Zdravljenje meningitisa

Pred začetkom zdravljenja meningitisa je treba bolnikom s sumom na diagnozo opraviti lumbalno punkcijo (glavna metoda za potrditev diagnoze).

Zdravljenje virusnega meningitisa

Ker virusni meningitis velja za bolezen, ki ne ogroža življenja, se protivirusno zdravljenje uporablja zelo redko. Indikacije za uporabo protivirusnih zdravil so hudi zapleti ali ponovitev meningitisa. Za zdravljenje meningitisa, ki ga povzroča virus herpes simpleksa, se aciklovir uporablja v odmerku 10 mg/kg vsakih 8 ur za odrasle in 20 mg/kg vsakih 8 ur za otroke. Za zdravljenje meningitisa, ki ga povzročajo enterovirusi, se uporablja plekonaril, nizkomolekularni zaviralec pikonavirusov. Treba je opozoriti, da so njegova klinična preskušanja še v teku, saj so majhne klinične študije pokazale njegov pozitiven učinek na trajanje glavobola v primerjavi s placebom.

Zdravljenje virusnega meningoencefalitisa

Trenutno obstajajo protivirusna zdravila, ki so aktivna proti herpes virusom tipa 1 in 2, virusu herpes zoster, citomegalovirusu in HIV. Uporaba aciklovirja (10 mg/kg pri odraslih in 20 mg/kg pri otrocih vsakih 8 ur intravensko) 21 dni je znatno zmanjšala umrljivost bolnikov z generalizirano herpesno okužbo in herpes encefalitisom s 70 % na 40 %. Stopnja nevroloških motenj pri preživelih bolnikih se je zmanjšala z 90 % na 50 %. Neučinkovitosti aciklovirja ni bilo mogoče natančno oceniti, vendar naj bi znašala približno 5 %.

Kombinirana uporaba aciklovirja (10 mg/kg pri odraslih in 20 mg/kg pri otrocih vsakih 8 ur intravensko) 21 dni in specifičnega imunoglobulina proti virusu herpes zoster je močno zmanjšala pojavnost zapletov pri novorojenčkih in imunosupresivnih bolnikih. Kljub pomanjkanju zanesljivih dokazov o visoki učinkovitosti aciklovirja pri encefalitisu se običajno uporablja v vsakdanji praksi.

Za zdravljenje citomegalovirusnega encefalitisa pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, se uporabljata ganciklovir (5 mg/kg intravensko vsakih 12 ur 14 dni, nato 5 mg/kg intravensko vsakih 24 ur) in natrijev foskarnet (90 mg/kg intravensko vsakih 12 ur 14 dni, nato 90 mg/kg intravensko vsakih 24 ur), čeprav do danes ni zanesljivih dokazov o učinkovitosti. Poleg tega ni jasno, ali je morebitni pozitivni učinek zdravljenja povezan z zaviranjem virusnega učinka na centralni živčni sistem, pozitivnim učinkom na delovanje imunskega sistema (zmanjšanje virusne obremenitve) ali zmanjšanjem negativnega vpliva oportunističnih okužb.

Ni zanesljivih podatkov o učinkovitosti imunomodulatorne terapije pri bolnikih z virusnim encefalitisom. V praksi nekateri zdravniki poskušajo uporabiti imunomodulatorje za omejitev uničenja osrednjega živčnega sistema s strani celic T s citotoksičnim delovanjem. Avtorji praviloma opozarjajo na učinkovitost metode, ki so jo razvili, in žal ne navajajo števila primerov neučinkovite uporabe in jatrogenih zapletov, ki se pojavijo med zdravljenjem, kar lahko privede tudi do neugodnega izida okužbe.

Zdravljenje bakterijskega meningitisa in meningoencefalitisa

Priporočila za zdravljenje bakterijskih okužb osrednjega živčevja so bila večkrat revidirana, kar je povezano s spreminjajočo se epidemiološko situacijo, spremembami v etiološki strukturi patogenov in njihovi občutljivosti na antibiotike. Trenutna priporočila za zdravljenje bakterijskih okužb osrednjega živčevja so predstavljena v tabelah. Stopnje dokazov za režime protimikrobnega zdravljenja so predstavljene v oklepajih.

