Zdravljenje tuberkuloze

Zdravljenje tuberkuloze ima določene cilje - odpravo kliničnih znakov tuberkuloze in vztrajno celjenje tuberkuloznih sprememb z obnovitvijo delovne sposobnosti in socialnega statusa bolnikov.

Merila za učinkovitost zdravljenja bolnikov s tuberkulozo:

• izginotje kliničnih in laboratorijskih znakov tuberkuloznega vnetja:
• vztrajno prenehanje izločanja bakterij, potrjeno z mikroskopskimi in bakteriološkimi študijami;
• regresija radioloških manifestacij tuberkuloze (žariščna, infiltrativna, destruktivna);
• obnova funkcionalnih sposobnosti in delovne sposobnosti.

V zadnjem času so se pojavili poskusi uporabe koncepta »kakovosti življenja« za oceno učinkovitosti zdravljenja tuberkuloze. Ta koncept je precej pogost in je pokazal praktično vrednost pri različnih boleznih.

Zdravljenje tuberkuloze je treba izvajati celovito v ozadju higienskega prehranskega režima. Glavne sestavine zdravljenja bolnikov s tuberkulozo so kemoterapija, kirurško zdravljenje, patogenetsko zdravljenje in kolaps terapija.

Kemoterapija (etiotropno protituberkulozno zdravljenje tuberkuloze) je glavna sestavina zdravljenja tuberkuloze. Protituberkulozno zdravljenje mora biti nujno kombinirano ("polihemoterapija"), tj. več protituberkuloznih zdravil se uporablja hkrati dovolj dolgo časa.

Kirurško zdravljenje tuberkuloze dihal se izvaja po indikacijah tako pri novo diagnosticiranih bolnikih kot pri bolnikih s kroničnimi oblikami tuberkuloze. Te indikacije se določijo glede na razvoj zapletov tuberkuloze, prisotnost mikobakterij, odpornih na zdravila, in intoleranco na protituberkulozna zdravila. Kirurško zdravljenje tuberkuloze je najpomembnejši del terapije kroničnih oblik tuberkuloze, ki jih konvencionalno terapevtsko zdravljenje ne more zdraviti.

Patogenetsko zdravljenje tuberkuloze ima protivnetne in antihipoksične učinke, preprečuje razvoj toksično-alergičnih učinkov protituberkuloznih zdravil, spodbuja reparativne procese. Uporaba patogenetskih sredstev mora ustrezati fazam tuberkuloznega procesa in fazam etiotropne protituberkulozne terapije.

Vsebina zdravljenja temelji na standardih, ki so režimi zdravljenja za določene skupine bolnikov, ob upoštevanju oblike in faze tuberkuloznega procesa. V okviru standardov se izvaja individualizacija taktike zdravljenja, pri čemer se upoštevajo značilnosti dinamike bolezni, občutljivost povzročitelja na zdravila, farmakokinetika uporabljenih zdravil in njihovo medsebojno delovanje, toleranca na zdravila ter prisotnost osnovnih in sočasnih bolezni. To načelo omogoča kombiniranje standarda zdravljenja bolezni in individualne taktike zdravljenja bolnika.

Zdravljenje tuberkuloze poteka pod nadzorom ftiziatra, ki je odgovoren za pravilnost in učinkovitost zdravljenja.

Celoten potek zdravljenja bolnikov s tuberkulozo ali posameznih faz se lahko izvaja v bolnišnici s 24-urnim ali dnevnim bivanjem, v sanatoriju, ambulantno. Organizacijska oblika zdravljenja se določi ob upoštevanju resnosti bolezni, epidemičnega tveganja bolnika, materialnih in življenjskih razmer, psiholoških značilnosti bolnika, stopnje socialne prilagojenosti in lokalnih razmer.

Ne glede na organizacijsko obliko morajo biti izpolnjene zahteve glede standarda zdravljenja in nadzora nad njegovim izvajanjem ter kontinuitete med zdravstvenimi ustanovami pri spremembi organizacijske oblike zdravljenja v drugo.

Rezultat zdravljenja se oceni z uporabo vseh meril učinkovitosti in pripravi se ustrezna dokumentacija. Učinkovitost zdravljenja tuberkuloze spremlja nadrejena protituberkulozna ustanova.

Za oceno učinkovitosti vsakega cikla kemoterapije je potrebna četrtletna kohortna analiza z uporabo standardnih definicij izidov.

Za izbiro individualne kompleksne kemoterapije je treba upoštevati ne le klinično obliko, razširjenost tuberkuloze, občutljivost Mycobacterium tuberculosis na zdravila, sočasne bolezni, temveč tudi značilnosti interakcije protituberkuloznih zdravil na mikrobiološki in farmakokinetični ravni.

Zdravila proti tuberkulozi

Zdravila proti tuberkulozi so razdeljena v dve glavni skupini. V prvo skupino spadajo izoniazid, rifampicin, etambutol, pirazinamid, streptomicin. Imenujejo se esencialna zdravila ali zdravila prve izbire. Ta zdravila se uporabljajo predvsem za zdravljenje bolnikov, pri katerih je bila tuberkuloza diagnosticirana prvič in je povzročitelj občutljiv na ta zdravila. Zdravila druge izbire vključujejo protionamid, etionamid, rifabutin, aminosalicilno kislino, cikloserin, fluorokinolone: ofloksacin, lomefloksacin, levofloksacin, kanamicin, kapreomicin. Zdravila druge izbire se imenujejo rezervna zdravila. Uporabljajo se za zdravljenje bolnikov s tuberkulozo v primerih, ko je povzročitelj odporen na zdravila prve izbire ali če ta zdravila ne prenašajo. Trenutno zaradi poslabšanja tuberkuloze. Glede na rast odpornosti Mycobacterium tuberculosis na zdravila je treba obe skupini zdravil proti tuberkulozi šteti za esencialni in potrebni.

Zdravila prve izbire

• Izoniazid
• Rifampicin
• Pirazinamid
• Etambutol
• Streptomicin

Zdravila druge izbire

• Kanamicin (amikacin)
• Etionamid (protionamid)
• Cikloserin
• Kapreomicin
• Aminosalicilna kislina
• Fluorokinoloni

Zdravila za 3. obsevanje*

• Klaritromicin
• Amoksicilin + klavulanska kislina
• Klofazimin
• Linezolid

* Za uporabo ni dokazov.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Kombinirana zdravila proti tuberkulozi

Kombinirana protituberkulozna zdravila so dvo-, tri-, štiri- in petkomponentne farmacevtske oblike s fiksnimi odmerki posameznih snovi. Kombinirana zdravila po svoji aktivnosti niso slabša od svojih komponent, če se uporabljajo ločeno. Kombinirana zdravila omogočajo zanesljivejši nadzor nad vnosom zdravil, zmanjšujejo tveganje za preveliko odmerjanje posameznih protituberkuloznih zdravil, so primerna za uporabo v bolnišnicah in zlasti v ambulantnih okoljih, pa tudi za kemoprofilakso tuberkuloze. Po drugi strani pa lahko omejijo možnosti izbire individualne terapije zaradi intolerance na posamezna protituberkulozna zdravila in odpornosti Mycobacterium tuberculosis na zdravila.

Dokazana je primerljivost farmakokinetičnih parametrov in skladnost odmerka kombiniranih zdravil z ločeno predpisanimi protituberkuloznimi zdravili. Zdravila se uporabljajo tako v akutnem procesu kot v fazi spremljanja. Kombinirana protituberkulozna zdravila se uporabljajo predvsem pri zdravljenju novo diagnosticirane tuberkuloze, občutljive na zdravila. Izjemi sta lomekomb in protiokomb, ki se lahko uporabljata v primeru zmerne odpornosti na izoniazid in rifampicin. Prisotnost lomefloksacina omogoča povečanje učinkovitosti zdravljenja pri progresivnem poteku tuberkuloze z dodatkom nespecifične flore. Narava neželenih učinkov kombiniranih zdravil je enaka neželenim učinkom posameznih protituberkuloznih zdravil.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Kemoterapija za tuberkulozo

Kemoterapija tuberkuloze je etiotropno (specifično) zdravljenje tuberkuloze, katerega cilj je uničenje mikobakterijske populacije (baktericidni učinek) ali zaviranje njenega razmnoževanja (bakteriostatični učinek). Kemoterapija ima pomembno mesto pri zdravljenju bolnikov s tuberkulozo.

Glavna načela kemoterapije tuberkuloze: uporaba znanstveno dokazanih in v Rusiji odobrenih protituberkuloznih zdravil, kompleksnost, kontinuiteta, ustrezno trajanje terapije in njen nadzor. V Rusiji in tujini so se nabrale bogate izkušnje z uporabo protituberkuloznih zdravil, kar je omogočilo razvoj glavnih načel kemoterapije pri bolnikih s tuberkulozo. Domači ftiziatri so kemoterapijo vedno uporabljali v kombinaciji z drugimi metodami zdravljenja.

Učinkovitost kemoterapije je bila vedno ocenjena s kliničnega vidika. Glavni cilj ni bil le vztrajna prekinitev izločanja bakterij, temveč tudi popolna odprava kliničnih manifestacij bolezni in celjenje žarišč tuberkuloze v prizadetem organu ter čim večja obnova oslabljenih telesnih funkcij in delovne zmogljivosti. Na klinično učinkovitost protituberkuloznih zdravil vplivajo različni dejavniki, kot so: število mikobakterijskih populacij, njihova občutljivost na uporabljena zdravila, koncentracija zdravila, stopnja prodiranja zdravila v prizadeta območja in aktivnost v njih, sposobnost zdravil, da delujejo na zunajcelične in znotrajcelične (fagocitizirane) mikobakterije tuberkuloze. Pri ocenjevanju učinkovitosti kemoterapije je treba upoštevati, da so v žarišču aktivnega specifičnega vnetja prisotne 4 populacije mikobakterij tuberkuloze, ki se razlikujejo po lokalizaciji (zunaj- ali znotrajcelično), odpornosti na zdravila in presnovni aktivnosti. Presnovna aktivnost je višja pri zunajceličnih tuberkuloznih mikobakterijah, nižja pri znotrajceličnih in minimalna pri perzistentnih oblikah.

Pri izvajanju kemoterapije je odpornost mikobakterij tuberkuloze na zdravila zelo pomembna. V veliki in aktivno razmnoževalni populaciji mikobakterij vedno obstaja majhno število "divjih" mutantov, odpornih na protituberkulozna zdravila. Mutantne bakterije, odporne na izoniazid ali streptomicin, se pojavljajo s frekvenco 1:1.000.000, odporne na rifampicin - 1:100.000.000, odporne na etambutol - 1:100.000. Ker votlina s premerom 2 cm vsebuje približno 100 milijonov mikobakterij tuberkuloze, zagotovo obstajajo mutanti, odporni na protituberkulozna zdravila. Če se kemoterapija izvaja pravilno, prisotnost teh mutantov ni pomembna. Vendar pa se pri neustreznih režimih kemoterapije, uporabi neracionalnih kombinacij protituberkuloznih zdravil in uporabi napačno izračunanih odmerkov pojavijo ugodni pogoji za razmnoževanje mikobakterij tuberkuloze, odpornih na zdravila. Glavni dejavnik tveganja za razvoj odpornosti na zdravila pri mikobakterijah tuberkuloze je neučinkovito zdravljenje, zlasti prekinjeno in nedokončano.

Ko se vnetje tuberkuloze med kemoterapijo umiri, se mikobakterijska populacija zmanjša zaradi uničenja tuberkuloznih mikobakterij. Klinično se to kaže v zmanjšanju števila bakterij v sputumu.

Med kemoterapijo nekatere tuberkulozne mikobakterije ostanejo v bolnikovem telesu. So v stanju perzistencije. Perzistentne tuberkulozne mikobakterije pogosto odkrijemo le z mikroskopskim pregledom, saj ne rastejo, ko so posejane na hranilna gojišča. Ena od variant perzistencije tuberkuloznih mikobakterij je njihova transformacija v L-oblike, ultramajhne in filtrabilne oblike. V tej fazi, ko intenzivno razmnoževanje mikobakterijske populacije nadomesti stanje perzistencije, je patogen pogosto predvsem znotrajceličen (znotraj fagocitov). Izoniazid, rifampicin, protionamid. Etambutol, cikloserin in fluorokinoloni imajo približno enako aktivnost proti intra- in zunajceličnim tuberkuloznim mikobakterijam. Aminoglikozidi in kapreomicin imajo bistveno nižjo bakteriostatično aktivnost proti znotrajceličnim oblikam. Pirazinamid z relativno nizko bakteriostatično aktivnostjo okrepi delovanje izoniazida, rifampicina, etambutola in drugih zdravil, zelo dobro prodre v celice in ima izrazito aktivnost v kislem okolju, ki se pojavlja v žarišču kazeoznih lezij. Sočasna uporaba več protituberkuloznih zdravil (vsaj 4) omogoča, da se zdravljenje zaključi pred pojavom odpornosti Mycobacterium tuberculosis na zdravila ali da se premaga odpornost patogena na eno ali dve zdravili.

Zaradi različnega stanja mikobakterijske populacije v različnih fazah bolezni je znanstveno upravičeno razdeliti kemoterapijo tuberkuloze na dve obdobji oziroma dve fazi zdravljenja. Začetna ali intenzivna faza zdravljenja je namenjena zaviranju hitrega razmnoževanja in aktivnega metabolizma mikobakterijske populacije. Cilja tega obdobja zdravljenja sta tudi zmanjšanje števila mutantov, odpornih na zdravila, in preprečevanje razvoja sekundarne odpornosti na zdravila. Za zdravljenje tuberkuloze v intenzivni fazi se uporablja 5 glavnih protituberkuloznih zdravil: izoniazid, rifampicin, pirazinamid, etambutol ali streptomicin 2-3 mesece. Izoniazid, rifampicin in pirazinamid tvorijo jedro kombinacije pri delovanju na mikobakterije tuberkuloze. Poudariti je treba, da sta izoniazid in rifampicin enako učinkovita proti vsem skupinam mikobakterijske populacije, ki se nahajajo v žarišču tuberkuloznega vnetja. Izoniazid ima baktericidni učinek na mikobakterije tuberkuloze, občutljive na obe zdravili, in ubija patogene, odporne na rifampicin. Rifampicin uničuje tudi tuberkulozne mikobakterije, občutljive na obe zdravili, in kar je najpomembneje, ima baktericidni učinek na tuberkulozne mikobakterije, odporne na izoniazid; rifampicin je učinkovit proti perzistentnim tuberkuloznim mikobakterijam, če se začnejo "prebujati" in povečati svojo presnovno aktivnost. V teh primerih je bolje uporabiti rifampicin kot izoniazid. Dodatek pirazinamida, etambutola in fluorokinolonov tem zdravilom okrepi učinek na patogena in prepreči nastanek sekundarne odpornosti na zdravila.

V primerih tuberkuloze, odporne na zdravila, se postavlja vprašanje o uporabi rezervnih protituberkuloznih zdravil, katerih kombinacija in trajanje dajanja sta še vedno predvsem empirična.

V nadaljevalni fazi zdravljenja je prizadeta preostala, počasi se množeča mikobakterijska populacija. Presnovna aktivnost tuberkuloznih mikobakterij v takšni populaciji je nizka, patogen je pretežno znotrajceličen v obliki perzistentnih oblik. V tej fazi so glavne naloge preprečiti aktivno razmnoževanje preostalih bakterij in spodbuditi reparativne procese v pljučih. Zdravljenje je treba izvajati dlje časa, da se nevtralizira mikobakterijska populacija, ki jo je zaradi nizke presnovne aktivnosti težko uničiti s protituberkuloznimi zdravili.

Pomembno je, da bolnik redno jemlje protituberkulozna zdravila skozi celotno obdobje zdravljenja. Metode, ki zagotavljajo nadzor nad rednostjo jemanja zdravil, so tesno povezane z organizacijskimi oblikami zdravljenja v bolnišničnem, sanatorijskem in ambulantnem okolju, ko mora bolnik jemati predpisana zdravila le v prisotnosti zdravstvenega osebja.

Pri uporabi protituberkuloznih zdravil je treba upoštevati, da je učinkovitost posameznega zdravila odvisna tudi od odmerka in načina dajanja. Dnevni odmerek protituberkuloznih zdravil se daje naenkrat in le v primeru neželenih učinkov se lahko razdeli na največ 2 odmerka. V takšni situaciji morajo biti intervali med odmerki, če je le mogoče, minimalni. Z vidika učinkovitosti učinka na povzročitelja tuberkuloze velja takšen režim jemanja protituberkuloznih zdravil za optimalnega. Vendar pa se pogosto pojavijo težave, povezane z morebitnimi neželenimi učinki protituberkuloznih zdravil. V teh primerih so spremembe režima jemanja zdravil neizogibne. Uporabite lahko dnevno delno dajanje dnevnega odmerka zdravila ali občasno dajanje celotnega odmerka (3-krat na teden), lahko povečate interval med jemanjem različnih zdravil, spremenite način dajanja zdravila.

Poleg vsakodnevnega dajanja kemoterapevtskih zdravil obstaja metoda intermitentne uporabe zdravil. Intermitentno ali občasno dajanje zdravil zmanjšuje verjetnost neželenih učinkov. Ta metoda temelji na naknadnem učinku kemoterapevtskih zdravil, ki imajo bakteriostatičen učinek na mikobakterije tuberkuloze ne le v pogojih njihove visoke koncentracije v krvnem serumu, temveč tudi po izločanju iz telesa 2 dni ali več. Skoraj vsa protituberkulozna zdravila so primerna za intermitentno uporabo: izoniazid, rifampicin, streptomicin, kanamicin, amikacin, etambutol, pirazinamid. Dovolj učinkovita so, če se uporabljajo 3-krat na teden. Pri intermitentni kemoterapiji mora biti odmerek zdravil višji kot pri njihovem vsakodnevnem dajanju.

Treba je opozoriti, da se posamezna protituberkulozna zdravila lahko dajejo ne le peroralno ali intramuskularno, temveč tudi intravensko s kapalno ali curkovno injekcijo. Uporabljajo se intrabronhialne infuzije, aerosolne inhalacije in rektalna uporaba (klistirji, svečke).

