Vzroki in patogeneza ledvične okvare pri Wegenerjevi granulomatozi

Natančen vzrok Wegenerjeve granulomatoze ni bil ugotovljen. Domneva se, da obstaja povezava med razvojem Wegenerjeve granulomatoze in okužbo, kar posredno potrjujejo dejstva o pogostem pojavu in poslabšanju bolezni v zimsko-pomladnem obdobju, predvsem po okužbah dihal, kar je povezano z vnosom antigena (morda virusnega ali bakterijskega izvora) skozi dihala. Večja pogostost poslabšanj bolezni je znana tudi pri nosilcih Staphylococcus aureus.

V zadnjih letih se ključna vloga v patogenezi Wegenerjeve granulomatoze pripisuje protitelesom proti nevtrofilni citoplazmi (ANCA). Leta 1985 so FJ Van der Woude in sodelavci prvi dokazali, da se ANCA pri bolnikih z Wegenerjevo granulomatozo odkrivajo z visoko pogostostjo, in nakazali njihov diagnostični pomen pri tej obliki sistemskega vaskulitisa. Kasneje so ANCA odkrili tudi pri drugih oblikah vaskulitisa majhnih žil (mikroskopski poliangiitis in Churg-Straussov sindrom), zato se je ta skupina bolezni začela imenovati vaskulitis, povezan z ANCA. Poleg naštetih bolezni ta skupina vključuje tudi ekstrakapilarni glomerulonefritis s polmeseci, ki se pojavlja brez ekstrarenalnih manifestacij in danes velja za lokalni vaskulitis ledvičnih žil. Njihova posebnost je odsotnost ali pomanjkanje imunskih depozitov v žilni steni, kar je privedlo do nastanka izraza "nizkoimunski vaskulitis".

ANCA je heterogena populacija protiteles, ki reagirajo z vsebino primarnih granul nevtrofilcev in lizosomov monocitov: proteinaza-3, mieloperoksidaza in redkeje drugi encimi (laktoferin, katepsin, elastaza). Poznamo dve vrsti ANCA, ki se razlikujeta glede na vrsto luminiscence med indirektno imunofluorescenco z etanolom fiksiranih nevtrofilcev: citoplazmatska (c-ANCA) in perinuklearna (p-ANCA).

Citoplazemski ANCA so usmerjeni pretežno proti proteinazi-3 in so pogosteje prisotni pri bolnikih z Wegenerjevo granulomatozo, čeprav ne veljajo za specifične za to bolezen. Perinuklearni ANCA so v 90 % primerov usmerjeni proti mieloperoksidazi in so odkriti predvsem pri mikroskopskem poliangiitisu, čeprav jih je mogoče odkriti tudi pri Wegenerjevi granulomatozi.

Pogostost odkrivanja različnih vrst ANCA pri okvari ledvic pri bolnikih z Wegenerjevo granulomatozo in mikroskopskim poliangiitisom.

Rezultat raziskave	Wegenerjeva granulomatoza, %	Mikroskopski poliangiitis, %
C-ANCA (ANCA na proteinazo-3) pozitiven	65–70	35–45
Pozitiven p-ANCA (ANCA na mieloperoksidazo)	15–25	45–55
Negativni ANCA	10–20	10–20

Do danes so se nabrali podatki, ki kažejo, da ANCA ne služi le kot serološki označevalec Wegenerjeve granulomatoze in mikroskopskega poliangiitisa, temveč ima tudi pomembno patogenetsko vlogo.

• Ugotovljeno je bilo, da ANCA aktivirajo nevtrofilce, kar povzroči njihovo adhezijo na žilni endotelij, degranulacijo s sproščanjem proteolitičnih encimov in nastajanje visoko aktivnih kisikovih presnovkov, kar vodi do poškodbe žilne stene.
• Dokazana je bila sposobnost ANCA, da pospeši apoptozo nevtrofilcev, kar lahko v kombinaciji z okvarjenim čiščenjem teh celic s strani fagocitov privede do napredovanja nekrotičnih sprememb v žilni steni.
• Predlaga se, da lahko ANCA interagira s svojimi tarčami (proteinazo-3 in mieloperoksidazo) na površini endotelija, kar prav tako prispeva k njegovi poškodbi. Ta interakcija je možna bodisi zaradi translokacije antigenov ANCA po sproščanju iz nevtrofilcev, aktiviranih s citokini, na membrano endotelijskih celic bodisi zaradi sinteze proteinaze-3 s strani endotelijskih celic po stimulaciji s provnetnimi citokini. Zadnja dva mehanizma praktično vodita do nastanka imunskih kompleksov, ki jih sestavljajo ANCA in njihovi antigeni in situ v žilni steni, kar na prvi pogled nasprotuje ideji o "nizkoimunski" naravi procesa. Verjetno je raven teh imunskih kompleksov tako nizka, da jih ni mogoče zaznati s standardnimi imunohistokemičnimi metodami, vendar je zadostna za poškodbo žilne stene. Zdaj so bili pridobljeni dokazi, ki potrjujejo to domnevo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Patomorfologija Wegenerjeve granulomatoze

