroskopskem poliangeitisu, čeprav jih je mogoče določiti z Wegenerjevo granulomatozo.

Pogostost odkrivanja različnih vrst ANCA pri poškodbah ledvic pri bolnikih z Wegenerjevo granulomatozo in mikroskopskim poliangitisom.

Rezultat raziskav	Wegenerjeva granulomatoza,%	Mikroskopski poliangiitis,%
Pozitiven c-ANCA (ANCA za Proteinase-3)	65-70	35-45
Pozitiven p-ANCA (ANCA za mieloperoxidazo)	15-25	45-55
Negativna ANCA	10-20	10-20

Do sedaj so bili zbrani dokazi, da ANCA ne služi samo kot serološki marker za Wegenerjevo granulomatozo in mikroskopski poliangiitis, ampak ima tudi pomembno patogenetsko vlogo.

• Ugotovljeno, da ANCA aktivira nevtrofilcev, kar sproži njihovo adhezijo na žilnega endotelija, degranutacijo s sproščanjem proteolitičnih encimov, proizvodnja visoko aktivnih metabolitov kisika, kar vodi do poškodbe na steno posode.
• Prikazana je bila sposobnost ANCA, da spodbudi pospešitev nevtrofilne apoptoze, ki lahko v kombinaciji z defektnim očistkom teh celic s pomočjo fagocitov vodi do napredovanja nekrotičnih sprememb v žilnem zidu.
• ANCA kažejo na možnost interakcije s svojimi ciljev (proteinaze 3 in mieloperoksidaze) na endotelijske površine, ki prav tako prispeva k škode. Ta interakcija lahko povzroči translokacijo ANCA-antigena po sproščanje citokinov iz aktiviranih nevtrofilcev na membrani endotelijskih celic, ali proteinaze-3 sintezi s endotelnih celic po stimuluse vnetnih citokinov. V zadnjih dveh mehanizmov praktično vodi do tvorbe in situ v steno posode imunskih kompleksov sestavljeni ANCA antigenov in ki na prvi pogled, je v nasprotju s pojmom "maloimmunnom" narave procesa. Verjetno je, da je raven teh imunskih kompleksov tako majhna, da ni mogoče določiti s standardnimi Imunohistokemične metodami, vendar dovolj, da poškodujejo žilno steno. Trenutno so bili pridobljeni dokazi, ki podpirajo to predpostavko.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Patomorfologija Wegenerjeve granulomatoze

Wegenerjeva granulomatoza je značilna nekrotizirajoči panangiitis razširjeno mikro- in mišične arterije tipa. V akutni fazi postopka so odkrili segmentno fibrinoidno nekrozo žilne stene in njeno infiltracijo z nevtrofilci. Pogosto se pojavi karyoreksa. Z zmanjšanjem akutnega vnetja se nevtrofili nadomestijo z mononuklearnimi celicami, nekrozo - fibrozo. Značilnost granulomatoze nekrotizirajoči granulomi postavitev Wegenerjeve prednostno v organih, komunicira z zunanjostjo, - v zgornjih dihalnih poti in pljuč. Cellular Sestavek granulomi polimorfna: v svežem granulom z nevtrofilcev, limfocitov, epithelioid histiocytes, celic velikank, ki spominja Pirogov-Langhans celice zorenje prevladujejo - fibroblastih. Sveži granulomi v pljučih se nagibajo k združitvi in slabšanju.

Poškodba ledvic je tretji glavni znak Wegenerjeve granulomatoze, opaženo pri 80-90% bolnikov. Pri prvem pojavu bolezni so simptomi ledvične patologije prisotni pri manj kot 20% bolnikov. Karakter ledvic Postopek z ANCA-povezanega vaskulitisa, ki je določena s svojimi patomorfoloških značilnosti: nekrotične vnetje malih krvnih žil v razvoju ledvic se kaže nekrotizirajoči glomerulonefritis.

V akutni fazi bolezni je velikost ledvic normalna ali rahlo povečana, njihova površina pogosto ima majhne krvavitve; bledo parenhima, edematozno. Pri obdukciji v približno 20% primerov je ugotovljena papilarna nekroza, ki ni bila klinično diagnosticirana.

• Za akutno fazo Wegenerjeve granulomatoze je značilen vzorec žariščnega segmentnega nekrotizirajočega glomerulonefritisa s semilunarnimi živci. V najhujših primerih pa je to poraz skoraj vse glomerulov, ki običajno razkrije segmentih nekroze, ki pokrivajo posamezne kapilarnih zank, čeprav so možne in skupno nekrozo glomerulne kapilare. Število glomerul s semilunarjem je odvisno od resnosti procesa od 10 do 100%. Po naravi razporeditve v glomerulu je lahko semulunium segmenten, ki zaseda manj kot 50% obsega oboda kapsule ali okroglega. Pri 15-50% bolnikov z Wegenerjeve granulomatoze ledvične bolezni, po različnih avtorjev biopsije kažejo granulomatozno polmesec vsebuje številne epithelioid in celice velikanke. Pri nekaterih bolnikih se granulomatozne semilune kombinirajo z navadnimi celičnimi celicami. V kronični fazi patološkega procesa se zabeleži segmentna ali razpršena glomeruloskleroza, fibrozni polilunium. V povezavi s hitrim razvojem morfoloških sprememb lahko pojavi glomeruloskleroze koegzistirajo z aktivnim glomerulitisom.
• Tubulointersticijski spremembe v Wegenerjevo granulomatozo majhno število bolnikov, lahko zastopa tipičnih vmesnih granulomov. Na obdukcije študije približno 20% primerov kažejo vaskulitis naraščajoče rekta k razvoju papilarnega nekroze, kar je skoraj nemogoče zaznati s perkutano vboda nefrobiopsii in ki je, očitno, razviti bolj pogosto kot je diagnosticirana. Kronično stopnjo procesa je značilna atrofija kanala in intersticijska fibroza. Imunohistokemično raziskava kaže nobenih imunoglobulina vloge v posode in ledvic glomerula, kar je značilno maloimmunnyh vaskulitis in glomerulonefritis povezana s prisotnostjo ANCA (tip III po klasifikaciji R. Glassock, 1997).