Za oceno učinkovitosti kemoterapije se uporablja četrtletna kohortna analiza (opazujemo skupino bolnikov z enakim trajanjem zdravljenja). Ta pristop nam omogoča, da ocenimo rezultate standardnih kemoterapevtskih režimov, tako za nadzor rednosti jemanja protituberkuloznih zdravil kot za prepoznavanje bolnikov, ki potrebujejo individualno korekcijo taktike zdravljenja.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Režimi kemoterapije za tuberkulozo

Režim kemoterapije tuberkuloze, tj. izbira optimalne kombinacije protituberkuloznih zdravil, njihovih odmerkov, načinov uporabe, ritma uporabe in trajanja zdravljenja, se določi ob upoštevanju:

• narava regionalne občutljivosti Mycobacterium tuberculosis na protituberkulozna zdravila;
• epidemiološka nevarnost (nalezljivost) bolnika;
• narava bolezni (novo diagnosticiran primer, recidiv, kronični potek);
• razširjenost in resnost procesa;
• odpornost Mycobacterium tuberculosis na zdravila;
• dinamika kliničnih in funkcionalnih kazalnikov;
• dinamika izločanja bakterij;
• involucija lokalnih sprememb v pljučih (resorpcija infiltracije in zapiranje votlin).

Režim kemoterapije je lahko standarden ali individualen. Standardni režim kemoterapije se izvaja s kombinacijo najučinkovitejših protituberkuloznih zdravil. Ta izbira je posledica dejstva, da določanje občutljivosti mikobakterij tuberkuloze na zdravila traja 2,5–3 mesece. Po prejemu informacij o občutljivosti povzročitelja na zdravila se terapija prilagodi in predpiše individualno zdravljenje.

Glede na potrebo po različnih pristopih k kemoterapiji za različne bolnike so bolniki razdeljeni v skupine glede na kemoterapevtske režime.

Pri izbiri kemoterapevtskega režima je potrebno:

• določiti indikacije za uporabo protituberkuloznih zdravil in ustrezen režim kemoterapije;
• izbrati racionalno organizacijsko obliko kemoterapije (zdravljenje v ambulantnih, bolnišničnih ali sanatorijskih pogojih) za vsakega bolnika ali posamezne skupine bolnikov;
• določiti najprimernejši režim kemoterapije v specifičnih pogojih, najučinkovitejši za dano obliko procesa, s posebno toleranco protituberkuloznih zdravil, kot tudi s specifično občutljivostjo Mycobacterium tuberculosis nanje;
• zagotoviti nadzorovano dajanje predpisane kombinacije protituberkuloznih zdravil bolnikom skozi celotno obdobje zdravljenja tako v bolnišnicah in sanatorijih kot tudi v ambulantnih okoljih;
• organizirati dispanzersko opazovanje pacienta med zdravljenjem, ga občasno pregledovati, da bi spremljal učinkovitost zdravljenja in ocenil njegove rezultate;
• izbrati racionalne metode pregleda pacienta in določiti optimalen čas njihove uporabe.

O teh in drugih vprašanjih, povezanih s kemoterapijo, zdravnik odloča individualno za vsakega bolnika. V primerih, ko je terapevtski učinek nezadosten, naj bi pregled pomagal ugotoviti vzrok neuspeha in izbrati drugo strategijo zdravljenja; spremeniti metodo kemoterapije ali njene organizacijske oblike, predpisati dodatna zdravila in uporabiti druge metode zdravljenja, kot so kolaps terapija, kirurško zdravljenje itd. Izbira taktike zdravljenja je na eni strani odvisna od značilnosti tuberkuloznega procesa in njegove dinamike, na drugi strani pa od zdravnikovih zmožnosti.

Kemoterapija po režimu I

Kemoterapevtski režim I se predpisuje bolnikom, pri katerih je bila pljučna tuberkuloza diagnosticirana prvič in podatki mikroskopskega pregleda sputuma kažejo na izločanje bakterij. Ta režim se predpisuje tudi bolnikom z razširjenimi oblikami pljučne tuberkuloze, pri katerih izločanje bakterij ni bilo ugotovljeno. Kemoterapevtski režim I je učinkovit le na območjih, kjer raven primarne MDR Mycobacterium tuberculosis ne presega 5 %, pa tudi pri bolnikih s popolno ohranjeno občutljivostjo povzročitelja na glavna protituberkulozna zdravila.

Intenzivna faza zdravljenja vključuje dajanje štirih zdravil iz glavnih protituberkuloznih učinkovin (izoniazid, rifampicin, pirazinamid, etambutol ali streptomicin) 2-3 mesece (dokler ne pridobimo podatkov o posredni mikrobiološki določitvi občutljivosti povzročitelja na zdravila z metodo absolutne koncentracije). V tem obdobju mora bolnik vzeti vsaj 60 odmerkov predpisanih protituberkuloznih zdravil. Trajanje te faze zdravljenja je torej določeno s številom potrebnih odmerkov zdravila. Takšen izračun trajanja zdravljenja se uporablja za vse kemoterapevtske sheme.

Uporaba streptomicina namesto etambutola mora temeljiti na podatkih o razširjenosti odpornosti Mycobacterium tuberculosis na to zdravilo in izoniazid v določeni regiji. V primerih primarne odpornosti na izoniazid in streptomicin se etambutol uporablja kot 4. zdravilo, saj v tej shemi učinkovito deluje na Mycobacterium tuberculosis, odporno na izoniazid in streptomicin.

Indikacije za prehod v nadaljevalno fazo zdravljenja so prenehanje izločanja bakterij ter pozitivna klinična in radiološka dinamika procesa v pljučih. Če se občutljivost mikobakterij na zdravila ohrani, se zdravljenje nadaljuje 4 mesece (120 odmerkov) z izoniazidom in rifampicinom. Zdravila se jemljejo dnevno ali občasno. Alternativni režim v nadaljevalni fazi zdravljenja je uporaba izoniazida in etambutola 6 mesecev. Skupno trajanje glavnega cikla zdravljenja je 6-7 mesecev.

Če se odkrije odpornost Mycobacterium tuberculosis na zdravila, vendar izločanje bakterij preneha do konca začetne faze zdravljenja po 2 mesecih, je možen prehod v nadaljevalno fazo kemoterapije, vendar z obvezno korekcijo in podaljšanjem njenega trajanja. V primeru začetne odpornosti povzročitelja na izoniazid in/ali streptomicin se zdravljenje v nadaljevalni fazi izvaja z rifampicinom, pirazinamidom in etambutolom 6 mesecev ali rifampicinom in etambutolom 8 mesecev. Skupno trajanje zdravljenja je v tem primeru 8–10 mesecev.

V primeru začetne odpornosti na rifampicin in/ali streptomicin se v nadaljevalni fazi zdravljenja uporabljajo izoniazid, pirazinamid in etambutol 8 mesecev ali izoniazid in etambutol 10 mesecev. V tem primeru je skupno trajanje zdravljenja 10–12 mesecev.

Če se izločanje bakterij nadaljuje in ni pozitivne klinične in radiološke dinamike procesa v pljučih, je treba intenzivno fazo zdravljenja s standardnim režimom kemoterapije nadaljevati še 1 mesec (30 odmerkov), dokler ne pridobimo podatkov o odpornosti patogena na zdravila.

Če se odkrije odpornost tuberkuloznih mikobakterij na zdravila, se kemoterapija prilagodi. Možna je kombinacija primarnih zdravil, na katera je povzročitelj ohranil občutljivost, in rezervnih zdravil. Vendar pa mora kombinacija vsebovati pet zdravil, od katerih morata biti vsaj dve rezervni zdravili. Zaradi tveganja za razvoj odpornosti povzročitelja na zdravila se kemoterapiji nikoli ne sme dodati le enega rezervnega zdravila.

Po korekciji kemoterapije se ponovno začne intenzivna faza zdravljenja z novo kombinacijo protituberkuloznih zdravil, ki se nadaljuje 2-3 mesece, dokler se ne pridobijo novi podatki o občutljivosti povzročitelja na zdravila. Nadaljnje taktike zdravljenja in prehod v nadaljevalno fazo kemoterapije ter njeno trajanje so določeni z učinkovitostjo intenzivne faze in podatki ponovne študije občutljivosti Mycobacterium tuberculosis na zdravila.

Če se ugotovi, da je patogen multirezistentni na izoniazid in rifampicin, se bolniku predpiše intravenska kemoterapija.

Režim kemoterapije IIa

Kemoterapevtski režim IIa je predpisan bolnikom z recidivi pljučne tuberkuloze in bolnikom, ki so več kot 1 mesec prejemali neustrezno kemoterapijo (nepravilna kombinacija zdravil in nezadostni odmerki), z nizkim tveganjem za razvoj odpornosti na zdravila pri Mycobacterium tuberculosis. Kemoterapevtski režim Pa je učinkovit le v regijah, kjer raven primarnega MDR Mycobacterium tuberculosis ne presega 5 %, ali pri bolnikih s popolno ohranjeno občutljivostjo povzročitelja na glavna protituberkulozna zdravila.

Ta shema zdravljenja vključuje dajanje petih glavnih protituberkuloznih zdravil v intenzivni fazi zdravljenja 2 meseca: izoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutola in streptomicina ter štirih zdravil 1 mesec: izoniazida, rifampicina, pirazinamida in etambutola. V tem obdobju mora bolnik prejeti 90 odmerkov predpisanih zdravil. V intenzivni fazi je uporaba streptomicina omejena na 2 meseca (60 odmerkov). Intenzivna faza zdravljenja se lahko nadaljuje, če izločanje bakterij vztraja in je klinična in radiološka dinamika bolezni negativna, dokler se ne pridobijo podatki o občutljivosti Mycobacterium tuberculosis na zdravilo.

Indikacija za prehod v nadaljevalno fazo zdravljenja je prenehanje izločanja bakterij ter pozitivna klinična in radiološka dinamika specifičnega procesa. Če se občutljivost mikobakterij tuberkuloze ohrani, se zdravljenje nadaljuje 5 mesecev (150 odmerkov) s tremi zdravili: izoniazid, rifampicin, etambutol. Zdravila se lahko jemljejo dnevno ali občasno.

Če se do konca intenzivne faze zdravljenja izločanje bakterij nadaljuje in se odkrije odpornost povzročitelja na aminoglikozide, izoniazid ali rifampicin, se kemoterapevtski režim spremeni. Glavna zdravila, na katera so tuberkulozne mikobakterije ohranile občutljivost, se pustijo, v režim pa se dodatno uvedeta vsaj dve rezervni kemoterapevtski zdravili, kar podaljša intenzivno fazo za nadaljnja 2-3 mesece. Skupno trajanje zdravljenja je 8-9 mesecev.

Če se odkrije MDR Mycobacterium tuberculosis na izoniazid in rifampicin, se bolniku predpiše intravenska kemoterapija.

Kemoterapija po režimu IIb

Režim kemoterapije IIb se uporablja pri bolnikih z visokim tveganjem za razvoj odpornosti patogena na zdravila. V to skupino spadajo bolniki, ki imajo epidemiološke (regionalna raven primarne MDR Mycobacterium tuberculosis presega 5 %), anamnestične (stik z bolniki, za katere je v ambulanti znano, da izločajo MDR Mycobacterium tuberculosis), socialne (osebe, odpuščene iz kazenskih zavodov) in klinične (bolniki z neučinkovitim zdravljenjem v skladu s režimi kemoterapije I, IIa, III, z neustreznim zdravljenjem v prejšnjih fazah, s prekinitvami zdravljenja, s široko razširjenimi, tako novo diagnosticiranimi kot ponavljajočimi se oblikami pljučne tuberkuloze) indikacije za predpisovanje tega režima.

Zdravljenje te skupine bolnikov po kemoterapevtskih shemah I in IIa je bistveno zapleteno zaradi tako imenovanega pojava indukcije naraščajoče polivalentne odpornosti tuberkuloznih mikobakterij na zdravila. Ta pojav se kaže pri bolnikih z začetno MDR patogena. V teh primerih zdravljenje bolnikov po kemoterapevtskih shemah I in IIa do konca 2. do 3. meseca povzroči nastanek odpornosti tuberkuloznih mikobakterij na zdravila ne le na pirazinamid, etambutol in aminoglikozide, temveč tudi na protionamid (etionamid) in v nekaterih primerih na druga rezervna zdravila.

Pri takih bolnikih se v intenzivni fazi zdravljenja 2-3 mesece uporablja standardni kemoterapevtski režim, dokler se ne pridobijo podatki o odpornosti Mycobacterium tuberculosis na zdravila. Režim vključuje izoniazid, rifampicin, pirazinamid, etambutol, kanamicin (amikacin), fluorokinolon ali protionamid.

Študije in vitro kombiniranega delovanja fluorokinolonov (ciprofloksacin, lomefloksacin, ofloksacin, levofloksacin) in zdravil prve izbire: rifampicina, izoniazida, pirazinamida in etambutola so pokazale aditivni učinek. Analiza različnih režimov zdravljenja bolnikov z novo diagnosticirano tuberkulozo in bolnikov z recidivi bolezni je pokazala, da je kombinirana kemoterapija z glavnimi protituberkuloznimi zdravili v kombinaciji s fluorokinoloni učinkovitejša od etambutola. Poleg visoke baktericidne aktivnosti proti Mycobacterium tuberculosis in optimalne farmakokinetike, ki zagotavlja visoke koncentracije fluorokinolonov v pljučnih tkivih in tekočinah ter v celicah fagocitnega sistema, sta zelo pomembna odsotnost hepatotoksičnosti in nizka pojavnost neželenih učinkov. Režim kemoterapije IIb je trenutno glavni standardni režim zdravljenja bolnikov s pljučno tuberkulozo z izolacijo Mycobacterium tuberculosis, dokler niso pridobljeni podatki iz študije o občutljivosti patogena na zdravila.

Ta izbira je posledica dejstva, da je za trenutne epidemične razmere značilno kopičenje bolnikov s kroničnimi oblikami pljučne tuberkuloze v protituberkuloznih ambulantah, ki so stalni izločevalci Mycobacterium tuberculosis, odporne na številna protituberkulozna zdravila. Takšni bolniki, ki so rezervoar okužbe, okužijo zdrave posameznike z že odpornimi sevi patogena. Posledično kemoterapevtski shemi I in IIa nista vedno učinkoviti, prvič zaradi visokega tveganja primarne okužbe z odpornimi sevi Mycobacterium tuberculosis in, drugič, zaradi visokega tveganja za razvoj sekundarne odpornosti patogena na zdravila pri bolnikih s pljučno tuberkulozo, če so navedeni režimi neprimerni.

Tako bi moral biti v sodobnih epidemioloških razmerah s pomembno stopnjo primarne in sekundarne odpornosti Mycobacterium tuberculosis na zdravila režim IIb kemoterapije glavni pri zdravljenju destruktivne pljučne tuberkuloze z izločanjem bakterij tako pri bolnikih z novo diagnosticiranim procesom kot pri bolnikih z recidivi bolezni, fluorokinoloni pa bi morali zavzeti dostojno mesto v skupini osnovnih protituberkuloznih zdravil.

Treba je opozoriti, da je za bolnike z novo diagnosticirano tuberkulozo in za bolnike z recidivi bolezni pomembna intenzivna faza zdravljenja, ki se izvaja v bolnišnici, in v veliki meri določa uspeh kemoterapije.

Predlagani sklop protituberkuloznih zdravil v kemoterapevtskem režimu IIb običajno zagotavlja baktericidni učinek, saj rifampicin, izoniazid in etambutol zavirajo razmnoževanje tuberkuloznih mikobakterij, ki so nanje občutljive, pirazinamid vpliva na bakterije, ki se nahajajo v kazeoznih predelih, zdravilo iz skupine fluorokinolonov pa zagotavlja učinek v prisotnosti odpornosti na izoniazid ali rifampicin. Pri MDR baktericidni učinek zagotavlja zdravilo iz skupine fluorokinolonov, pirazinamid in etambutol. Ta zdravila zavirajo tudi razvoj odpornosti na druga protituberkulozna zdravila.

Po prejemu podatkov o občutljivosti Mycobacterium tuberculosis na zdravila se prilagodi kemoterapija in določijo se nadaljnje taktike ter trajanje zdravljenja z uporabo patogenetskih metod, kolapsne terapije in kirurških posegov.

Če se odkrije MDR Mycobacterium tuberculosis na izoniazid in rifampicin, se bolniku predpiše intravenska kemoterapija.

Kemoterapija po režimu III

Kemoterapija III. načina se predpisuje bolnikom z novo diagnosticiranimi majhnimi oblikami pljučne tuberkuloze brez izločanja bakterij. To so predvsem bolniki z žariščno, omejeno infiltrativno tuberkulozo in tuberkulomi.

Med 2-mesečno intenzivno fazo kemoterapije se uporabljajo 4 protituberkulozna zdravila: izoniazid, rifampicin, pirazinamid in etambutol. Uvedba 4. zdravila, etambutola, v kemoterapevtski režim je posledica visoke začetne odpornosti Mycobacterium tuberculosis na streptomicin. Intenzivna faza kemoterapije traja 2 meseca (60 odmerkov). Če so prejete informacije o prisotnosti izločanja bakterij, vendar ni podatkov o občutljivosti patogena na zdravilo, se zdravljenje nadaljuje, tudi če trajanje intenzivne faze presega 2 meseca (60 odmerkov).

Če ni pozitivne klinične in radiološke dinamike procesa v pljučih, je treba intenzivno fazo zdravljenja s standardnim režimom kemoterapije podaljšati za še 1 mesec (30 odmerkov). Nadaljnje taktike zdravljenja določa dinamika procesa v pljučih in podatki mikrobioloških raziskav.

Indikacija za prehod v nadaljevalno fazo zdravljenja je izrazita pozitivna klinična in radiološka dinamika bolezni. Kemoterapija z izoniazidom in rifampicinom se izvaja 4 mesece (120 odmerkov), pri čemer se zdravila dajejo tako dnevno kot občasno. Druga možnost je uporaba izoniazida in etambutola 6 mesecev.

V to skupino bolnikov spadajo tudi bolniki z omejenimi spremembami v pljučih vprašljive aktivnosti. Če po koncu intenzivne faze zdravljenja ni klinične in radiološke dinamike, se proces oceni kot neaktiven in se zdravljenje prekine. Pri pozitivni radiološki dinamiki se proces oceni kot aktiven in bolniki se prenesejo v nadaljevalno fazo zdravljenja. Skupno trajanje tečaja je 6-8 mesecev.