Wegenerjeva granulomatoza je značilna po razširjenem nekrotizirajočem panvaskulitisu mikrocirkulacijskega dna in mišičnih arterij. V akutni fazi procesa se odkrije segmentalna fibrinoidna nekroza žilne stene in njena infiltracija z nevtrofilci. Pogosto se opazi pojav karioreksije. Ko se akutno vnetje umiri, nevtrofilce nadomestijo mononuklearne celice, nekrozo pa fibroza. Značilnost Wegenerjeve granulomatoze je nastanek nekrotizirajočih granulomov predvsem v organih, ki komunicirajo z zunanjim okoljem - v zgornjih dihalih in pljučih. Celična sestava granulomov je polimorfna: v svežih granulomih prevladujejo nevtrofilci, limfociti, epitelioidni histiociti, velikanske celice, podobne Pirogov-Langhansovim celicam, v dozorevajočih pa fibroblasti. Sveži granulomi v pljučih se nagibajo k združevanju in nato razpadanju.

Okvara ledvic je tretji glavni simptom Wegenerjeve granulomatoze, ki ga opazimo pri 80–90 % bolnikov. Hkrati so na začetku bolezni simptomi ledvične patologije prisotni pri manj kot 20 % bolnikov. Narava ledvičnega procesa pri vaskulitisu, povezanem z ANCA, je določena z njihovimi patomorfološkimi značilnostmi: nekrotizirajoče vnetje majhnih žil v ledvicah se kaže z razvojem nekrotizirajočega glomerulonefritisa.

V akutni fazi bolezni so ledvice normalne velikosti ali rahlo povečane, njihova površina ima pogosto majhne krvavitve; parenhim je bled in edematozen. Pri obdukciji je v približno 20 % primerov opažena papilarna nekroza, ki klinično ni bila diagnosticirana.

• Za akutno fazo Wegenerjeve granulomatoze je značilna slika fokalnega segmentalnega nekrotizirajočega glomerulonefritisa s polmeseci. V najhujših primerih so prizadeti skoraj vsi glomeruli, pri čemer se praviloma odkrije segmentna nekroza, ki zajema posamezne kapilarne zanke, čeprav je možna tudi popolna nekroza glomerularnih kapilar. Število glomerulov s polmeseci se razlikuje glede na resnost procesa od 10 do 100 %. Glede na naravo njihove lokacije v glomerulu so lahko polmeseci segmentni, ki zavzemajo manj kot 50 % oboda kapsule, ali krožni. Pri 15–50 % bolnikov z Wegenerjevo granulomatozo z okvaro ledvic se po mnenju različnih avtorjev v biopsijskih vzorcih nahajajo granulomatozni polmeseci, ki vsebujejo številne epitelioidne in velikanske celice. Pri nekaterih bolnikih so granulomatozni polmeseci kombinirani z normalnimi celičnimi. V kronični fazi patološkega procesa opazimo segmentno ali difuzno glomerulosklerozo in vlaknate polmesece. Zaradi hitrega razvoja morfoloških sprememb lahko pojavi glomeruloskleroze sobivajo z aktivnim glomerulitisom.
• Tubulointersticijske spremembe pri Wegenerjevi granulomatozi pri majhnem številu bolnikov so lahko predstavljene s tipičnimi intersticijskimi granulomi. Obdukcijske študije razkrivajo vaskulitis ascendentne vase recte z razvojem papilarne nekroze v približno 20 % primerov, kar je skoraj nemogoče odkriti s perkutano punkcijsko nefrobiopsijo in se očitno razvija pogosteje, kot je diagnosticirano. Za kronično fazo procesa je značilna tubularna atrofija in intersticijska fibroza. Imunohistokemične študije ne razkrivajo imunoglobulinskih depozitov v žilah in glomerulih ledvic, kar je značilnost pauciimunskega vaskulitisa in glomerulonefritisa, povezanega s prisotnostjo ANCA (tip III po klasifikaciji R. Glassocka, 1997).