Priporočila za protimikrobno zdravljenje gnojnega meningitisa glede na starost bolnika in sočasno patologijo

Predisponirajoči dejavnik	Najverjetnejši povzročitelj	Protimikrobna terapija
Starost
<1 mesec	Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Klebsiella spp.	Ampicilin + cefotaksim, ampicilin + aminoglikozidi
1–23 mesecev	Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, S. agalactiae, Haemophilus influenzae, E. coli	Cefalosporini 3. generacije ab
2–50 let	N. meningitidis, S. pneumoniae	Cefalosporini 3. generacije ab
>50 let	S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes, aerobne gramnegativne paličice	Cefalosporini 3. generacije + ampicilin ab
Vrsta patologije
Zlom baze	S. pneumoniae H. influenzae, β-hemolitični streptokoki skupine A	Cefalosporini 3. generacije
Penetrirajoča travmatska poškodba možganov	Staphylococcus aureus, koagulazno negativni stafilokoki (zlasti Staphylococcus epidermidis), aerobne gramnegativne bakterije (vključno s Pseudomonas aeruginosa)	Cefepim, ceftazidim, meropenem
Po nevrokirurških operacijah	Aerobne gramnegativne bakterije (vključno s P. aeruginosa), S. aureus, koagulazno negativni stafilokoki (zlasti S. epidermidis)	Cefepim + vankomicin/linezolid, ceftazidim + vankomicin/linezolid meropenem + vankomicin/linezolid
Shunts CNS	Koagulaza negativni stafilokoki (zlasti S. epidermidis), S. aureus, aerobne gramnegativne bakterije (vključno s Pseudomonas aeruginosa) Propionibacterium acnes	Cefepim + vankomicin/linezolid B, ceftazidim + vankomicin/linezolid B, meropenem + vankomicin/linezolid B

• a - ceftriakson ali cefotaksim,
• b - nekateri strokovnjaki priporočajo dodatno uporabo rifampicina,
• c - monoterapija z vankomicinom se lahko predpiše novorojenčkom in otrokom, če barvanje po Gramu ne razkrije gramnegativnih mikrobov

Vloga vankomicina/linezolida

V režimih zdravljenja primarnega bakterijskega meningitisa, pridobljenega v skupnosti, se uporabljajo zdravila za zatiranje multirezistentnega Streptococcus pneumoniae, saj so v primeru odpornosti S. pneumoniae na benzilpenicilin cefalosporini 3. generacije najzadostnejši režim zdravljenja. Glede na to, da epidemiološki podatki o pomenu multirezistentnega S. pneumoniae v etiološki strukturi bakterijskega meningitisa niso dovolj raziskani, je priporočljivost vključitve vankomicina v režime začetnega zdravljenja za to skupino bolnikov upravičena z izjemnim pomenom ustreznega začetnega zdravljenja. Vendar pa je po mnenju nekaterih domačih avtorjev pogostost pojavljanja multirezistentnega S. pneumoniae v etiološki strukturi bakterijskega meningitisa manjša od 1 %, kar dvomi o priporočljivosti uporabe vankomicina v regijah, kjer obstajajo podatki o nizki pojavnosti teh pnevmokoknih sevov.

Pri zdravljenju sekundarnega meningitisa, povezanega s travmatsko poškodbo možganov ali nevrokirurškimi operacijami, se vankomicin/linezolid uporablja proti stafilokokom, ki so odporni na oksacilin. Premagovanje te vrste odpornosti z β-laktamskimi antibiotiki (penicilini, cefalosporini, karbapenemi) je nemogoče, zato je treba uporabo vankomicina obravnavati kot prisilni ukrep. Pri meticilin-občutljivih sevih stafilokokov je klinična učinkovitost β-laktamskih antibiotikov bistveno večja, zato je priporočljivo uporabljati to skupino, predvsem oksacilin, in vankomicin ukiniti.

Priporočila za protimikrobno zdravljenje bakterijskega meningitisa na podlagi mikrobioloških podatkov in testiranja občutljivosti na antibiotike

Vzbujevalnik, občutljivost

Standardna terapija

Alternativna terapija

Streptococcus pneumoniae

MIC benzilpenicilina <0,1 μg/ml	Benzilpenicilin ali ampicilin	Cefalosporini 3. generacije in kloramfenikol
MIC benzilpenicilina 0,1–1,0 μg/ml	Cefalosporini 3. generacije a	Cefepim, meropenem
MIC benzilpenicilina > 2,0 μg/ml	Vankomicin + cefalosporini 3. generacije av	Fluorokinoloni g
MIC cefotaksima ali ceftriaksona > 1 mcg/ml	Vankomicin + cefalosporini 3. generacije	Fluorokinoloni g