Če se pojavijo neizogibni toksični stranski učinki izoniazida ali rifampicina, vendar tuberkulozne mikobakterije ostanejo občutljive nanje, se lahko zdravila nadomestijo. Zdravilo se lahko nadomesti le z njegovim analogom in ne z drugim rezervnim zdravilom proti tuberkulozi. Tako se izoniazid lahko nadomesti s fenazidom, ftivazidom ali metazidom, rifampicin pa z rifabutinom. Če se pojavijo neizogibne alergijske reakcije, zamenjava z analogi ni indicirana, zdravila te skupine pa so izključena iz kemoterapevtskega režima. V tem primeru se izoniazid ali rifampicin nadomesti z dvema rezervnima zdraviloma.

Treba je opozoriti, da je pri izvajanju kemoterapevtskih režimov I, IIa, IIb in III pri bolnikih s pljučno tuberkulozo upravičena uporaba kombiniranih protituberkuloznih zdravil. Optimalna kombinacija glavnih protituberkuloznih zdravil v eni tableti omogoča strogo nadzorovano kemoterapijo, ki je prednostna naloga pri zdravljenju bolnikov s tuberkulozo.

Zgoraj navedeni standardni kemoterapevtski režimi za zdravljenje novo diagnosticiranih bolnikov in bolnikov z recidivi pljučne tuberkuloze, določeni z odredbo ruskega ministrstva za zdravje št. 109 z dne 21. marca 2003, so v trenutnih epidemioloških razmerah bolj zgodovinskega pomena in zahtevajo revizijo.

Za zdravljenje novo diagnosticiranih bolnikov in bolnikov z recidivi pljučne tuberkuloze je priporočljivo izpostaviti le dva standardna kemoterapevtska režima. Prvi kemoterapevtski režim je treba uporabiti za zdravljenje bolnikov z nizkim tveganjem za razvoj odpornosti patogena na zdravila. V to skupino spadajo novo diagnosticirani bolniki, ki ne izločajo mikobakterij tuberkuloze, z omejenimi procesi v pljučih, brez uničenja pljučnega tkiva, iz območij, kjer raven primarne MDR ne presega 5 %. V teh primerih mora v intenzivni fazi zdravljenja kombinacija protituberkuloznih zdravil vključevati izoniazid, rifampicin, pirazinamid in etambutol.

Drugi kemoterapevtski režim je treba uporabiti za zdravljenje bolnikov z visokim tveganjem za razvoj odpornosti povzročitelja na zdravila. V to skupino spadajo novo diagnosticirani bolniki in bolniki z recidivi pljučne tuberkuloze, ki izločajo mikobakterije tuberkuloze, iz območij, kjer raven primarne MDR presega 5 %. Ta režim se uporablja tudi pri bolnikih, ki so imeli dokazan stik z bolniki, ki izločajo mikobakterije tuberkuloze, odporne na zdravila, pa tudi pri bolnikih s prekinitvami zdravljenja, daljšimi od 1 meseca. V teh primerih mora v intenzivni fazi zdravljenja kombinacija protituberkuloznih zdravil vključevati izoniazid, rifampicin, pirazinamid, etambutol, kanamicin (amikacin), zdravilo iz skupine fluorokinolonov ali protionamid.

Intravenski kemoterapevtski režim

Intravenska kemoterapija je namenjena bolnikom s pljučno tuberkulozo, ki sprošča MDR-mikobakterije tuberkuloze. Velika večina teh bolnikov so bolniki s kazeozno pljučnico, fibro-kavernozno, kronično diseminirano in infiltrativno pljučno tuberkulozo s prisotnostjo destruktivnih sprememb. Relativno majhen delež predstavljajo bolniki s cirotično tuberkulozo.

Po definiciji SZO MDR mikobakterije tuberkuloze vključujejo povzročitelje tuberkuloze, ki so odporni vsaj na izoniazid in rifampicin. Vendar je ta klasifikacija zgolj epidemiološke narave in njena uporaba v kliničnih okoljih ni upravičena, saj mora zdravnik ob bolnikovi postelji poznati specifično odpornost povzročitelja na protituberkulozna zdravila. S kliničnega vidika je najbolj upravičena klasifikacija V. Yu. Mishina, po kateri so bolniki s pljučno tuberkulozo, ki izločajo MDR mikobakterije tuberkuloze, razdeljeni v dve skupini:

• bolniki z MDR Mycobacterium tuberculosis na glavna protituberkulozna zdravila:
• bolniki z MDR-okubo Mycobacterium tuberculosis na kombinacijo primarnih in rezervnih protituberkuloznih zdravil.

Bolniki v 1. skupini imajo ugodnejšo prognozo, ker lahko uporabljajo kombinacije rezervnih protituberkuloznih zdravil v skladu z intravenskim kemoterapevtskim režimom. Bolniki v 2. skupini imajo neugodno prognozo, njihovo zdravljenje pa povzroča določene težave, ker nimajo celotnega nabora rezervnih protituberkuloznih zdravil.

Pred začetkom kemoterapije je treba določiti občutljivost tuberkuloznih mikobakterij na zdravila in pred začetkom zdravljenja pregledati bolnika. V zvezi s tem je priporočljivo uporabiti pospešene metode bakteriološkega pregleda in določanja občutljivosti na zdravila.

Zdravljenje se izvaja v skladu z individualnim režimom kemoterapije. Bolniki se zdravijo v specializiranih protituberkuloznih ustanovah, kjer se izvaja centraliziran nadzor kakovosti mikrobioloških raziskav in je na voljo potreben nabor rezervnih protituberkuloznih zdravil.

Intenzivna faza zdravljenja po intravenski kemoterapiji traja 6 mesecev, v tem času pa se predpisujejo kombinacije vsaj petih protituberkuloznih zdravil. V tem primeru je možna kombinacija rezervnih in primarnih zdravil, če povzročitelj ostane občutljiv nanje.

Pri bolnikih s pljučno tuberkulozo, ki izloča MDR-semenske bakterije Mycobacterium tuberculosis, obstajajo različne možnosti za intravensko kemoterapijo.

Intenzivna faza se mora nadaljevati do pozitivne klinične in radiološke dinamike ter vsaj dveh negativnih rezultatov mikroskopije in kulture sputuma. V tem obdobju sta umetni pnevmotoraks in kirurški poseg pomembna sestavna dela kompleksnega zdravljenja pljučne tuberkuloze, ki jo povzroča MDR mikobakterija tuberkuloze. Vendar pa je treba kemoterapijo izvesti v celoti.

Indikacije za prehod v nadaljevalno fazo zdravljenja so prenehanje izločanja bakterij, pozitivna klinična in radiološka dinamika specifičnega procesa v pljučih ter stabilizacija poteka bolezni. Kombinacija protituberkuloznih zdravil mora vključevati vsaj tri rezervna ali glavna zdravila, na katera povzročitelj ostaja občutljiv. Trajanje zdravljenja mora biti vsaj 12 mesecev.

Vendar se ni mogoče strinjati, da so rezultati kemoterapije, tudi s pravilno metodo zdravljenja, odvisni le od občutljivosti povzročitelja na protituberkulozna zdravila. Pri kroničnem tuberkuloznem procesu z razvojem vlaknatih sprememb v pljučnem tkivu je moten krvni in limfni obtok na prizadetem območju, kar vodi do znatnega upočasnjenja difuzije zdravil. V takšni situaciji je celo izoniazid, ki ima baktericidni učinek in dobro prodira v tkiva, v steni in vsebini vlaknaste votline v nižjih koncentracijah v primerjavi s krvnim serumom. Morfološke študije pljuč pri bolnikih, ki so se dolgo časa zdravili z rezervnimi protituberkuloznimi zdravili, potrjujejo tudi podatke o počasnem celjenju obsežnih kazeoznih žarišč. V zvezi s tem je treba pri zdravljenju takšnih bolnikov postaviti vprašanje uporabe kirurških metod. Pomembno je poudariti, da je treba operacijo izvesti, preden se razvijejo zapleti, ki lahko ovirajo kirurško zdravljenje. Vloga protituberkuloznih zdravil pri zdravljenju bolnikov s takimi oblikami tuberkuloze je precenjena. Torej je pri razvoju kroničnega destruktivnega procesa s sproščanjem mikobakterij z MDR, če ni mogoče stabilizirati bolezni in ustaviti sproščanja bakterij z uporabo protituberkuloznih zdravil, potreben kirurški poseg. Kirurški poseg je potreben, kadar je proces omejen, saj je lahko operacija ekonomična, kasnejša kemoterapija pa bo pomagala ohraniti zdravje. Ob ugodnem razvoju dogodkov je mogoče doseči ozdravitev že ob prisotnosti majhne anatomske napake.

Skupno trajanje zdravljenja bolnikov je določeno z začetno naravo in razširjenostjo specifičnega procesa v pljučih, naravo povzročitelja MDR, hitrostjo in časom resorpcije patoloških žarišč, zaprtjem votlin v pljučih, prenehanjem izločanja bakterij in izginotjem kliničnih manifestacij bolezni, pa tudi z možnostjo uporabe kolapsne terapije in kirurškega zdravljenja. Zaradi tveganja nezadostne učinkovitosti zdravljenja s kombinacijo rezervnih protituberkuloznih zdravil in morebitnega razvoja recidivov tuberkuloze, ki jo povzročajo mikobakterije z MDR, se kemoterapija izvaja vsaj 12-18 mesecev. V tem primeru je zelo pomembno zagotoviti dolgotrajno zdravljenje takšnih bolnikov z rezervnimi protituberkuloznimi zdravili.

Odkrivanje patogena z MDR na kombinacijo primarnih in rezervnih zdravil pri bolnikih s pljučno tuberkulozo postavlja zdravnika v izjemno težaven položaj glede možnosti kemoterapije. V tem primeru je kemoterapevtski režim prisiljen, režim zdravljenja pa lahko vključuje rezervna zdravila, na katera je ohranjena občutljivost, in nekatera primarna zdravila, kot sta pirazinamid in etambutol. Odpornost na zdravila na ta zdravila in aminosalicilno kislino se razvija precej počasi, medtem ko do neke mere preprečujejo njen razvoj na druga protituberkulozna zdravila. Hkrati je kombinacija pirazinamida, etambutola, zdravila iz skupine fluorokinolonov in kapreomicina aktivna proti sevom MDR, vendar je žal po učinkovitosti slabša od kombinacije, ki jo sestavljajo izoniazid, rifampicin in pirazinamid proti občutljivemu patogenu.

Prisilni kemoterapevtski režimi so še posebej potrebni pri pripravi bolnikov na kirurške posege in v pooperativnem obdobju. Trenutno veljajo za najučinkovitejše naslednje kemoterapevtske režime:

• režim, ki vključuje kombinacijo glavnih protituberkuloznih zdravil: izoniazida, rifampicina, pirazinamida in etambutola za zdravljenje novo diagnosticirane pljučne tuberkuloze, ki jo povzročajo mikobakterije, občutljive na ta zdravila;
• režim, ki vključuje kombinacijo bistvenih protituberkuloznih zdravil v kombinaciji s fluorokinoloni in kanamicinom (kapreomicinom) za zdravljenje bolnikov z novo diagnosticirano tuberkulozo in bolnikov z recidivi pljučne tuberkuloze, ki jo povzročajo mikobakterije MDR.

Ni soglasja o režimu kemoterapije za zdravljenje bolnikov s pljučno tuberkulozo, ki jo povzročajo mikobakterije MDR, vključno s kombinacijami rezervnih protituberkuloznih zdravil. V večini primerov sta ta režim kemoterapije in čas njegove uporabe empirična.

Kirurške metode zdravljenja tuberkuloze

V gospodarsko uspešnih državah Evrope, Severne Amerike, Avstralije in Japonske se je z zmanjšanjem razširjenosti tuberkuloze znatno zmanjšala potreba po operacijah in njihovo število.

Glede na visoko obolevnost je kirurško zdravljenje tuberkuloze še vedno nujna in razširjena metoda. Letno operirajo več kot 10 tisoč bolnikov.

Indikacije za operacijo

Pri bolnikih s pljučno tuberkulozo je operacija običajno indicirana v naslednjih primerih:

• nezadostna učinkovitost kemoterapije, zlasti v primerih odpornosti Mycobacterium tuberculosis na več zdravil;
• nepopravljive morfološke spremembe v pljučih, bronhih, plevri, bezgavkah, ki jih povzroča tuberkulozni proces;
• zapleti in posledice tuberkuloze, ki so smrtno nevarni, imajo klinične manifestacije ali lahko povzročijo neželene posledice.

Kirurško zdravljenje se najpogosteje uporablja pri tuberkulomu in fibro-kavernozni tuberkulozi, redkeje pri pljučni cirozi, tuberkuloznem empiemu plevre, kazeozno-nekrotičnih lezijah bezgavk in kazeozni pljučnici.

Pri zapletih in posledicah tuberkuloznega procesa je priporočljivo kirurško zdravljenje;

• pljučna krvavitev;
• spontani pnevmotoraks in piopnevmotoraks;
• nodulobronhialna fistula;
• brazgotinska stenoza glavnega ali lobarnega bronha;
• bronhiektazija z gnojenjem;
• bronholitis (bronhialni kamen);
• pnevmofibroza s hemoptizo;
• oklepni plevritis ali perikarditis z okvarjenimi dihalnimi in krvožilnimi funkcijami.

Velika večina operacij tuberkuloze se izvaja načrtovano. Vendar pa je včasih treba odpraviti neposredno grožnjo bolnikovemu življenju, indikacije za operacijo pa so lahko nujne ali celo izredne.

Možne indikacije za nujno operacijo:

• napredovanje tuberkuloze v ozadju intenzivne kemoterapije;
• ponavljajoče se pljučne krvavitve. Možne indikacije za nujne operacije:
• obilna pljučna krvavitev;
• tenzijski pnevmotoraks.

Pri novo diagnosticiranih bolnikih se v pogojih kombinirane kemoterapije indikacije za načrtovano resekcijo pljuč in izbira časa za operacijo določijo individualno. Zdravljenje se običajno nadaljuje, dokler kemoterapija ne zagotovi pozitivne dinamike procesa. Prenehanje pozitivne dinamike služi kot osnova za razpravo o vprašanju kirurškega posega.

Večina bolnikov z omejeno razširjenimi tuberkuloznimi lezijami po 4–6 mesecih zdravljenja nima laboratorijsko zaznavnega izločanja bakterij, vendar je lahko stabilna radiografska slika patoloških sprememb osnova za manjšo resekcijo pljuč. Skupno se med novo diagnosticiranimi bolniki z aktivno tuberkulozo indikacije za operacijo pojavijo pri približno 12–15 %. V primeru tuberkulome pravočasna resekcija pljuč prepreči napredovanje tuberkuloznega procesa, skrajša obdobje zdravljenja in omogoči popolno rehabilitacijo bolnika v kliničnem, delovnem in socialnem smislu. V nekaterih primerih operacija prepreči pogoste napake v diferencialni diagnozi tuberkuloma in perifernega pljučnega raka.

Pri bolnikih z fibrozno-kavernozno tuberkulozo je konzervativno zdravljenje izjema, ne pravilo. Žal so med to skupino zelo pogoste kontraindikacije za kirurško zdravljenje. Običajno je le 15 % takih bolnikov operiranih.

Pri cirotični tuberkulozi in uničenju pljuč kot posledica kazeozne pljučnice je problem taktike zdravljenja pomemben tudi pri ocenjevanju ne toliko indikacij kot kontraindikacij za kirurško zdravljenje.

V primerih multirezistentne Mycobacterium tuberculosis je resekcija pljuč, če je izvedljiva, alternativa dolgotrajni kemoterapiji z zdravili druge izbire ali pa dopolnjuje takšno zdravljenje, če je neučinkovito.

Kontraindikacije za operacijo

V večini primerov so kontraindikacije za kirurško zdravljenje bolnikov s pljučno tuberkulozo posledica razširjenosti procesa. Pogoste kontraindikacije za operacijo so tudi slabo splošno stanje bolnikov, starost, disfunkcija dihal, krvnega obtoka, jeter in ledvic. Za oceno teh motenj je potreben multidisciplinarni pristop k bolniku.

Upoštevati je treba, da se pri mnogih bolnikih po odstranitvi glavnega vira okužbe in zastrupitve funkcionalni kazalniki izboljšajo in celo normalizirajo. To se najpogosteje pojavi pri kazeozni pljučnici, pljučni krvavitvi, kroničnem empiemu plevre s široko bronhoplevralno fistulo.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Priprava na operacijo

Med pripravo bolnika na operacijo je treba čim bolj izboljšati njegovo splošno stanje, ustaviti ali zmanjšati sproščanje Mycobacterium tuberculosis, zmanjšati zastrupitev, omejiti proces in zatreti nespecifično floro. Pri vseh kirurških posegih za tuberkulozo se v predoperativnem in pooperativnem obdobju izvaja kombinirana kemoterapija. Uporabljajo se tudi patogenetska, desenzibilizirajoča in imunska terapija ter zdravljenje sočasnih bolezni. Po posebnih indikacijah se izvajajo hemosorpcija, plazmafereza, parenteralna prehrana. Po operaciji je treba nekatere bolnike napotiti v sanatorij. Operacijo je priporočljivo izvesti v fazi remisije, ki jo določajo klinični, laboratorijski in radiološki podatki. Upoštevati je treba, da je predolga priprava bolnika na operacijo pogosto škodljiva. Lahko povzroči povečanje odpornosti Mycobacterium tuberculosis na zdravila in ponovni izbruh tuberkuloznega procesa. Klinične izkušnje kažejo tudi, da bolniki v primerih dolgih čakalnih dob na operacijo pogosto zavrnejo predlagani kirurški poseg.

Vrste operacij za pljučno tuberkulozo

Za tuberkulozo pljuč, plevre, intratorakalnih bezgavk in bronhijev se uporabljajo naslednji kirurški posegi:

• resekcija pljuč, pnevmonektomija:
• torakoplastika:
• ekstraplevralno polnjenje;
• kavernozne operacije (drenaža, kavernotomija, kavernoplastika);
• videoasistirana torakoskopska sanacija plevralne votline;
• plevrektomija, dekortikacija pljuč;
• torakostomija;
• operacije na bronhih (okluzija, resekcija in plastična kirurgija, reamputacija štrcelja);
• odstranitev intratorakalnih bezgavk;
• uničenje plevralnih adhezij za korekcijo umetnega pnevmotoraksa.

Ločeno je treba omeniti endoskopsko odstranitev granulacij ali bronholitov med bronhoskopijo in rentgensko endovaskularno okluzijo bronhialnih arterij med pljučno krvavitvijo. Operacije na živcih in glavnih žilah pljuč kot samostojni posegi se trenutno ne izvajajo.

Vse operacije na prsni steni, pljučih, plevri, intratorakalnih bezgavkah in bronhih se izvajajo v anesteziji z intubacijo sapnika ali bronhijev in umetnim prezračevanjem pljuč.

Resekcija pljuč, pnevmonektomija

Resekcija pljuč je lahko operacija različnega obsega. Pri bolnikih s tuberkulozo se najpogosteje uporabljajo tako imenovane majhne ali ekonomične resekcije. Pri takšnih operacijah se odstrani del pljučnega režnja (segmentektomija, klinasta, marginalna, planarna resekcija). Še bolj ekonomična je precizna ("visokoprecizna") resekcija, ko se odstrani konglomerat žarišč, tuberkuloma ali votline z zelo majhno plastjo pljučnega tkiva. Tehnično izvedbo večine majhnih pljučnih resekcij bistveno olajša uporaba šivalnih pripomočkov in aplikacija mehanskega šiva s tantalovimi sponkami. Precizna resekcija se izvaja s točkovno elektrokoagulacijo ali neodimskim laserjem. Ligature se namestijo na relativno velike žilne in bronhialne veje.

Odstranitev enega pljučnega režnja (lobektomija) ali dveh pljučnih režnjev (bilobektomija) se običajno izvede v primerih kavernozne ali fibro-kavernozne tuberkuloze z eno ali več votlinami v enem pljučnem režnju. Lobektomija se izvaja tudi v primerih kazeozne pljučnice, velikih tuberkulomov z velikimi žarišči v enem režnju, ciroze pljučnega režnja, brazgotinske stenoze lobarnega ali segmentnega bronha. Če preostali del pljuč ne zadostuje za zapolnitev celotne plevralne votline, se dodatno uporabi pnevoperitoneum za dvig diafragme. Včasih se za zmanjšanje volumna ustrezne polovice prsnega koša resecirajo zadnji deli treh ali štirih reber.

Resekcije pljuč, zlasti majhne, so možne na obeh straneh. V tem primeru ločimo med zaporednimi operacijami s časovnim presledkom (3-5 tednov) in enostopenjskimi posegi. Majhne resekcije pljuč bolniki dobro prenašajo in so zelo učinkovite. Velika večina bolnikov, ki so podvrženi operaciji, je ozdravljenih tuberkuloze.

Pnevmonektomija se izvaja predvsem v primerih razširjenih enostranskih lezij - polikavernozni proces v enem pljuču, fibro-kavernozna tuberkuloza z bronhogenim zasejanjem, velikanska kaverna, kazeozna pljučnica, brazgotinska stenoza glavnega bronha. V primerih obsežnih pljučnih lezij, zapletenih z empiemom plevralne votline, je indicirana plevropnevmonektomija, tj. odstranitev pljuč z gnojno plevralno vrečko. Pnevmonektomija je pogosto edini možni, absolutno indicirani in učinkoviti poseg.

Torakoplastika

Operacija vključuje resekcijo reber na strani prizadetega pljuča. Posledično se zmanjša volumen ustrezne polovice prsnega koša in zmanjša elastična napetost pljučnega tkiva. Dihalni izleti pljuč postanejo omejeni zaradi kršitve integritete reber in delovanja dihalnih mišic. Nato se iz preostalega rebrnega periosta tvorijo nepremični kostni regenerati. V kolapsiranem pljuču se zmanjša absorpcija strupenih produktov, ustvarijo se pogoji za kolaps votline in razvoj fibroze. Tako torakoplastika skupaj z mehanskim učinkom povzroči določene biološke spremembe, ki prispevajo k reparaciji pri tuberkulozi.

Kaverna se po torakoplastiki redko zapre z brazgotino ali gostim inkapsuliranim kazeoznim žariščem. Pogosteje se spremeni v ozko režo z epitelizirano notranjo steno. V mnogih primerih se kavern le sesede, vendar ostane od znotraj obložena z granulacijskim tkivom z žarišči kazeozne nekroze. Seveda je lahko ohranitev takšne kaverne vzrok za poslabšanje procesa in njegovo napredovanje v različnih obdobjih po operaciji.

Torakoplastika se običajno izvaja v primerih kontraindikacij za resekcijo pljuč. Operacija se izvaja v fazi stabilizacije tuberkuloznega procesa pri majhnih in srednje velikih kavernah, če se v pljučnem tkivu in steni kaverne ni razvila izrazita fibroza. Nujna indikacija za torakoplastiko je lahko krvavitev iz kaverne. Pri bolnikih z rezidualno plevralno votlino pri kroničnem empiemu plevre z bronhoplevralno fistulo je torakoplastika v kombinaciji z mišično plastično kirurgijo (torakomioplastika) pogosto nepogrešljiv in učinkovit kirurški poseg.

Torakoplastiko mladi in ljudje srednjih let dobro prenašajo. Indikacije zanjo so omejene pri ljudeh, starejših od 55–60 let. Najpogosteje se uporablja enostopenjska torakoplastika z resekcijo zadnjih delov zgornjih 5–7 reber. Rebra se odstranijo eno ali dve pod mestom spodnjega roba votline (glede na anteroposteriorno rentgensko sliko). Pri velikih votlinah zgornjega režnja je treba skoraj v celoti odstraniti zgornja 2–3 rebra. Po operaciji se za 1,5–2 meseca namesti tlačni povoj.

Pljučna atelektaza na strani operacije je lahko zaplet po torakoplastiki. Da bi jo preprečili, je treba med fibrobronhoskopijo nadzorovati izkašljevanje sputuma in po potrebi sanirati bronhialno drevo.

Kolaps pljuč je mogoče doseči tudi z ekstraplevralno pnevmolizo. Vzdrževanje ekstraplevralne votline se doseže s periodičnim vpihovanjem zraka ali z vstavljanjem polnilnega materiala, kot je silikonsko polnjenje.

Jamske operacije

Za drenažo se v kaverno vstavi kateter s prebadanjem prsne stene. Skozi kateter se s posebnim sesalnim sistemom vzpostavi stalna aspiracija vsebine kaverne. V kaverno se periodično vbrizgavajo zdravilne snovi. Pri uporabi tankega drenažnega katetra (mikroirigatorja) je možna dokaj dolgotrajna sanacija kaverne z lokalno aplikacijo zdravilnih pripravkov.

V ugodnih primerih bolniki občutijo znatno klinično izboljšanje. Vsebina kaverne postopoma postane bolj tekoča, prozorna in pridobi serozni značaj, mikobakterije tuberkuloze v vsebini kaverne izginejo. Kaverna se zmanjša. Vendar pa do celjenja kaverne običajno ne pride. V zvezi s tem se drenaža pogosto uporablja kot pomožna metoda pred drugo operacijo - resekcijo, torakoplastiko ali kavernoplastiko.

Odpiranje in zdravljenje kaverne (kavernotomija) se uporablja za velike in velikanske votline s togimi stenami, kadar so drugi kirurški posegi kontraindicirani - običajno zaradi razširjenosti procesa ali slabega funkcionalnega stanja pacienta. Pred operacijo je treba natančno določiti lokacijo kaverne z računalniško tomografijo. Po operaciji se 4-5 tednov izvaja odprto lokalno zdravljenje s tamponado in kemoterapijo. Kaverna se zdravi z nizkofrekvenčnim ultrazvokom ali laserjem. Stene kaverne se postopoma očistijo, izločanje bakterij se ustavi in zastrupitev se zmanjša. V drugi fazi kirurškega zdravljenja se votlina zapre s torakoplastiko, mišično plastiko ali kombinacijo teh metod - torakomioplastiko.

Ob dobri sanaciji posamezne kaverne in odsotnosti tuberkulozne mikobakterije v njeni vsebini je možna enostopenjska operacija - kavernotomija s kavernoplastiko. Pri tem se kaverna odpre, njene stene se postrgajo in obdelajo z antiseptiki, ustja drenažnih bronhijev se zašijejo in nato votlina v pljučih. Možno je tudi zapreti kaverno z mišičnim loputom na nogi (kavernomioplastika). Včasih je kavernoplastika mogoča z dvema tesno lociranima kavernama. Med operacijo se med seboj povežeta v eno samo votlino. Enostopenjska kavernoplastika je klinično učinkovita operacija, ki jo bolniki dobro prenašajo.

Videopodprta torakoskopska sanacija plevralne votline

Bistvo operacije je mehansko odstranjevanje gnoja, kazeoznih mas in fibrinskih usedlin iz plevralne votline. Odstranijo se kopičenja patološke vsebine, votlina pa se spere z raztopinami protituberkuloznih intiseptičnih zdravil. Takšna sanacija je praviloma nadaljevanje diagnostične videotorakoskopije. Po pregledu plevralne votline z optičnim torakoskopom, priključenim na monitor, se izbere mesto za drugi torakoport. Skozi njega se v plevralno votlino vstavi aspirator, klešče in drugi instrumenti za sanacijo. Po končanih manipulacijah se v plevralno votlino skozi torakoporta vstavita dva drena za stalno aspiracijo.

Pleurektomija, dekortikacija pljuč

Pri tuberkulozi se takšna operacija izvaja pri bolnikih s kroničnim plevralnim empiemom, piopnevmotoraksom in kroničnim eksudativnim plevritisom. Operacija vključuje odstranitev celotne vrečke z gnojem, kazeoznimi masami in fibrinom. Debelina sten te vrečke, ki jo tvori parietalna plevra in usedline na visceralni plevri, lahko presega 2-3 cm. Operacija se včasih imenuje "empiemaktomija", kar poudarja njeno radikalno naravo v primeru plevralnega empiema. Pri številnih bolnikih z empiemom in sočasno poškodbo pljuč se odstranitev empiemske vrečke kombinira z resekcijo pljuč. V nekaterih primerih je treba odstraniti celotno pljuče skupaj z gnojno plevralno vrečko (plevropnevmonektomija).

Ko se empiemska vrečka in vlaknasta ovojnica odstranita iz pljuč, se ta zravna in zapolni ustrezno polovico prsne votline. Dihalna funkcija pljuč se postopoma izboljša. Za razliko od torakoplastike je pleurektomija z dekortikacijo pljuč obnovitvena operacija.

Torakostomija

Bistvo operacije je resekcija 2-3 rebrnih segmentov z odprtjem empiemske votline. Robovi kože se prišijejo v globlje plasti rane. V prsni steni se oblikuje "okno". Omogoča odprto zdravljenje plevralnega empiema z izpiranjem in tamponado votline, zdravljenjem z nizkofrekvenčnim ultrazvokom in laserskim obsevanjem. Prej se je torakostomija za tuberkulozni empiem pogosto uporabljala kot prva faza pred torakoplastiko. Trenutno so indikacije za torakostomijo zožene.

Bronhialna kirurgija

Šivanje in prečkanje bronhija prizadetega pljučnega režnja vodi do njegove obstruktivne atelektaze. Posledično se ustvarijo pogoji za reparativne procese v predelu votline, zaprtje bronhialnega lumna pa pomaga ustaviti izločanje bakterij. Vendar pa je klinična učinkovitost operacij, katerih cilj je ustvariti obstruktivno atelektazo, pogosto nizka zaradi rekanalizacije bronhija. V zvezi s tem se redko uporabljajo, glede na posebne indikacije. Veliko pomembnejša je resekcija bronhija z namestitvijo bronhialne anastomoze. Indicirana je pri bolnikih s posttuberkulozno stenozo glavnega bronhija, bronholitom, bronhonodularno fistulo. Izrezovanje prizadetega dela bronhija in obnovitev bronhialne prehodnosti omogočata ohranitev celotnega pljuča ali njegovega dela pri nekaterih bolnikih.

Odstranitev bezgavk

Pri kronični primarni tuberkulozi so kazeozno-nekrotične bezgavke v korenu pljuč in mediastinumu pogosto vir zastrupitve in širjenja tuberkulozne okužbe. Včasih opazimo sočasne tuberkulozne bronhialne lezije, preboj kazeoznih mas v lumen bronhija z bronho-nodularno fistulo in nastanek kamna v bronhiju - bronholita. Velikost prizadetih bezgavk, njihova topografija, stopnja kalcifikacije in možni zapleti se zelo razlikujejo. Kirurška odstranitev kazeozno-nekrotičnih bezgavk je zelo učinkovita operacija. Število zapletov je minimalno, takojšnji in dolgoročni rezultati pa so dobri. Če je potreben dvostranski poseg, se operacije lahko izvajajo zaporedno ali sočasno.

Zapleti po operaciji

Nujne operacije za zaplete pljučne tuberkuloze se v klinični praksi redko uporabljajo. Vendar so pomembne, saj so lahko edino sredstvo za rešitev bolnikovega življenja. V primerih pljučne krvavitve je poleg resekcije pljuč, pnevmonektomije ali intervencije kolapsne terapije zelo učinkovita rentgenska endovaskularna kirurgija. Sestavljena je iz kateterizacije bronhialne arterije, bronhialne arteriografije in poznejše terapevtske okluzije arterije s posebnimi materiali, ki se vnesejo skozi kateter.

V primeru tenzijskega pnevmotoraksa je treba takoj ukrepati z aspiracijsko drenažo plevralne votline. To odpravi neposredno grožnjo smrti. Nato se v primerih rupture votline ali pljučnih bul odloči o smotrnosti operacije pljuč.

Po manjših resekcijah pljuč je stopnja umrljivosti trenutno pod 1 %, število ljudi, ozdravljenih tuberkuloze, doseže 93–95 %. Po lobektomiji je stopnja umrljivosti 2–3 %, po pnevmonektomiji pa 7–8 %. Obdobje pooperativne rehabilitacije z nezapletenim potekom se giblje od 2–3 tednov (po manjših resekcijah) do 2–3 mesecev (po pnevmonektomiji). Funkcionalni rezultati po manjših resekcijah in lobektomiji so običajno dobri. Delovna sposobnost se povrne v 2–3 mesecih. Po pnevmonektomiji so funkcionalni rezultati pri mladih in ljudeh srednjih let običajno precej zadovoljivi. Pri starejših so slabši, zato je treba telesno aktivnost pri njih omejiti.

Pri bolnikih z večkratno odpornostjo Mycobacterium tuberculosis na kemoterapevtska sredstva infekcijskih in drugih pooperativnih zapletov običajno ne povzroča sama odpornost na zdravila, temveč številni drugi razlogi. Glavni so dolgotrajen potek bolezni, razširjen in zapleten destruktivni proces, oslabljena imunost, zahtevnost operacije in slaba toleranca zdravil. Za izboljšanje izidov zdravljenja bolnikov s pljučno tuberkulozo je pomembno izkoristiti možnosti kirurškega posega in po potrebi pravočasno operirati bolnike. V zvezi s tem je v primeru neučinkovitosti konzervativnega zdravljenja in zapletenega poteka bolezni priporočljivo, da se bolnike s pljučno tuberkulozo posvetujejo s torakalnim kirurgom.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Zdravljenje zunajpljučne tuberkuloze

Zdravljenje zunajpljučne tuberkuloze ima naslednje cilje:

• odprava lokalnega specifičnega procesa in njegovih zapletov;
• obnova funkcije prizadetega organa;
• odprava tveganja za razvoj predvidljivih posledic bolezni.

Rešitev teh problemov ni vedno mogoča brez pravočasnega in ustreznega kirurškega zdravljenja. Kljub individualnim (za vsako lokalizacijo zunajpljučne tuberkuloze) metodam kirurških posegov je mogoče opredeliti splošna načela in vrste operacij.

Glede na namen ločimo diagnostične, terapevtske ali terapevtsko-diagnostične operacije (manipulacije).

Cilji diagnostične kirurgije (manipulacije):

• razjasnitev strukture in narave patološke tvorbe;
• pridobivanje materiala za raziskave (bakteriološke, citološke, histološke, biokemijske);
• pojasnitev stopnje razširjenosti patološkega procesa, odnosov prizadetih organov;
• vizualni pregled prizadetega organa.

Diagnostični posegi vključujejo punkcije in biopsije abscesov, patoloških žarišč, organov in tkiv, abscesografijo in fistulografijo, endoskopske posege (artroskopija, laparoskopija, cistoskopija), diagnostično kiretažo in druge posege.

Terapevtski posegi se uporabljajo za doseganje določenega kliničnega učinka. Obstajajo radikalni, restavrativni, rekonstruktivni in pomožni posegi.

Radikalne operacije so posegi, pri katerih se vsa patološka tkiva prizadetega organa popolnoma odstranijo. Metode radikalnih operacij so nekrektomija (odstranitev patoloških tkiv), resekcija (odstranitev prizadetega dela organa znotraj zdravih tkiv), ekstirpacija (odstranitev celotnega organa), pa tudi njihove kombinacije z odstranitvijo abscesov in fistul.

Za doseganje najboljših anatomskih in funkcionalnih rezultatov se radikalne operacije običajno dopolnjujejo z restavrativnimi in rekonstruktivnimi posegi. V takih primerih je radikalna operacija glavna faza kombiniranega posega.

Rekonstruktivna kirurgija je obnova anatomske strukture uničenega ali reseciranega dela organa s plastično nadomestitvijo s podobnim (ali po strukturi podobnim) tkivom ali umetnim materialom.

Rekonstruktivne operacije se uporabljajo pri hudih poškodbah organov, pri katerih se izgubljene (uničene ali odstranjene) anatomske strukture obnovijo z umetnim premikanjem organov ali njihovih fragmentov, tkiv v nenaraven položaj. Ena od možnosti rekonstruktivni operacij je endoprotetika (zamenjava poškodovanega dela ali celotnega organa z umetno protezo).

Pomožne operacije se uporabljajo za vplivanje na katero koli komponento patološkega procesa poleg radikalnih, restavrativnih in rekonstruktivni operacij ali kot samostojna metoda zdravljenja. Najpogosteje so pomožne operacije: abscesotomija (abscesektomija) in fistulotomija (fistulektomija) namenjene odpravljanju zapletov ali posledic bolezni. Izvajajo se, kadar radikalni poseg ni mogoč, za korekcijo deformacij in velikosti organa (segmenta). Uporabljajo se mobilizacijske in stabilizacijske operacije (na primer instrumentalna fiksacija), posegi, namenjeni izboljšanju prekrvavitve prizadetega organa (revaskularizacija), in druge vrste operacij.