Neisseria meningitidis

MIC benzilpenicilina <0,1 μg/ml	Benzilpenicilin ali ampicilin	Cefalosporini 3. generacije in kloramfenikol
MIC benzilpenicilina 0,1–1,0 mcg/ml	Cefalosporini 3. generacije a	Kloramfenikol, fluorokinoloni, meropenem
Listeria monocytogenes	Benzilpenicilin ali ampicilin D	Ko-trimoksazol meropenem
Streptococcus agalactiae	Benzilpenicilin ali ampicilin D	Cefalosporini 3. generacije
Escherichia coh in druge enterobakterije iz družine Hedgehog	Cefalosporini 3. generacije (AP)	Fluorokinoloni meropenem, kotrimoksazol, ampicilin
Pseudomonas aeruginosa f	Cefepimd ali ceftazidim (AP)	Ciprofloksacin d meropenem d

Haemophilus influenzae

Brez nastajanja β-laktamaz	Ampicilin	Cefalosporini 3. generacije, kot so cefepim, kloramfenikol in fluorokinoloni.
Z nastajanjem ß-laktamaz	Cefalosporini 3. generacije (AI)	Cefepim, kloramfenikol, fluorokinoloni

Zlati stafilokok

Občutljiv na oksacilin	Oksacilin	Meropenem
Odporno na oksacilin ali meticilin	Vankomicin e	Linezolid, rifampicin, kotrimoksazol
Staphylococcus epidermidis	Vankomicin e	Linezolid

Enterococcus spp.

Občutljiv na ampicilin	Ampicilin + gentamicin
Odporno na ampicilin	Vankomicin + gentamicin
Odporen na ampicilin in vankomicin	Linezolid

• a - ceftriakson ali cefotaksim,
• b - sevi, občutljivi na ceftriakson in cefotaksim,
• c - če je MIC ceftriaksona > 2 mcg/ml, se lahko dodatno predpiše rifampicin,
• g - moksifloksacin,
• d - aminoglikozidi se lahko dodatno predpišejo,
• e - rifampicin se lahko predpiše dodatno,
• f - izbira zdravila samo na podlagi testiranja občutljivosti seva in vitro

Odmerki antibiotikov za bakterijski meningitis

Protimikrobno zdravilo	Dnevni odmerek, interval odmerjanja
	Novorojenčki, starost, dnevi		Otroci	Odrasli
	0–7	8–28
Amikacin b	15–20 mg/kg (12)	30 mg/kg (8)	20–30 mg/kg (8)	15 mg/kg (8)
Ampicilin	150 mg/kg (8)	200 mg/kg (6–8)	300 mg/kg (6)	12 g (4)
Vankomicin	20–30 mg/kg (8–12)	30–45 mg/kg (6–8)	60 mg/kg (6)	30–45 mg/kg (8–12)
Gatifloksacin				400 mg (24) g
Gentamicin B	5 mg/kg (12)	7,5 mg/kg (8)	7,5 mg/kg (8)	5 mg/kg (8)
Kloramfenikol	25 mg/kg (24)	50 mg/kg (12–24)	75–100 mg/kg (6)	4–6 g (6)“
Linezolid	Ni podatkov	10 mg/kg (8)	10 mg/kg (8)	600 mg (12)
Meropenem			120 mg/kg (8)	6 g (8)
Moksifloksacin				400 mg (24) g
Oksacilin	75 mg/kg (8–12)	150–200 mg/kg (6–8)	200 mg/kg (6)	9–12 g (4)
Benzilpenicilin	0,15 milijona enot/kg (8–12)	0,2 milijona enot/kg (6–8)	0,3 milijona enot/kg (4–6)	24 milijonov enot (4)
Pefloksacin				400–800 mg (12)
Rifampicin		10–20 mg/kg (12)	10–20 mg/kg (12–24) dni	600 mg (24)
Tobramicin b	5 mg/kg (12)	7,5 mg/kg (8)	7,5 mg/kg (8)	5 mg/kg (8)
Ko-trimoksazol e			10–20 mg/kg (6–12)	10–20 mg/kg (6–12)
Cefepim			150 mg/kg (8)	6 g (8)
Cefotaksim	100–150 mg/kg (8–12)	150–200 mg/kg (6–8)	225–300 mg/kg (6–8)	B-12 g (4-6)
Ceftazidim	100–150 mg/kg (8–12)	150 mg/kg (8)	150 mg/kg (8)	6 g (B)
Ceftriakson			80–100 mg/kg (12–24)	4 g (12–24)
Ciprofloksacin				800–1200 mg (8–12)

• a - pri dojenčkih z nizko porodno težo (<2000 g) se lahko uporabijo nižji odmerki ali daljši intervali med odmerki,
• b - potrebno je spremljati najvišje in preostale koncentracije v plazmi,
• pri - za bolnike s pnevmokoknim meningitisom je priporočen največji odmerek,
• g - ni podatkov o optimalnih odmerkih pri bolnikih z bakterijskim meningitisom,
• d - največji dnevni odmerek 600 mg,
• e - odmerek temelji na količini trimetoprima,
• g - vzdrževati preostalo koncentracijo 15-20 mcg/ml 