Optimalne operacije za aktivno tuberkulozo bi morale hkrati rešiti več problemov (popolna odstranitev patološkega tkiva, obnova anatomske integritete in funkcij organa), zato so izvedene operacije pogosto kombinirane narave, na primer radikalne restavrativne, radikalne rekonstruktivni in korektivni posegi (v primeru tuberkuloznega spondilitisa se izvajajo radikalne rekonstrukcije hrbtenice, vključno z resekcijo vretenc, dekompresijo hrbteničnega kanala, sprednjo spondilodezo, zadnjo instrumentalno fiksacijo).

Terapevtske in diagnostične operacije vključujejo elemente naštetih posegov.

Uporabljeni operativni dostopi in orodja:

• tradicionalna (odprta) metoda z dostopom skozi kožni rez, ki zagotavlja zadostno vidljivost;
• mikrokirurška metoda z uporabo posebne opreme in instrumentov (mikrokirurški posegi vključujejo laserske operacije, ki se izvajajo za tuberkulozo vidnega organa);
• endoskopska metoda z uporabo posebnih optičnih naprav (artroskopija, laparoskopija, citoskopija).

Možnosti endoskopske kirurgije - posegi, ki se izvajajo z video podporo (video-asistenta kirurgije). Operacija se izvaja iz zaprtega (perkutanega) dostopa z uporabo posebnih manipulatorjev, postopek izvajanja posega pa se nadzoruje z monitorjem.

Včasih se uporablja metoda nadomeščanja tkivnih defektov in prizadetih organov. Plastični posegi se najpogosteje izvajajo pri tuberkulozi kosti in sklepov ter organov sečil. Uporabljajo se plastični materiali biološkega izvora (presadki) ali sintetični vsadki (implantati). Možnost uporabe bioloških tkiv živalskega izvora v kirurgiji za zunajpljučno tuberkulozo se eksperimentalno preučuje. Vendar pa nam pomembne pravne, etične, imunološke in epidemiološke omejitve pri njihovi uporabi ne dopuščajo upanja na uvedbo te metode v klinično prakso v prihodnjih letih.

Plastični material za presaditev se pridobi iz bolnikovega lastnega tkiva (avtograft) ali od darovalca (alograft). Za nadomeščanje kostnega tkiva in sklepnih defektov se uporabljajo kortikalni in gobasti kostni presadki, osteohondralni presadki in perihondrijski presadki. Ločimo med prostim in neprostim kostnim presadkom. Prehranjevalno steblo tvorijo bodisi samo žile bodisi tkiva (žile, periost, mišice). Revaskularizacija je posebna vrsta prehranjevanja presadka (umetno ustvarjeno prehranjevalno steblo).

Pri posegih na genitourinarnem sistemu se plastične operacije izvajajo z uporabo lokalnih tkiv ali s premikanjem fragmentov votlih organov prebavil (želodec, tanko in debelo črevo).

Posebna vrsta implantacije, ki se uporablja pri poškodbah kosti in sklepov, je popolna zamenjava prizadetega organa (segmenta) z umetno protezo.

Hiter razvoj medicinskih tehnologij v zadnjih desetletjih je znatno razširil kirurško zdravljenje zunajpljučne tuberkuloze, njenih zapletov in posledic. Določene so bile glavne klinične oblike zunajpljučne tuberkuloze in indikacije za kirurški poseg. Indikacije za operacijo so opredeljene kot absolutne v primeru, ko je metoda izbire za določeno obliko zunajpljučne tuberkuloze ali njen zaplet operacija. Individualne indikacije: vprašanje izvedbe operacije je odvisno od značilnosti kliničnih manifestacij bolezni pri posameznem bolniku. Nadaljnji razvoj znanosti lahko razširi (ali zmanjša) indikacije za kirurške posege pri zunajpljučnih oblikah tuberkuloze.

Patogenetsko zdravljenje tuberkuloze

Izraz "patogenetsko zdravljenje tuberkuloze" pomeni uporabo nespecifičnih sredstev delovanja na telo. Tarče njihovega delovanja so posamezni elementi patogeneze tuberkuloze, mehanizmi, ki določajo značilnosti poteka bolezni in njen izid. Racionalna uporaba patogenetskih snovi je mogoča le, če se upoštevajo mehanizmi patogeneze in vpliv endogenih in eksogenih dejavnikov nanje.

Dolgoročne izkušnje z uporabo antibakterijskih zdravil pri tuberkulozi kažejo, da doseganje sterilizacije žarišča in odprava specifičnih morfoloških sprememb v njem ni dovolj za klinično in "socialno" okrevanje bolnika. Celjenje žarišča vodi do skleroze, ki prizadene večje območje kot začetna tuberkulozna lezija. Zato je vloga patogenetskih sredstev velika, saj ne le okrepijo delovanje protituberkuloznih antibakterijskih sredstev, temveč omogočajo tudi nadzor nad nepopolnimi reparativnimi procesi. Učinkovitost etiotropnega zdravljenja je določena s stanjem obrambnih sil telesa, katerih aktivnost se zaradi patogenetskega zdravljenja poveča.

Arzenal nespecifičnih patogenetskih učinkovin, ki so trenutno na voljo ftiziologom, je obsežen. Za omejitev vnetne reakcije se uporabljajo glukokortikoidi, protivnetna zdravila in natrijev heparin; za preprečevanje razvoja fibroznih sprememb pa glukokortikoidi, hialuronidaza, pirogenal in penicilamin. Neželene učinke antibiotikov preprečimo ali odpravimo z antihistaminiki, piridoksinom, glutaminsko kislino, piracetamom in drugimi zdravili. Pogosto se uporabljajo imunomodulatorji in imunokorektorji. Pogosto bolnik ob ozadju dolgotrajne kemoterapije proti tuberkulozi hkrati prejme več patogenetskih in simptomatskih učinkovin. To poveča obremenitev telesa z zdravili.

Glavna pozornost je namenjena patogenetskim sredstvom s polivalentnim delovanjem, ki lahko hkrati preprečijo ali odpravijo številne patofiziološke motnje, ki jih povzročajo skupni mehanizmi.

Razlike v vrstah pljučne tuberkuloze

Vsi bolniki ne potrebujejo patogenetskega zdravljenja. Pri 20 % bolnikov z novo diagnosticirano pljučno tuberkulozo je mogoče doseči klinično ozdravitev z minimalnimi preostalimi spremembami v pljučnem tkivu s standardno kemoterapijo. Vendar pa mnogi bolniki potrebujejo individualno patogenetsko terapijo, pri čemer je treba upoštevati klinične manifestacije in značilnosti poteka bolezni (tako pred zdravljenjem kot v različnih fazah antibakterijskega zdravljenja).

Zaradi tehničnih težav ni vedno mogoče izvajati celovitega laboratorijskega spremljanja, zato so še posebej pomembne splošne spremembe pri bolnikih posameznih skupin z jasno opredeljenimi kliničnimi manifestacijami bolezni (tako v času odkritja bolezni kot v različnih fazah njenega poteka med terapijo).

Obstajata dve vrsti napredovanja tuberkuloze, ki se razlikujeta po kliničnih in biokemijskih vidikih patogeneze.

Za prvo vrsto poteka je značilen akutni (subakutni) začetek bolezni, izrazite manifestacije tuberkulozne zastrupitve, bakterioskopsko odkrivanje mikobakterij tuberkuloze, slika uničenja pljučnega tkiva na pregledni rentgenski sliki. V pljučih prevladujejo eksudativne tkivne reakcije, infiltrativni proces se pojavlja kot periscisuritis (infiltrati v interlobarni fisuri), lobitis z nastankom žarišč kazeozne nekroze.

Druga vrsta poteka: blage manifestacije (ali odsotnost simptomov), torpidni potek, odsotnost pojavov zastrupitve. Prevladujejo produktivne tkivne reakcije v pljučnem tkivu; do trenutka, ko se pri teh posameznikih odkrijejo povzročitelji tuberkuloze, so patološke spremembe v pljučih omejene, okoli posameznih žarišč kazeozne nekroze se oblikujejo membrane vezivnega tkiva in žarišča fibroze. Praviloma se mikobakterije tuberkuloze pri takih bolnikih odkrijejo le s sejalno metodo. Uničenje pljučnega tkiva se diagnosticira le s ciljnim tomografskim pregledom.

Razlike v vrstah pljučne tuberkuloze so posledica interakcije protivnetnih in provnetnih hormonov. Protivnetni hormoni vključujejo glukokortikoidi (imajo antihistaminski učinek, zmanjšujejo prepustnost kapilarnih sten in celičnih membran, zmanjšujejo proliferacijo fibroblastov in zavirajo interakcijo protiteles z antigeni). Mineralokortikoidi in rastni hormon hipofize (STH) prispevajo k razvoju vnetja. Provnetni učinki teh spojin so različni: mineralokortikoidi povzročajo mobilizacijo endogenega histamina, spodbujajo zorenje granulomov, degeneracijo mukopolisaharidov in osnovne snovi vezivnega tkiva; STH ima antinekrotični učinek, spodbuja izločanje in povečanje števila fibroblastov. Interakcija različnih hormonov je običajno uravnotežena. Motnje v tem ravnovesju prispevajo k razvoju alergijskih reakcij ali anergije.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Dosledna uporaba nespecifičnih patogenetskih snovi

Nespecifična patogenetska sredstva v ozadju antibakterijske terapije se uporabljajo ob upoštevanju tolerance bolnikov na zdravila in odpornosti tuberkuloznih mikobakterij nanje. Uporaba patogenetskih sredstev je odvisna od stopenj tuberkuloznega procesa in faz etiotropne kemoterapije proti tuberkulozi. V intenzivni fazi zdravljenja ima patogenetska terapija protivnetni in antihipoksični učinek, preprečuje razvoj stranskih toksično-alergijskih učinkov protituberkuloznih zdravil. V drugi fazi protituberkulozne terapije se patogenetska sredstva uporabljajo za spodbujanje reparativnih procesov.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Glukokortikoidi

Glukokortikoidi, ki se uporabljajo pri zdravljenju tuberkuloze, imajo naslednje lastnosti:

• protivnetni učinek (sposobnost zmanjšanja izločanja in migracije celic iz žil);
• desenzibilizacijski učinek (imunosupresivne in antihistaminske lastnosti);
• zaviranje biosinteze kolagena.

Farmakokinetika

Kot nadomestno zdravljenje se trenutno uporablja najaktivnejši naravni glukokortikoid - 17-hidroksikortikosteron (hidrokortizon, kortizol). V klinični praksi se uporabljajo sintetični glukokortikoidi z minimalno mineralokortikoidno aktivnostjo.

V naravnih pogojih se glukokortikoidi v človeškem telesu izločajo periodično, epizode povečanega izločanja se pojavljajo 8-12-krat na dan, največje sproščanje hormona je zjutraj, zvečer in ponoči se izločanje hormona zmanjša (koncentracija kortizola v krvi se lahko glede na čas dneva razlikuje tudi do 10-krat). Za vsakega posameznika je cirkadiani dnevni ritem izločanja stabilen, kar je treba upoštevati pri izvajanju glukokortikoidne terapije.

Sintetični glukokortikoidi se v jetrih inaktivirajo počasneje kot kortizol in imajo daljše obdobje delovanja. Prednizolon in metilprednizolon sta glukokortikoidi srednjega delovanja (T1 _/2 iz plazme je približno 200 min), triamcinolon (T1 _/2 je več kot 200 min) in deksametazon (T1 _/2 je več kot 300 min) sta dolgodelujoča zdravila. Deksametazon se ne uporablja za neprekinjeno zdravljenje zaradi motenj cirkadianega ritma nihanj koncentracije glukokortikoidov v krvi.

Sintetični glukokortikoidi se vežejo na albumin (približno 60 %), 40 % hormonov kroži v krvi v prosti obliki. Pri pomanjkanju albumina se poveča število nevezanih biološko aktivnih molekul glukokortikoidov in razvijejo se neželeni učinki. Nekatera zdravila (na primer indometacin) izpodrivajo glukokortikoide iz kompleksa z beljakovinami in okrepijo njihov učinek.

Glavni sintetični glukokortikoidi

Prednizolon (pregnadien-1,4-triol-11β,17α,21-dion-3,20 ali δ'-dehidrohidrokortizon) je standardno zdravilo v farmakodinamični terapiji, odmerki glukokortikoidov so pogosto indicirani glede na prednizolon. Razmerje med glukokortikoidno aktivnostjo in mineralokortikoidno aktivnostjo je 300:1.

Metilprednizolon (6-α-metilprednizolon) ima (v primerjavi s prednizolonom) manjšo sposobnost spodbujanja apetita, nima mineralokortikoidne aktivnosti. 4 mg metilprednizolona je odmerek, ki ustreza 5 mg prednizolona.

Triamzanolon (9α-fluoro-16α-oksiprednizolon) pospešuje izločanje natrija in povečuje diurezo, rahlo spodbuja apetit in lahko pri uporabi povzroči miopatijo, hirzutizem in kožne izpuščaje. Odmerek, ki ustreza 5 mg prednizolona, je 4 mg.

Deksametazon (9α-fluoro-16α-metilprednizolon) nima mineralokortikoidne aktivnosti ("čisti" glukokortikoid), zavira delovanje hipofize, negativno vpliva na presnovo kalcija, znatno poveča apetit in ima psihostimulacijski učinek. Odmerek, ki ustreza 5 mg prednizolona, je 0,75 mg. Kot zdravilo z dolgotrajnim delovanjem deksametazon ni primeren za neprekinjeno uporabo.

Indikacije za uporabo

Prednizolon se bolnikom s prvo vrsto tuberkuloze predpiše na samem začetku zdravljenja (takoj po imenovanju ustrezne etiotropne terapije). Pri bolnikih z drugo vrsto bolezni se glukokortikoidi vključijo v kompleksne terapevtske sheme 1,3-2 meseca po začetku zdravljenja, saj se v tem obdobju aktivnost mineralokortikoidov pri bolnikih poveča.

Glukokortikoidi pospešujejo nastajanje kolagena in spodbujajo nastanek fibroze z aktivacijo zaviralca kolagenaze. Ker je kolagenaza edini encim, ki razgrajuje zreli kolagen, uporaba prednizolona spodbuja nastanek manj razširjenih, a hujših in vztrajnejših fibrotičnih sprememb.

Spodbujanje nastajanja žarišč fibroze pod vplivom prednizolona skupaj z velikim številom kontraindikacij za njegovo uporabo upravičuje omejitev njegove uporabe. Prednizolon je predpisan za obsežne vnetne spremembe v pljučnem tkivu in hude alergijske reakcije.

Kontraindikacije

Sočasne bolezni (sladkorna bolezen, hipertenzija II-III stopnje, razjeda na želodcu in dvanajstniku, ulcerozni kolitis, duševne bolezni), kronični alkoholizem, prisotnost brazgotinskih ran.

[ 30 ]

Način uporabe

Odmerek glukokortikoidov pri patogenetskem zdravljenju tuberkuloze je (v smislu prednizolona) 15 mg na dan za posameznike, ki tehtajo manj kot 65 kg, in 20 mg za posameznike, ki tehtajo več kot 65 kg. Bolniki prejemajo ta odmerek 4 tedne: pri 9,00 - 10 mg (2 tableti), pri 14,00 - 5 mg (1 tableta) v odmerku 15 mg na dan: pri 9,00 - 10 mg (2 tableti), pri 14,00 - 10 mg (2 tableti) v odmerku 20 mg na dan. Jemanje zdravila po 16:00 uri ni priporočljivo.

Med glavnim potekom zdravljenja z glukokortikoidi mora lečeči zdravnik meriti krvni tlak vsaj dvakrat na teden in skrbno spremljati splošno stanje bolnika (pozorno spremljati pojav tesnobe, poslabšanje spanca). Med zdravljenjem se lahko v krvi pojavita zmerna levkocitoza in premik levkocitne formule v levo. Po ukinitvi glukokortikoidov se spremenjeni klinični in laboratorijski parametri normalizirajo.

Glukokortikoidi se ukinjajo postopoma, začenši od 6. tedna njihove uporabe, dnevni odmerek se zmanjša za 5 mg (v smislu prednizolona) vsak naslednji teden do popolne ukinitve glukokortikoidov. Med zmanjševanjem odmerka zdravila je potrebno skrbno spremljati splošno stanje bolnika.

Če se med zmanjšanjem odmerka glukokortikoida pojavijo artralgija, šibkost ali izguba apetita, se potek zdravljenja podaljša za 1-2 tedna, med katerimi bolnik prejema 2,5 mg prednizolona na dan.

Skozi celotno obdobje uporabe glukokortikoidov naj bolniki prejemajo pripravke, ki vsebujejo kalij (kalijev in magnezijev aspartat) in askorbinsko kislino v standardnih odmerkih. Glede na katabolni učinek glukokortikoidov je med njihovo ukinitvijo in 7 dni po ukinitvi zdravila priporočljivo predpisati antihistaminike v standardnih odmerkih.

Hialuronidaza

Indikacije za uporabo

Hialuronidaza se uporablja na začetku zdravljenja pri bolnikih z drugo vrsto pljučne tuberkuloze. Pri bolnikih s prvo vrsto bolezni se hialuronidaza predpisuje v drugem obdobju 2-3 tedne po koncu zdravljenja s prednizolonom, pod pogojem, da se izolacija mikobakterije tuberkuloze nadaljuje. V tretjem obdobju se zdravilo uporablja pri bolnikih s prvo in drugo vrsto bolezni za zmanjšanje resnosti preostalih sprememb v pljučnem tkivu.

Kontraindikacije

Neželeni učinki: alergijske reakcije na antibakterijska zdravila, ponavljajoče se krvavitve. Zdravila se ne sme uporabljati v obdobju okrevanja po operaciji, v obdobju okrevanja po zlomih kosti.

[ 31 ]

Način uporabe

Hialuronidaza se daje intramuskularno v odmerku 64 enot vsak drugi dan. 15 injekcij na cikel. Če se mikobakterije tuberkuloze še naprej izolirajo, se cikel zdravljenja ponovi. Interval med dvema cikloma je 1 mesec.

Pirogenal

Zdravilo Pyrogenal se predpisuje v drugem obdobju (2-4 mesece po začetku zdravljenja) zdravljenja bolnikov s prvo vrsto bolezni. To sovpada s koncem zdravljenja s prednizolonom. Priporočljivo je, da med koncem zdravljenja s prednizolonom in začetkom zdravljenja s pirogenalom mine 2-3 tedne.

Indikacije za uporabo pirogenala

Ohranjanje votlin na ozadju vlaknatih sprememb v pljučnem tkivu in območij kazeozne nekroze, nagnjenost k nastanku tuberkulomov.

Kontraindikacije

Vročina, hudi alergijski stranski učinki antibakterijskih zdravil, ponavljajoče se pljučne krvavitve.

V tretjem obdobju (4 mesece ali več od začetka zdravljenja) se pirogenal uporablja v kompleksni terapiji bolnikov s prvo in drugo vrsto bolezni ob prisotnosti preostalih votlin.

[ 32 ], [ 33 ]

Shema uporabe

Pyrogenal se daje intramuskularno v odmerku 50 MPD (minimalni pirogeni odmerki) vsak drugi dan, s postopnim povečevanjem odmerka za 50-100 MPD, največji enkratni odmerek doseže 1800-2000 MPD, tečajni odmerek pa je 19.000-20.000 MPD.

Reakcija na dajanje pirogenala se pojavi 2 uri (ali kasneje) po uporabi zdravila in se izraža v poslabšanju splošnega počutja, glavobolih, artralgiji, subfebrilni temperaturi. Naslednji dan ti pojavi izginejo, pojavijo se spremembe v levkocitni formuli (levkocitoza do 10 tisoč, premik levkocitne formule v levo), povečanje ESR na 15-20 mm/h. Pri nekaterih bolnikih kljub opisanim spremembam klinični simptomi niso prisotni.

Če se razvijejo hude reakcije (mrzlica, zvišanje telesne temperature na 38 ^° C), se pirogenal nadaljuje z dajanjem v odmerku, ki je povzročil to reakcijo. V primeru hujših (največjih) reakcij na dajanje pirogenala (krči, slabost, bruhanje, zvišanje telesne temperature na 40 °C, močno povečanje števila levkocitov na 35.000–40.000, izrazit premik levkocitne formule v levo) se dajanje pirogenala prekine. Običajno vsi neželeni učinki izginejo v 24 urah, stanje bolnikov se normalizira.

Treba je opozoriti, da je v odsotnosti kakršnih koli stranskih učinkov kot odziv na dajanje pirogenala učinek zdravljenja minimalen.

Če je radiografska dinamika pozitivna, se po tritedenskem premoru izvede še en potek zdravljenja s pirogenalom.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Antioksidanti

Hialuronidaze in pirogenala nista priporočljiva za samostojno uporabo za omejevanje nastanka vlaknatih sprememb ali za vplivanje na nastale vlaknaste strukture. Pri zdravljenju bolnikov s pljučno tuberkulozo je treba uporabljati nespecifična patogenetska sredstva, ki imajo različne učinke: protivnetno, antialergično, antitoksično, antifibrotično in spodbujanje reparativnih procesov.

Antioksidanti imajo takšne učinke, saj uravnavajo procese lipidne peroksidacije v bioloških membranah – temeljni molekularni mehanizem za razvoj številnih patoloških procesov.

Lipidna peroksidacija je nastanek presežnih prostih radikalov (zelo reaktivnih molekul, ki nosijo neparni elektron). Z združevanjem z molekularnim kisikom prosti radikali tvorijo nove proste radikale - peroksidne radikale. Ti interagirajo s komponento biološke membrane - molekulo nenasičene maščobne kisline, pri čemer tvorijo zelo strupene hidroperokside in proste radikale. Verižni proces je mogoče prekiniti le z interakcijo z antioksidantom (v tem primeru nastane antioksidativni radikal, ki ni sposoben nadaljevati verige). Zanimanje za problem lipidne peroksidacije je posledica dejstva, da stopnjevanje tega procesa spremlja povečanje vnetne reakcije in nastanek vlaknatih sprememb, razvoj toksičnih reakcij s strani srčno-žilnega sistema, jeter, trebušne slinavke in drugih organov. Produkti lipidne peroksidacije zavirajo procese reparacije.

Vpliv na procese LPO s pomočjo antioksidantov odpira dodatne možnosti pri zdravljenju bolnikov s tuberkulozo. Aktivnost LPO, ugotovljena pri tuberkulozi, in nezadostna antioksidativna zaščita pri obeh vrstah bolezni (zmanjšanje glavnega antioksidanta človeškega telesa - α-tokoferola v krvi) pojasnjujeta smotrnost uporabe antioksidantov pri kompleksnem zdravljenju bolnikov v ftiziološki kliniki.

Trenutno se uporabljata dva antioksidanta: vitamin E in natrijev tiosulfat. Ta sredstva lahko vplivajo na temeljne mehanizme lipoproteinske oksidacije (LPO), ki v stresnih pogojih prispevajo k razvoju patoloških stanj.

Pri prvi vrsti bolezni je priporočljivo uporabljati antioksidante v začetni fazi zdravljenja, pri drugi vrsti pa 2-3 mesece po začetku zdravljenja.

Indikacije za uporabo

Vitamin E je pomembna strukturna komponenta membranskih lipidov, ki preprečuje kopičenje peroksidov z interakcijo s prostimi radikali, kar povzroči nastanek antioksidativnega radikala. Natrijev tiosulfat nima antiradikalne aktivnosti, vendar ga uvrščamo med antioksidante, saj zavira kopičenje peroksidov in zmanjšuje intenzivnost oksidacije nenasičenih maščobnih kislin. Antioksidativni učinek natrijevega tiosulfata je nekoliko manjši od učinka vitamina E, vendar ima zdravilo širok spekter farmakološkega delovanja in izrazit antialergijski učinek.

Vitamin E preprečuje nastanek žarišč fibroze. Ta lastnost je potrebna za zdravljenje druge vrste tuberkuloze.

Predstavljeni podatki nam omogočajo, da določimo diferencirane indikacije za uporabo vitamina E in natrijevega tiosulfata pri kompleksnem zdravljenju bolnikov s pljučno tuberkulozo.

Natrijev tiosulfat je indiciran za preprečevanje in odpravljanje alergijskih stranskih učinkov protituberkuloznih zdravil. Uporaba natrijevega tiosulfata je metoda izbire za infiltrativno tuberkulozo s pretežno eksudativnimi tkivnimi reakcijami in fibrozno-kavernozno tuberkulozo.

Vitamin E se uporablja za preprečevanje in odpravljanje stranskih učinkov toksičnih antibiotikov pri zdravljenju bolnikov z infiltrativno tuberkulozo (tako s produktivnimi kot eksudativnimi tkivnimi reakcijami). Zdravilo je predpisano za preprečevanje razvoja respiratorne odpovedi ali za odpravo respiratorne odpovedi III. stopnje pri bolnikih z fibrozno-kavernozno pljučno tuberkulozo.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ]

Stimulacijska terapija

Biogeni stimulansi (plazmol, izvleček aloe vere) so predpisani pri kroničnih torpidnih oblikah (fokalni, infiltrativni, diseminirani, fibrozno-kavernozni) in pri bolnikih z novo diagnosticiranim procesom po 2-3 mesecih kemoterapije. 1 ml subkutano dnevno ali vsak drugi dan.

Pirogeni stimulansi (bakterijski polisaharidi) spodbujajo resorpcijo infiltrativnih sprememb in žarišč, zmanjšanje velikosti kavern z njihovim poznejšim zaprtjem. Prodigiosan - 1-2 ml intramuskularno enkrat na teden (5-6 injekcij).

Pyrogenal - začenši z odmerkom 20-25 MPD intramuskularno vsak drugi dan s postopnim povečevanjem za 25-50 MPD. Zadnji odmerek je 1000 MPD (individualna izbira odmerka zaradi različne tolerance).

Pripravki kostnega mozga

Myelopid je peptidni pripravek, pridobljen z gojenjem celičnih elementov prašičjega ali telečjega kostnega mozga. Obnavlja B- in T-povezave imunskega sistema, spodbuja proizvodnjo protiteles. Oblika sproščanja: liofiliziran prašek v 10 ml vialah (3 mg pripravka). Subkutana uporaba 3-6 mg na dan ali vsak drugi dan, potek 3-5 injekcij.

Timični hormoni so polipeptidi iz timusa goveda, ki normalizirajo raven in krepijo diferenciacijo celic T ter njihovo funkcionalno aktivnost.

Timalin (izvleček timijana), oblika sproščanja: v viali, za injekcije po 5-10 mg. Intramuskularno dajanje 5-20 mg na dan 7-10 dni. Ponovni cikel se lahko izvede po 1-6 mesecih.

Taktivin (izvleček timijana), oblika sproščanja: v 0,01 % raztopini v 1 ml viali. Subkutano dajanje v zgornjo tretjino rame enkrat na dan (ponoči) s hitrostjo 40 mcg/m2 ^telesne površine (1-2 mcg/kg) 5-14 dni.

Timostimulin - 1 mg/kg na dan 14 dni, nato 2-krat na teden 12 tednov.

Timoptin - oblika sproščanja: v vialah po 100 mcg zdravila. Subkutana uporaba, potek 4-5 injekcij s 4-dnevnimi odmori.

[ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]

Imunoterapija pri zdravljenju tuberkuloze

Ena od komponent kompleksnega zdravljenja tuberkuloze dihal je korekcija sekundarnih imunskih pomanjkljivosti. Rezultati metaanalize nam še ne omogočajo, da bi imunoterapevtska sredstva uvrstili med zdravila z visoko stopnjo dokazov. Pri bolnikih z aktivnimi oblikami tuberkuloze so odkrite kršitve večine kazalnikov celične in humoralne imunosti. Spremenjene so zlasti naslednje:

• razmerje populacij in subpopulacij limfocitov;
• fagocitna aktivnost krvnih celic;
• vsebnost IgA, IgM, IgG, IgE;
• vsebnost citokinov.

Obstajajo različne klasifikacije imunomodulatorjev. Po klasifikaciji, ki sta jo predlagala RM Khaitov in BV Pinegin (1996, 2002), ločimo naslednje:

• pripravki mikrobnega izvora - cepivo BCG, tuberkulin, pirogenal, prodigiosan, ribomunil, natrijev nukleinat,
• zdravila endogenega izvora, vključno s timusom (izvleček timusa, imunofan itd.);
• zdravila, pridobljena iz kostnega mozga (mielopid);
• citokini: humani levkocitni interferon, IL-1β, IL-2, molgramostim;
• sintetični in polsintetični (levamizol, glutoksim, polioksidonij, likopid).

Klasifikacija, ki jo je predlagal M. M. Averbakh (1980), kaže na razdelitev imunomodulatorjev, specifičnih za tuberkulozno vnetje (tuberkulin, cepivo BCG), in nespecifičnih učinkovin (levamizol, timusni pripravki, natrijev nukleinat, metiluracil itd.).

V praksi ftiziologije se v zadnjem času najpogosteje uporabljajo sodobna imunomodulatorna sredstva, kot so humani levkocitni interferon, polioksidonij, likopid, glutoksim, rekombinantni humani interlevkin-2. Hkrati pa nespecifična imunomodulatorna sredstva, ki se v ftiziologiji uporabljajo že dolgo časa, niso izgubila svojega pomena: levamizol, natrijev nukleinat, metiluracil, timusni pripravki in drugi, pa tudi sredstva specifične imunoterapije za bolnike s tuberkulozo, kot sta tuberkulin in cepivo BCG.

Tuberkulinska terapija

Trenutno se za tuberkulinsko terapijo uporablja prečiščen tuberkulin v standardni razredčitvi (prečiščen tekoči tuberkulozni alergen v standardni razredčitvi).

Mehanizem delovanja tuberkulinske terapije:

• zmanjšanje razdražljivosti živčnega sistema;
• povečan limfni tok;
• razširitev kapilar na prizadetem območju;
• povečanje prepustnosti histohematskih barier:
• povečanje fagocitne funkcije retikuloendotelijskega sistema;
• stopnjevanje reaktivnih procesov v žariščih tuberkuloze;
• aktivacija proteolitičnih sistemov.

Prav tako velja, da terapevtski učinek tuberkulina temelji na reakciji "antigen-protitelo". Nekateri avtorji ugotavljajo desenzibilizirajoči učinek tuberkulina. Tuberkulinska terapija ima izrazitejši učinek pri bolnikih s pljučno tuberkulozo z visoko senzibilizacijo in zmanjšano splošno reaktivnostjo telesa. Tuberkulinska terapija se predpisuje za okrepitev reparativnih reakcij s počasno involucijo specifičnih sprememb v pljučih.

Tehnika tuberkulinske elektroforeze

Začetni odmerek tuberkulina je 5 TE PPD-L in se na vsaki seji poveča za 5 TE. Odmerek tuberkulina se določi individualno za vsakega pacienta, do konca tečaja pa je največ 100 TE.

Elektroforeza tuberkulina se izvaja z elektrodami, ki se uporabljajo za galvanizacijo. Tuberkulin v potrebnem odmerku se nanese na blazinice, predhodno navlažene s toplo destilirano vodo, in se aplicira s pozitivnega pola. Elektrode se tesno prilegajo pacientovemu prsnemu košu v ležečem položaju, kar ustreza projekciji prizadetega območja pljuč. Jakost toka se določi glede na pacientove občutke (rahlo mravljinčenje na koži pod elektrodami), vendar ne sme biti višja od 10 mA. Trajanje seje elektroforeze tkiva je 20 minut. V povprečju se izvede 20 sej. Priporočljivo je, da se tuberkulinska terapija izvaja s prekinitveno metodo (seje 3-krat na teden vsak drugi dan). Vprašanje odmerka tuberkulina in števila elektroforeznih sej se odloča individualno, odvisno od oblike tuberkuloznega procesa v pljučih, kliničnih, radioloških in laboratorijskih podatkov, namena predpisovanja tuberkulinske terapije, razjasni pa se tudi med potekom tuberkulinske terapije, pri čemer se upošteva bolnikova toleranca postopkov, dinamika podatkov rentgenske tomografije in laboratorijskih raziskav. Tudi pri dobri toleranci zdravljenja je priporočljivo opraviti kontrolni rentgenski pregled sredi tečaja (pri odmerku tuberkulina 40-50 TE). Če se pri bolniku pojavi splošna, lokalna ali kombinirana reakcija na tuberkulin, se njegovo nadaljnje dajanje izvede v prejšnjem odmerku. Po potrebi se lahko potek tuberkulinske terapije ponovi z odmorom 1-1,5 meseca.

V vseh primerih je priporočljiv potek tuberkulinske terapije ob ozadju ustrezne kemoterapije, v 2 tednih ali več od trenutka njenega začetka. Nepogrešljiv pogoj je bolnikova toleranca na uporabljena kemoterapevtska sredstva. Bolnikom, ki se zdravijo v bolnišničnem zavodu za boj proti tuberkulozi (specializiranem oddelku), je priporočljivo predpisati tuberkulinsko terapijo, da se zagotovi boljši nadzor nad bolnikovo toleranco zdravljenja. Vendar ta zahteva ni obvezna glede na dobro prenašanje postopkov s strani bolnikov.

Indikacije za uporabo

• klinični;
• aktivne oblike pljučne tuberkuloze z nagnjenostjo k enkapsulaciji in nastanku tuberkulomov, s počasno involucijo razpadnih votlin;
• pretežno produktivna vrsta vnetne reakcije;
• imunološki;
• srednje in visoke ravni protiteles proti povzročitelju tuberkuloze (IgG) v testu ELISA, če ustrezajo visoki stopnji občutljivosti na tuberkulin.

Oblika sproščanja: prečiščena raztopina tuberkulina v 5 ml ampulah, ki vsebuje 2 TE PPD-L v 0,1 ml. BCG terapija

Mehanizem delovanja

• spodbuja reaktivnost telesa:
• aktivira reparativne procese.

Tehnika cepljenja

Metoda cepljenja vključuje dajanje cepiva v podpragovnih odmerkih, ki imajo izrazit terapevtski učinek in so popolnoma varni za bolnike. Terapevtski odmerek BCG se določi na podlagi rezultatov Mantouxovega testa z 2 TE. Odmerek cepiva je obratno sorazmeren z resnostjo reakcije na tuberkulin. Če ima bolnik infiltrat premera od 1 do 15 mm, se zdravljenje začne z bolj koncentrirano suspenzijo BCG: 0,1 ml tretje zaporedne 10-kratne razredčitve cepiva. Pri infiltratu 16-21 mm se da 0,1 ml četrte zaporedne 10-kratne razredčitve cepiva. Če je infiltrat večji od 21 mm, se da 0,1 ml pete zaporedne 10-kratne razredčitve cepiva. Po določitvi začetnega odmerka cepiva se ustrezna razredčitev cepiva BCG da strogo intradermalno na meji srednje in zgornje tretjine zunanje površine rame v zaporedno naraščajočih odmerkih po naslednji shemi:

1. 0,000001 mg (0,1 ml pete 10-kratne razredčitve cepiva);
2. 0,00001 mg (0,1 ml četrte 10-kratne razredčitve cepiva);
3. 0,0001 mg (0,1 ml tretje 10-kratne razredčitve cepiva);
4. 0,001 mg (0,1 ml druge 10-kratne razredčitve cepiva):
5. 0,01 mg (0,1 ml prve 10-kratne razredčitve cepiva).

Vsaka naslednja injekcija se izvede 3-4 tedne po tem, ko reakcija na mestu prejšnje izgine. Praviloma so za dosego optimalnega učinka zadostne 3 injekcije. Število injekcij se določi individualno za vsakega pacienta.

Indikacije za uporabo

• Klinično:
  • aktivne oblike pljučne tuberkuloze s prisotnostjo infiltracije in uničenja pljučnega tkiva;
  • pretežno eksudativni tip vnetne reakcije.
• imunološki:
  • nizki in srednji titri protiteles proti povzročitelju tuberkuloze (IgG) v testu ELISA, ne glede na njihovo povezavo s stopnjo občutljivosti na tuberkulin.

Oblika sproščanja: suho cepivo proti tuberkulozi (BCG) za intradermalno dajanje - ampule, ki vsebujejo 0,5 mg (10 odmerkov) ali 1,0 mg (20 odmerkov) zdravila, skupaj s topilom - 0,9% raztopino natrijevega klorida.

Rekombinantni humani interlevkin-2

Strukturni in funkcionalni analog endogenega IL-2, izoliran iz celic nepatogenega pekovskega kvasa Saccharomyces cerevisiae, v katerega genetski aparat je integriran gen za humani IL-2. Spekter imunotropnih učinkov rekombinantnega humanega IL-2 (rokolevkina) vključuje obnovo endogene sinteze IL-2 z aktiviranimi celicami CD4 ⁺ in CD8 ⁺.