Trajanje antibakterijskega zdravljenja meningitisa

Optimalno trajanje ni znano in je verjetno povezano z značilnostmi mikroorganizma in makroorganizma. Običajno je trajanje zdravljenja meningokoknega meningitisa 5-7 dni, meningitisa, ki ga povzroča H. influenzae, 7-10 dni, pnevmokoknega meningitisa pa 10 dni. Pri bolnikih brez imunskih motenj in listeriozne etiologije meningitisa je 14 dni, ob prisotnosti imunosupresije pa 21 dni, enako trajanje pa je priporočljivo tudi pri meningitisu, ki ga povzroča gramnegativna flora. Splošno pravilo za upravičeno prekinitev antibakterijske terapije je sanitacija cerebrospinalne tekočine, zmanjšanje citoze pod 100 celic na 1 μl in njena limfocitna narava. Zgornja priporočila o trajanju antibakterijske terapije je smiselno uporabljati le v primerih, ko je bil antibiotik, aktiven proti pozneje izoliranemu patogenu, predpisan takoj po diagnozi okužbe in je bila ugotovljena stabilna pozitivna klinična dinamika bolezni. V primeru zapletov edema in dislokacije možganov, ventrikulitisa, intracerebralnih krvavitev in ishemične poškodbe, ki omejujejo učinkovitost dajanja antibiotikov na mesto infekcijskega vnetja, trajanje antibakterijske terapije določi konzilij specialistov z dovolj izkušnjami za odgovorno odločitev na podlagi kombinacije kliničnih in laboratorijskih podatkov.

Zamuda pri predpisovanju antibakterijskih zdravil

Posebne študije zaradi etičnih razlogov niso bile izvedene. Vendar pa se je pri preučevanju izidov zdravljenja bolnikov z atipičnimi kliničnimi manifestacijami bakterijskega meningitisa pokazalo, da je zapoznela diagnoza in zdravljenje povzročila poslabšanje stanja in povečanje umrljivosti. Incidenca zapletov in stopnja umrljivosti sta bili povezani tudi s starostjo, prisotnostjo imunoloških motenj in stopnjo oslabljene zavesti v času diagnoze. Posebej je treba opozoriti, da je treba kot eno od možnosti za odložitev predpisovanja antibakterijskih zdravil upoštevati predpisovanje zdravil, ki niso aktivna proti povzročitelju okužbe, v empiričnem režimu zdravljenja.

Uporaba originalnih in generičnih antibakterijskih zdravil za zdravljenje bakterijskega meningitisa. Meningitis je življenjsko nevarno stanje, antibakterijsko zdravljenje pa velja za osnovo učinkovitega zdravljenja. Vsi zgoraj omenjeni režimi antibakterijskega zdravljenja so bili preučeni z uporabo originalnih zdravil. Pojav možnosti uporabe generičnih zdravil lahko znatno zmanjša stroške, povezane z uporabo antibiotikov. Določanje občutljivosti flore na aktivno snov antibakterijskih zdravil in vitro ustvarja iluzijo enake učinkovitosti vseh zdravil, ki jo vsebujejo. Vendar pa niso bile izvedene nobene študije o primerjalni učinkovitosti originalnih in generičnih zdravil. Zato se zdravila z nelastniškimi trgovskimi imeni lahko uporabljajo le, če na trgu iz različnih razlogov ni originalnih zdravil.

Seznam trgovskih (lastniških) imen in ustreznih mednarodnih nelastniških imen

Mednarodno nelastniško ime	Izvirno trgovsko ime	Alternativa zaradi pomanjkanja originalnega zdravila na trgu
Amikacin	Amikin
Vankomicin	Vankocin	Uredi
Gentamicin		Domači analog
Linezolid	Zyvox
Meropenem	Meronem
Moksifloksacin	Avelox
Cefepim	Maksim
Cefotaksim	Klaforan
Ceftazidim	Fortum
Ceftriakson	Rocephin

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Deksametazon pri zdravljenju bakterijskega meningitisa

Učinkovitost glukokortikoidov je bila dokazana v smislu zmanjšanja nevroloških zapletov (izguba sluha) pri otrocih z meningitisom, ki ga povzroča H. influenzae, in zmanjšanja umrljivosti pri odraslih z meningitisom, ki ga povzroča S. pneumoniae. Priporočljiva je uporaba deksametazona v odmerku 0,15 mg/kg vsakih 6 ur, 4 dni. Ne smemo pozabiti, da deksametazon pomaga zmanjšati povečano penetracijo antibiotikov v subarahnoidni prostor kot posledico vnetja.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]