Mehanizem delovanja

• kompenzira pomanjkanje endogenega IL-2;
• vpliva na ciljne celice: NK celice, T-pomožne celice, citotoksične T-limfocite, B-limfocite, monocite, saj je dejavnik pri aktiviranju proliferacije in diferenciacije le-teh;
• uravnava ravnovesje Th1/Th2;
• odpravlja imunološko toleranco, ščiti aktivirane T-celice pred prezgodnjo smrtjo;
• izvaja interakcijo in regulacijo mehanizmov prirojene in pridobljene imunosti;
• spodbuja izvajanje antigensko odvisnega in antigensko neodvisnega imunskega odziva, vpliva na celične in humoralne povezave imunosti.

Indikacije za uporabo

• Klinično:
  • destruktivna pljučna tuberkuloza s prevlado eksudativnega vnetja (vključno s tistim, ki ga povzročajo sevi Mycobacterium tuberculosis, odporni na zdravila);
  • vlaknasto-kavernozna tuberkuloza pljuč v fazi nevzdržnega napredovanja procesa z množičnim izločanjem bakterij v ozadju tekoče polikemoterapije;
• imunološki:
  • insuficienca celične komponente imunosti (število limfocitov ≤18 %, RBTL s FGA ≤50 %, RBTL na PPD-L <3 %, produkcija IL-2, ki ga inducira FGA <10,0 U/ml);
  • z zmanjšanjem vsebnosti limfocitov ≤1200 celic/ml, zrelih T-limfocitov ≤55 %, indeksa CD4/CD8 ≤1,5, RBTL na FGA ≤50 %, RBTL na PPD ≤3 % in s FGA inducirane produkcije IL-2 ≤5 U/ml pri bolnikih s fibrokavernozno tuberkulozo v obdobju priprave na operacijo.

Sheme uporabe:

• Pri progresivnih, akutno progresivnih oblikah pljučne tuberkuloze (infiltrativna, diseminirana; kazeozna pljučnica): intravensko kapalno dajanje vsak drugi dan trikrat (v 500 ml 0,9% raztopine natrijevega klorida, stabilizator infuzijskega medija - 10% humani serumski albumin - 10 ml). Hitrost dajanja je 10-14 kapljic na minuto. Enkratni odmerek 500.000 ie; tečajni odmerek 1.500.000 ie.
• Za progresivno fibrokavernozno tuberkulozo pljuč: standardni režim (tečajni odmerek 3 milijone ie) - 1 milijon ie vsakih 48 ur trikrat; podaljšan režim (tečajni odmerek 7 milijonov ie) - prvi teden, 1 milijon ie vsakih 48 ur trikrat, nato 1 milijon ie 2-krat na teden 2 tedna.

Oblika sproščanja: ampule iz nevtralnega stekla, ki vsebujejo 0,25 mg (250.000 ie), 0,5 mg (500.000 ie), 1 mg (1.000.000 ie) liofiliziranega zdravila.

Rekombinantni humani interlevkin-1β

Zdravilo je bilo pridobljeno z genskim inženiringom iz E. colli. Človeški rekombinantni interlevkin-1β (betalevkin) je polipeptid z molekulsko maso 18 kDa.

Mehanizem delovanja

• poveča funkcionalno aktivnost nevtrofilnih granulocitov;
• inducira diferenciacijo predhodnikov T-limfocitov;
• pospešuje proliferacijo celic, odvisno od IL-2;
• poveča proizvodnjo protiteles.

Indikacije za uporabo

• Klinično:
  • na novo diagnosticirana pljučna tuberkuloza omejenega obsega s prevlado produktivnega tipa tkivne reakcije (z uničenjem ali brez njega);
  • ohranjanje povprečne velikosti produktivnih žarišč v pljučnem tkivu in "preostalih" votlin 4-5 mesecev zdravljenja, ne glede na začetno obliko pljučne tuberkuloze;
• imunološki:
  • število limfocitov ≤18 %; RBTL na PPD-L <3 % ali ≥5 % s PHA-inducirano produkcijo IL-2 v normalnih mejah (≥10,0 U/ml).

Navodila za uporabo

Uporablja se v odmerku 5 ng/kg, raztopljenem v 500,0 ml 0,9 % raztopine natrijevega klorida. Daje se intravensko kapalno 3 ure, dnevno, tečaj je 5 postopkov.

Oblika sproščanja: ampule (viale) iz nevtralnega stekla, ki vsebujejo 0,001 mg (1000 ng), 0,0005 mg (500 ng), 0,00005 mg (50 ng) liofiliziranega zdravila.

Polioksidonij

Polioksidonij je kopolimer N-oksi-1,4-etilenpiperazina in (N-karboksietil)-1,4-etilenpiperazinijevega bromida - visokomolekularne fiziološko aktivne spojine z izrazitimi imunotropnimi lastnostmi.

Mehanizem delovanja

• imunomodulator, obnavlja in aktivira funkcije treh pomembnih subpopulacij fagocitov: mobilnih tkivnih makrofagov, fagocitov v krvnem obtoku in rezidenčnih fagocitov retikuloendotelijskega tkiva;
• razstrupljevalec: sposobnost funkcionalnih skupin polioksidonija, da interagirajo z zelo reaktivnimi spojinami;
• antioksidant;
• membranski stabilizator.

Ima izrazite razstrupljevalne lastnosti, ne povzroča alergijskih reakcij, ga bolniki dobro prenašajo, dobro se kombinira z antibiotiki, antihistaminiki in kortikosteroidi; zdravilo se uporablja za različne infekcijske in neinfekcijske patologije. Normalizacija imunskega statusa pri bolnikih s tuberkulozo ob uporabi polioksidonija se kaže v hitrem izločanju imunskih kompleksov v krvnem obtoku in spodbujanju prej izgubljene funkcionalne aktivnosti makrofagnih celic. Polioksidonij aktivira tako od kisika odvisne kot od kisika neodvisne mehanizme baktericidnega delovanja fagocitov. Ciljne celice za polioksidonij so predvsem monociti/makrofagi, nevtrofilci in NK celice.

Vključitev polioksidonija v kompleksno terapijo bolnikov s pljučno tuberkulozo ima izrazit klinični učinek, ki se kaže v odpravi zastrupitve v krajšem času, pospešitvi procesov resorpcije infiltrativnih sprememb in zaprtju uničenja pljučnega tkiva. Zaradi imunoterapije s polioksidonijem opazimo povečanje absorpcijske sposobnosti monocitov, povečanje relativne vsebnosti CD3 ⁺ limfocitov in zmanjšanje prvotno povečane funkcionalne aktivnosti nevtrofilcev, ocenjene s kemiluminiscenčnimi testi. Glede na naravo učinka na imunski sistem je polioksidonij pravi imunomodulator: povečuje zmanjšane in zmanjšuje povečane kazalnike funkcionalne aktivnosti nevtrofilcev, ne da bi vplival na nespremenjene imunološke kazalnike.

Indikacije za uporabo pri bolnikih s tuberkulozo dihal

• Klinično:
  • aktivna pljučna tuberkuloza s prisotnostjo splošne zastrupitve telesa, infiltracije, uničenja pljučnega tkiva, progresivne in akutno progresivne oblike pljučne tuberkuloze.

Indikacije za endobronhialno dajanje polioksidonija:

• tuberkuloza bronhijev, destruktivne oblike pljučne tuberkuloze;
• imunološki:
  • visoke ravni serumskega IgA (400 mg/dl in več), visoke ravni spontane luminol-odvisne kemiluminiscence (L3CL) (30 mV/min), nizke spontane luminol-odvisne kemiluminiscence (1,5 mV/min in manj), nizko relativno število limfocitov v periferni krvi (20 % in manj).

Navodila za uporabo

Intramuskularno in endobronhialno (ultrazvočna inhalacija) dajanje polioksidonija v odmerku 6 mg 2-krat na teden - 10 injekcij 5 tednov.

Oblika sproščanja: ampule iz nevtralnega stekla, ki vsebujejo 0,006 g polioksidonija.

Človeški levkocitni interferon

Gre za kompleks naravnih interferonov-α in drugih citokinov prve faze imunskega odziva (IL-1, IL-6, IL-8 in IL-12, TNF-α, faktorjev, ki zavirajo migracijo makrofagov in levkocitov) v njihovem naravnem razmerju, ki ima imunomodulatorni, protivnetni in razstrupljevalni učinek.

Mehanizem delovanja

• normalizacija fagocitne funkcije in aktivnosti B-limfocitov;
• stimulativni učinek na imunost T-celic s pretežno aktivacijo T-pomagalcev tipa 1: aktivacija limfocitov se kaže s stimulacijo diferenciacije T-limfocitov, normalizacijo razmerja CD4 ⁺ /CD8 ⁺, stimulacijo limfoidne infiltracije vnetnih žarišč;
• aktivacija vseh parametrov fagocitoze: funkcija ubijanja, število fagocitnih celic in njihova aktivnost;
• normalizacija hematoloških parametrov (odprava levkocitoze, levkopenije, normalizacija števila trombocitov, limfocitov, nevtrofilcev, eritrocitov).

Vključitev zdravila v kompleksno terapijo bolnikov s tuberkulozo pomaga pospešiti regresijo simptomov zastrupitve in izboljšati prenašanje protituberkuloznih zdravil.

Indikacije za uporabo

• Klinično:
  • novo odkrite oblike aktivne pljučne tuberkuloze - omejene in razširjene; pretežno eksudativni tip vnetne reakcije.
• imunološki:
  • stimulativni učinek levkinferona na fagocitno aktivnost polimorfonuklearnih levkocitov v in vitro testu, v kliničnem krvnem testu - spremembe levkocitne formule.

Navodila za uporabo

Intramuskularno, endobronhialno dajanje (ultrazvočne inhalacije), kot tudi kombinacija poti dajanja. Enkratni odmerek 10.000 ie; odmerek za potek zdravljenja 100.000–160.000 ie. Možno je intraplevralno, endolimfatično in endobronhialno (med endoskopskim pregledom) dajanje zdravila. Minimalno trajanje zdravljenja je 3–4 tedne, vendar so zaželeni daljši cikli (3–6 mesecev ali več), dokler ni dosežena stabilna remisija.

Oblika sproščanja: ampule iz nevtralnega stekla, ki vsebujejo 10 tisoč ie interferona-α.

Likopid

Likopid (glukozaminilmuramil dipeptid) je zdravilo iz serije muramil peptidov z imunotropnim delovanjem. Po kemijski strukturi je N-acetilglukozaminil-N-acetilmuramil-L-alanil-D-izoglutamin. Zdravilo ima večplasten učinek na človeški imunski sistem, spodbuja razvoj celičnih in humoralnih imunskih odzivov, spodbuja levkopoezo ter ima protiinfekcijsko in protitumorsko delovanje. Likopid je sintetični analog komponente celične stene vseh bakterij, ki ima izrazite imunomodulatorne lastnosti.

Mehanizem delovanja

Glavna točka uporabe likopida v telesu so celice monocitno-makrofagnega sistema, katerih aktivacija likopida poveča:

• aktivnost lizosomskih encimov:
• nastanek reaktivnih kisikovih spojin;
• absorpcija in uničevanje mikrobov;
• citotoksične lastnosti proti virusno okuženim in tumorskim celicam;
• izražanje antigenov HLA-DR;
• sinteza citokinov: IL-1, TNF, kolonije stimulirajoči faktor, IFN-γ.

Imunološki učinek vključitve likopida v kompleksno zdravljenje bolnikov s tuberkulozo se kaže v povečanju skupnega števila T-limfocitov, krepitvi absorpcijske in baktericidne funkcije fagocitov. Klinični učinek imunoterapije z likopidom pri bolnikih s pljučno tuberkulozo je značilen po pospešitvi procesov odpravljanja splošne zastrupitve, resorpciji infiltrativnih sprememb in zaprtju uničenja pljučnega tkiva ter prenehanju izločanja bakterij v krajšem času.

Indikacije za uporabo

• Klinično:
  • novo diagnosticirane in kronične oblike pljučne tuberkuloze, vključno s široko razširjeno infiltrativno tuberkulozo, kazeozno pljučnico, napredovanjem kroničnih oblik tuberkuloze;
  • oblike pljučne tuberkuloze z zastrupitvijo, razširjenim volumnom lezije, uničenjem pljučnega tkiva, množičnim izločanjem bakterij;
  • v primeru zapoznele klinične in radiološke regresije tuberkuloznih sprememb v pljučih;
  • v kombinaciji s tuberkulozo in vnetnimi nespecifičnimi boleznimi dihal;
• imunološki:
  • zmanjšanje absorpcijske in baktericidne funkcije fagocitov; zmanjšanje števila in funkcionalne aktivnosti T-limfocitov in njihovih subpopulacij;
  • neravnovesje pomagalnih in citotoksičnih limfocitov z normalnimi ravnmi celic T.

Navodila za uporabo

• pri omejenih oblikah tuberkuloze dihal, ki se pojavljajo z redkim izločanjem bakterij, brez uničenja ali z majhno votlino razpadanja v pljučnem tkivu in počasno regresijo lezije - 1-2 tečaja po 1 tableto (10 mg) na prazen želodec 10 dni zapored. Premori med tečaji so 2 tedna;
• pri obsežnih, razširjenih oblikah tuberkuloze dihal - 1 tableta (10 mg) zjutraj na prazen želodec 10 dni zapored v dveh tečajih;
• za kronične oblike tuberkuloze - 3 tečaji po 10 mg zjutraj na prazen želodec 10 dni zapored z 2-tedenskimi odmori.

Oblika sproščanja: 10 tablet v pretisnem omotu v dveh odmerkih - 1 mg in 10 mg.

Glutoksim

Glutoksim - bis-(gama-L-glutamil)-L-cistein-bis-glicin-dinatrijeva sol - spada v podskupino nizkomolekularnih imunomodulatorjev. Zdravilo spada v nov razred zdravil - tiopoetinov, ki modulirajo znotrajcelične procese presnove tiolov, spodbujajo začetek citokinskega sistema, aktivacijo fagocitoze in povečano aktivnost tkivnih makrofagov. Ker je glutoksim strukturni analog oksidiranega glutationa, ima visoko biološko uporabnost. Številni raziskovalci so pokazali visoko učinkovitost glutoksima kot sredstva za preprečevanje in zdravljenje sekundarnih imunskih pomanjkljivosti, povezanih s sevanjem, kemičnimi in infekcijskimi dejavniki, akutnim in kroničnim virusnim hepatitisom B in C, pa tudi s pooperativnimi zapleti.

V eksperimentalnih pogojih je bilo potrjeno, da na mehanizem terapevtskega delovanja glutoksima pomembno vpliva njegov pozitiven učinek na funkcionalno aktivnost peritonealnih makrofagov: zaznana je bila stimulacija njihove absorpcijske in prebavne sposobnosti ter produkcije superoksidnih radikalov.

Mehanizem delovanja

• vpliva na celični oksidacijsko-redukcijski metabolizem;
• spodbuja endogeno proizvodnjo citokinov in homopoetskih faktorjev, vključno z IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF, IFN, eritropoetinom;
• reproducira učinke IL-2 z izražanjem njegovih receptorjev;
• ima diferenciran učinek na normalne (stimulacija proliferacije in diferenciacije) in transformirane (indukcija apoptoze) celice;
• povzroča sistemski citoprotektivni učinek.

Klinična učinkovitost glutoksima pri bolnikih s pljučno tuberkulozo se kaže v zmanjšanju časa odpravljanja zastrupitve, normalizaciji kliničnih parametrov krvnih preiskav (obnavlja raven nevtrofilcev, monocitov in limfocitov v periferni krvi) ter negativizaciji sputuma pri bolnikih, ki izločajo bakterije. Vključitev glutoksima v kompleksno zdravljenje tuberkuloze omogoča izrazitejšo resorpcijo infiltrativnih sprememb v pljučnem tkivu, perifokalno in perikavitarno infiltracijo, zmanjšanje velikosti žarišč in delno regresijo kazeozno-pljučnih žarišč.

Navodila za uporabo

Kot del kompleksne terapije za tuberkulozo se glutoksim uporablja dnevno v dnevnem odmerku 60 mg (30 mg 2-krat na dan) intravensko ali intramuskularno 2 meseca. Po prehodu specifičnega vnetja v produktivno fazo se predpisuje intramuskularno 1-2-krat na dan 3-krat na teden v dnevnem odmerku 10-20 mg 1-2 meseca.

Oblika sproščanja: raztopina za injiciranje 1% in 0,5% (ampule 1 ml in 2 ml).

Derinat

Derinat (natrijeva sol 2-vijačne visoko prečiščene depolimerizirane nativne deoksiribonukleinske kisline z nizko molekulsko maso) ima antioksidativne in membransko stabilizirajoče lastnosti ter razstrupljevalni učinek.

Imunotropni učinek se kaže:

• povečanje števila limfocitov (T-limfociti: povečanje števila in odstotka zrelih limfocitov, CD4 ⁺, CD8 ⁺, CD25 ⁺ T-celic, povečanje števila NK-celic);
• obnova baktericidne aktivnosti levkocitov;
• vpliv na humoralne dejavnike (aktivacija komplementa, zmanjšanje ali povečanje CIC, povečanje števila celotnih in aktiviranih B-limfocitov):
• vpliv na fagocitozo (povečana adhezija, povečano število in aktivnost nevtrofilcev in makrofagov).

Uporaba zdravila Derinat v kompleksni terapiji pljučne tuberkuloze poveča imunoregulacijski indeks (Th1/Th2), zmanjša negativni vpliv uporabljenih protituberkuloznih zdravil in izboljša splošno klinično stanje bolnikov.

Navodila za uporabo

Kot del kompleksne terapije se Derinat daje intramuskularno (5 do 10 injekcij na tečaj). Prvih 5 injekcij se daje dnevno, naslednjih 5 injekcij - po 48 urah.

Oblika sproščanja: raztopina za injiciranje 1,5% (5 ml ampule).

[ 53 ], [ 54 ]

Tiloron

Tiloron (dihidroklorid-2,7-bis-[2(dietilamino)-etoksi]-fluoren-9-OH-dihidroklorid) je peroralni nizkomolekularni sintetični induktor endogenega IFN-γ, ki ima neposreden protivirusni učinek.

Mehanizem delovanja

• obnovi razmerje med T-pomagačimi in T-supresorji;
• poveča aktivnost naravnih ubijalcev;
• normalizira humoralni imunski odziv;
• uravnava pro- in protivnetne citokine.

Klinični učinek pri bolnikih s pljučno tuberkulozo se kaže v hitrejšem odpravljanju kliničnih manifestacij, pogostejšem prenehanju izločanja bakterij in pogostejšem zaprtju uničenja pljučnega tkiva.

Navodila za uporabo

V prvih dveh dneh 0,25 g, nato 0,125 g vsak drugi dan, skupaj 20 tablet.

Oblika sproščanja: filmsko obložene tablete po 0,125 g in 0,06 g.

Levamizol

Levamisol je sintetični imunomodulator.

Mehanizem delovanja

• pospešuje diferenciacijo in zorenje T-limfocitov;
• spodbuja delovanje zrelih T-limfocitov;
• poveča aktivnost naravnih ubijalcev, makrofagov, T-supresorjev;
• spodbuja proizvodnjo interferona, aktivira limfocite;
• selektivno spodbuja celično imunost (posnema delovanje timusnega hormona);
• spodbuja delovanje limfocitov ne glede na njihovo vlogo v imunskem odzivu:
• poveča proizvodnjo limfokinov s strani limfocitov (faktor, ki zavira migracijo limfocitov in faktor, ki aktivira makrofage);
• vpliva na funkcionalno stanje makrofagov - poveča njihovo antigen-predstavitveno funkcijo in fagocitno aktivnost mononuklearnih fagocitov;
• obnavlja motnje celične imunosti in interakcije med limfociti T in B; ne spreminja toliko ravni limfocitov T ali B, temveč zmanjšuje število neaktivnih limfocitov;
• zavira nastajanje imunskih kompleksov in protiteles.

Ne poveča imunoloških reakcij nad normalno raven.

Navodila za uporabo

Peroralno 100 mg ali 150 mg na dan enkrat 3-krat na teden 8 tednov.

Oblika sproščanja: 1 tableta (150 mg) na pakiranje.

Metiluracil

Metiluracil je sintetična (kemično čista) snov, ki ima prevladujoč učinek na nespecifične obrambne dejavnike.

Mehanizem delovanja

• pospešuje procese celične regeneracije;
• stimulira celične in humoralne obrambne dejavnike;
• ima imunostimulirajoči in protivnetni učinek:
• je stimulator levkopoeze;
• ima anabolično in antikatabolično delovanje.

Način uporabe in odmerjanje

Odrasli: 0,5 g 4-krat na dan med in po obroku.

Oblika sproščanja: tablete po 500 mg.

[ 55 ], [ 56 ], [ 57 ], [ 58 ]

Fizikalne metode zdravljenja tuberkuloze

Kljub prevladujočemu pomenu in očitni učinkovitosti sodobnih kemoterapevtskih režimov se fizikalne metode še vedno pogosto uporabljajo v ftiziopulmonologiji in ostajajo pomembna rezerva za povečanje učinkovitosti zdravljenja tuberkuloze. Fizični dejavniki kot komponenta patogenetskega delovanja niso alternativa zdravljenju z zdravili, ga ne nadomeščajo, temveč dopolnjujejo in krepijo zmogljivosti antibakterijskih sredstev.

Ustrezna uporaba fizioterapevtskih dejavnikov v klinični situaciji spodbuja procese reparacije pljučnega tkiva, pospešuje regresijo tuberkuloznega vnetja, kar se kaže v zmanjšanju časa zaprtja destruktivnih votlin in prenehanju izločanja bakterij ter določa ne le klinično, temveč tudi ekonomsko učinkovitost metode zaradi skrajšanja trajanja bolnišnične faze zdravljenja. Hkrati je treba poudariti, da je lahko nekvalificirana uporaba fizikalnih dejavnikov v kompleksni terapiji bolnikov nevarna, na primer imenovanje stimulativnih metod pred operacijo ali v primeru neučinkovite kemoterapije.

Pred imenovanjem fizioterapije mora predhoditi podrobna analiza narave specifičnega procesa. V tem primeru je treba upoštevati naslednje:

• klinična oblika procesa;
• vrsta tkivne reakcije (eksudativna, proliferativna);
• lokalizacija in trajanje procesa;
• starost in prilagoditvene sposobnosti pacienta;
• prisotnost in resnost sočasne patologije.

Indikacije za uporabo fizikalnih dejavnikov v ozadju standardizirane kemoterapije so vse klinične oblike na novo diagnosticirane aktivne tuberkuloze dihal, vendar je njihova uporaba najbolj primerna.

• pri razširjenih (več kot 1 segment) ali klinično manifestiranih oblikah po začetku ustrezne kemoterapije in zmanjšanju simptomov zastrupitve;
• z zapoznelo regresijo specifičnega vnetja;
• medtem ko destruktivne spremembe v pljučih vztrajajo;
• s sočasnim bronhoobstruktivnim sindromom, prisotnostjo "blokiranih" kavern.

Kontraindikacije za uporabo vseh fizikalnih metod

Splošne kontraindikacije:

• hipertenzija II-III stopnje s pogostimi krizami;
• ishemična bolezen srca III-IV funkcionalnih razredov, življenjsko nevarne motnje ritma;
• prisotnost malignih in benignih neoplazem (maternični fibroidi, adenom prostate, mastopatija, endometrioza, lipomatoza, nevrofibromatoza);
• dekompenzirane motnje krvnega obtoka, dihal, sistema strjevanja krvi in drugih osnovnih sistemov za ohranjanje življenja;
• nosečnost;
• individualna intoleranca na faktor.

Kontraindikacije zaradi tuberkulozne okužbe:

• napredovanje specifičnega vnetja v obliki vročine, povečanje sindroma zastrupitve, povečanje infiltrativnih sprememb in pojav novih votlin uničenja;
• neustrezna antibakterijska terapija zaradi intolerance na kemoterapevtska zdravila ali polirezistentnosti mikobakterijske populacije;
• hemoptiza ali pljučna krvavitev.

Poleg tega ima vsak od fizikalnih dejavnikov posebne omejitve uporabe, informacije o katerih so navedene v opisu metode.

Značilnosti glavnih fizikalnih dejavnikov zdravljenja

Vse fizikalne dejavnike, ki se uporabljajo v kompleksu terapevtskih učinkov za tuberkulozo, lahko z določeno mero konvencionalnosti razdelimo v tri skupine glede na naravo terapevtskega učinka.

Prva skupina vključuje fizikalne dejavnike, ki imajo pretežno protivnetne, vključno s tuberkulostatičnimi, in hiposenzibilizirajoče učinke. Metode zdravljenja, ki temeljijo na njih, prav tako prispevajo k povečanju koncentracije antibakterijskih zdravil v žarišču vnetja, aktivaciji lokalnih zaščitnih reakcij tkiva. Glavni predstavniki te skupine vključujejo: izpostavljenost elektromagnetnemu sevanju ultra visokofrekvenčnega območja (UHF terapija), izjemno visokofrekvenčnega (milimetrskega) območja (UHF terapija), pa tudi kombinirane fizikalne in medicinske učinke - inhalacijsko terapijo, elektroforeza. Predpisani so v začetni fazi pljučne tuberkuloze s pretežno eksudativno-nekrotičnim tipom vnetja.

Druga skupina dejavnikov vključuje ultrazvočno, lasersko in magnetno terapijo, ki spodbujajo resorpcijo tuberkuloznega procesa, povečajo sposobnost tkiv za regeneracijo in popravilo, pospešijo celjenje kavern in fistul. Ta skupina dejavnikov se uporablja 2-3 mesece od začetka polnopravne kemoterapije. V tem obdobju se specifični proces v pljučnem parenhimu razvija v obratni smeri. Pride do resorpcije infiltrativnih sprememb, celjenja destruktivnih votlin in fibrotiziranja žarišč. Uporaba fizikalnih dejavnikov 2. skupine omogoča pospešitev teh procesov. Poleg tega se večkomponentni klinični učinki laserske in magnetno-laserske terapije kažejo z izrazitim in v veliki meri edinstvenim biostimulacijskim in adaptogenim učinkom, ki spodbuja stabilizacijo homeostaze in aktivacijo naravnih obrambnih mehanizmov bolnikovega telesa. Fizioterapevtske metode 2. skupine so najučinkovitejše v obdobju prehoda iz eksudativno-nekrotične vrste vnetne tkivne reakcije v proliferativno.

Tretja skupina fizikalnih dejavnikov pomaga zmanjšati preostale tuberkulozne spremembe in popolno funkcionalno obnovitev poškodovanega pljučnega tkiva v pogojih postopnega slabljenja aktivnosti produktivne faze specifičnega vnetja. Glavne naloge v končni fazi so preprečevanje prekomernega nastajanja vlaknatega tkiva, resorpcija adhezij in brazgotin, povečanje presnovne aktivnosti, izboljšanje mikrocirkulacije in trofizma pljučnega tkiva. Najpomembnejši predstavnik te skupine je učinek ultra visokofrekvenčnih elektromagnetnih polj - mikrovalovna terapija.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ]

Metode zunajtelesne hemokorekcije pri tuberkulozi

Ekstrakorporalna hemokorekcija temelji na odstranjevanju strupenih snovi iz krvnega obtoka bodisi s perfuzijo krvi skozi različne adsorbente (hemosorpcija) bodisi z odstranitvijo le-teh skupaj z delom plazme (plazmafereza). Hemosorpcija odstranjuje predvsem srednje- in visokomolekularne strupene presnovke, medtem ko plazmafereza skupaj z delom plazme dodatno zagotavlja evakuacijo nizkomolekularnih strupenih produktov in nekaterih elektrokemično inertnih spojin, ki se ne morejo adsorbirati na hemosorbente. To je predpogoj za kombinirano uporabo teh metod ekstrakorporalnega zdravljenja krvi. V tem primeru dosežejo korekcijo dejavnikov, ki poslabšajo potek glavnega procesa v pljučih ali plevralni votlini in zmanjšujejo učinkovitost njegovega zdravljenja: sindrom endogene zastrupitve, toksično-alergijske reakcije na protituberkulozna in druga zdravila, disfunkcija jeter, odpoved ledvic, pa tudi izboljšanje kliničnega poteka sočasnih bolezni (bronhialna astma, sladkorna bolezen).

Indikacije

Uporaba zunajtelesne hemokorekcijske metode pri bolnikih s tuberkulozo dihal je indicirana, kadar kompleksno zdravljenje tuberkuloznega procesa ni dovolj učinkovito ali kadar tega zdravljenja ni mogoče izvesti zaradi naslednjih dejavnikov (če se ne odpravijo zadovoljivo s tradicionalnimi metodami):

• sindrom endogene zastrupitve, ki ga povzroča prisotnost specifičnega procesa v pljučih ali specifičnega gnojnega procesa v plevralni votlini, prisotnost pljučne ali plevralne patologije netuberkulozne etiologije, ki se pojavlja sočasno s tuberkulozo, akutna gnojna patologija drugih organov:
• toksično-alergijske reakcije na protituberkulozna in druga zdravila, alergije na hrano in gospodinjstva, ki otežujejo zdravljenje osnovnega procesa;
• disfunkcija jeter različnega izvora (z zdravili povzročen toksično-alergijski hepatitis, posledice infekcijskega hepatitisa itd.), odporna na hepatotropno terapijo;
• odpoved ledvic (akutna in kronična), ki jo povzroča prisotnost kombiniranih tuberkuloznih lezij pljuč in ledvic, dolgotrajna tuberkulozna zastrupitev, toksični učinki protituberkuloznih zdravil in drugi vzroki;
• Sočasne bolezni, ki se pogosto pojavljajo pri bolnikih s tuberkulozo dihal in poslabšajo potek specifičnega procesa, so bronhialna astma in sladkorna bolezen (zlasti v zapletenem poteku z razvojem polinevropatije, retinopatije, angiopatije itd.).

Kontraindikacije

Kontraindikacije za zunajtelesne hemokorekcijske operacije sovpadajo s splošnimi kontraindikacijami za uporabo velikih odmerkov heparina. Poleg tega so kontraindikacije za hemoperfuzijo huda arterijska hipo- ali hipertenzija ter bolnikovo agonalno stanje.

[ 68 ], [ 69 ]

Tehnologija metode

Pri načrtovani uporabi zunajtelesne metode hemokorekcije mora biti priprava bolnikov s tuberkulozo dihal na hemoperfuzijo usmerjena v preprečevanje in odpravljanje začetne hipovolemije, sprememb reoloških lastnosti krvi, odpravljanje motenj vodno-elektrolitnega ravnovesja, pomanjkanja beljakovin, anemije in drugih premikov v homeostazi, če ni vzročno-posledične povezave med omenjenimi motnjami in dejavnikom, ki je bil razlog za uporabo teh metod obdelave krvi.

Hemosorpcijo pri bolnikih z respiratorno tuberkulozo je treba izvajati po standardni shemi, ki zagotavlja maksimalen klinični učinek in zmanjšuje tveganje za zaplete med postopkom. Ekstrakorporalni krog mora vključevati eno sorpcijsko kolono. Hemokarboperfuzijo je treba izvajati z venovensko metodo v pogojih začasne hemodilucije. Splošna heparinacija s hitrostjo 250 U/kg telesne teže. Pretok krvi ne sme presegati 70-80 ml/min, trajanje postopka pa mora biti zadostno za perfuzijo krvi v volumnu 1 do 1,5 volumna krvi v krvnem obtoku.

Tehnika plazmafereze je odvisna od opreme, ki jo ima operater na voljo. Pri strojni centrifugalni (gravitacijski) plazmaferezi se kri za odstranitev plazme iz krvnega obtoka centrifugira bodisi v posebnih posodah, kot je "Gemakon" (intermitentna plazmafereza), v hladilni centrifugi bodisi v različnih separatorjih s stalnim pretokom (kontinuirana plazmafereza). Žilni dostop se doseže s kateterizacijo ene periferne ali centralne vene. Splošna heparinacija se izračuna na 200 U/kg telesne teže.

Filtracijska plazmafereza z uporabo plazemskih filtrov (plazemska filtracija) se izvaja s črpalno enoto naprav PF-0,5, FK-3,5, drugimi valjčnimi črpalkami ali posebnimi frakcionatorji krvi tujih podjetij (Fresenius, Gambro, Baxter itd.). Perfuzijo krvi je treba izvajati z veno-vensko metodo na ozadju začasne hemodilucije. Splošna heparinacija, do 300 U/kg. Domači membranski plazemski filtri PFM (Sankt Peterburg, AO Optika) omogočajo enoigelno membransko plazmaferezo brez naprave pod vplivom same gravitacije z uporabo posebnega sistema linij. Pri izvajanju strojne centrifugalne plazmafereze ali plazemske filtracije pri bolnikih s tuberkulozo dihal se v eni seji evakuira do 1 liter plazme, ki se dopolni z 0,9 % raztopino natrijevega klorida, reopoliglucinom in v nekaterih primerih z nativno plazmo.

Potrebo po ponavljajočih se zunajtelesnih operacijah in trajanje intervalov med njimi je treba pri vsakem bolniku določiti strogo individualno, pri čemer je treba upoštevati klinično učinkovitost predhodne hemosorpcije ali plazmafereze ter dinamiko laboratorijskih parametrov, trajanje pozitivnega kliničnega učinka, taktiko nadaljnjega kompleksnega zdravljenja (nadaljevanje konzervativne terapije ali priprava na operacijo). Upoštevati je treba tudi omejene možnosti pogoste plazmafereze z izločanjem znatne količine plazme pri bolnikih s tuberkulozo s hudo začetno disprotenemijo. Če ena od uporabljenih metod zunajtelesne hemokorekcije ni dovolj učinkovita, je priporočljiva kombinirana shema hemosorpcije in plazmafereze. V tem primeru se hemosorpcija in plazmafereza (v kateri koli različici metode) izmenjujeta 3-4 tedne. Intervali med postopki so 4-6 dni.

Zapleti

Najpogostejši zapleti zunajtelesne hemokorekcijske operacije so pirogene reakcije (mrzlica, bolečine in krči v mišicah, hipertermija) in hemodinamske motnje (kolaps). Če se razvijejo tovrstni zapleti, je treba zunajtelesno operacijo prekiniti in po indikacijah uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje: dajanje antihistaminikov, trimepidina, v nekaterih primerih 30–60 mg prednizolona, intravensko infuzijo raztopin, ki nadomeščajo plazmo, itd.

Med tehničnimi zapleti je treba izpostaviti trombozo zunajtelesne žile in njeno znižanje tlaka. V takšnih situacijah je treba takoj ustaviti perfuzijo krvi in dokončati zunajtelesno operacijo, saj je njeno nadaljevanje v takšnih pogojih polno tveganja za razvoj tromboze, trombembolije ali zračne embolije v sistemu pljučne arterije. Maksimalna standardizacija tehnike, skrbna priprava zunajtelesne žile, nadzor in pismenost medicinskega osebja lahko drastično zmanjšajo verjetnost zapletov in njihovo število.

[ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Rezultati uporabe metode

Uporaba metod zunajtelesne hemokorekcije pri bolnikih z respiratorno tuberkulozo omogoča korekcijo večine motenih parametrov homeostaze. Opažena je pozitivna dinamika parametrov, ki odražajo stanje miokarda in centralne hemodinamike, jeter in ledvic; zmanjšane so motnje prezračevanja (predvsem povezane z obstruktivnimi spremembami); izboljša se mikrocirkulacija v pljučih: zmanjša se serumska toksičnost; popravijo se hipokaliemija, parametri peroksidne homeostaze, premiki v kislinsko-baznem ravnovesju in plinska sestava krvi. Poleg tega se kaže imunomodulatorni učinek v odnosu do dejavnikov celične in humoralne imunosti, poveča se presnovna aktivnost fagocitnih celic (nevtrofilcev in monocitov) ter bakteriostatična aktivnost krvi v odnosu do tuberkuloznih mikobakterij.

Uporaba metod hemosorpcije in plazmafereze ustvarja ugodno ozadje za glavni potek kemoterapije proti tuberkulozi v ftizioterapevtski kliniki, omogoča zdravljenje s kirurškimi metodami in širi meje operabilnosti. Pozitiven klinični učinek je mogoče doseči v več kot 90 % opazovanj, stabilno korekcijo različnih dejavnikov, ki so poslabšali potek glavnega procesa in otežili njegovo zdravljenje, pa v 75 %.