Antiaritmična zdravila

V anesteziološki in reanimacijski praksi se uporabljajo predvsem antiaritmična zdravila, ki imajo hiter zaviralni učinek, se lahko dajejo parenteralno in nimajo velikega števila dolgoročnih stranskih učinkov.

Motnje srčnega ritma so v praksi srčne anesteziologije precej pogoste, nekatere pa imajo pomembno prognostično vrednost in lahko vodijo do resnih zapletov. Zato je razumevanje etiologije in zdravljenja motenj srčnega ritma, ki se pojavijo med operacijo, zelo pomembno za varnost pacienta. Motnje srčnega ritma, med katerimi so najpomembnejše ventrikularne aritmije, se lahko razvijejo pri miokardni ishemiji in infarktu, povečani miokardni vzdražnosti zaradi različnih razlogov, srčnem popuščanju in celo pri preveč površinski anesteziji in manipulacijah na srcu. V slednjem primeru mora anesteziolog za zaustavitev ventrikularne ekstrasistole le poglobiti anestezijo in analgezijo z dajanjem 0,1 ali 0,2 mg fentanila.

Klinična stanja, ki predisponirajo za razvoj motenj srčnega ritma, so dajanje inhalacijskih anestetikov, spremembe kislinsko-baznega in elektrolitskega ravnovesja (hipokaliemija, hipokalcemija, hipomagneziemija, acidoza), temperaturne motnje (hipotermija) in hipoksija. Zaradi intenzivnega prenosa kalija v celice pod vplivom povečane ravni kateholaminov v plazmi se lahko razvije hipokaliemija, ki pri ishemiji in akutnem miokardnem infarktu ter srčnem popuščanju prispeva k razvoju motenj srčnega ritma. Zato je pomembno, da anesteziolog ugotovi in zdravi osnovni vzrok motenj srčnega ritma.

Klasifikacija antiaritmičnih zdravil (AAD). Po najpogosteje uporabljeni klasifikaciji Vaughana Williamsa obstajajo 4 razredi AAD. AAD so razvrščeni glede na nabor elektrofizioloških lastnosti, zaradi katerih povzročajo spremembe v hitrosti depolarizacije in repolarizacije celic srčnega prevodnega sistema.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Antiaritmična zdravila: mesto v terapiji

Pri zdravljenju motenj ritma v praksi anesteziologa je zelo pomembno, da najprej ugotovimo, če je mogoče, vzrok za razvoj motenj ritma pri bolniku, nato pa pravilno izberemo eno ali drugo zdravilo ter optimalno taktiko zdravljenja.

Anesteziolog mora izključiti neustreznost anestezije, prisotnost elektrolitskega neravnovesja, pojav srčnega popuščanja pri bolniku, prevodne motnje zaradi enega ali drugega razloga (ishemija, prekomerna količina aplicirane kardioplegične raztopine, preostali učinki hladne kardioplegije) in šele nato razviti taktiko zdravljenja.

Med intrakardialnimi manipulacijami med operacijo srca se pri bolnikih lahko razvijejo ekstrasistole, pogosto politopične. V teh primerih profilaktična uporaba raztopine lidokaina v kombinaciji s transfuzijo 20 % raztopine glukoze s kalijem, tako imenovane "polarizirajoče" mešanice, omogoča, če ne izključiti njihovega razvoja (to je nemogoče), pa vsekakor zmanjšati tveganje za razvoj fibrilacije preddvorov ali pojav atrijske fibrilacije. Mehanizem stabilizacijskega učinka glukoze v tem primeru je povečanje vsebnosti glikogena za potencialno uporabo glukoze kot energijskega materiala, izboljšanje delovanja K+-Na+ črpalke, potrebne za stabilizacijo celične membrane, zmanjšanje nastajanja prostih radikalov, premik presnove iz lipolitične v glikolitično, zmanjšanje ravni prostih maščobnih kislin in zmanjšanje mitohondrijske disfunkcije na minimum. Te lastnosti dopolnjuje pozitivni inotropni učinek insulina, dodanega raztopini. Njegov pozitivni inotropni učinek je enakovreden infuziji dopamina v odmerku 3-4 mcg/kg/min.

Najučinkovitejše zdravilo za zaustavitev paroksizmalne supraventrikularne tahikardije, ki se razvije med operacijo, je uporaba kratkodelujočega zaviralca beta esmolola, pri bolnikih z ishemično boleznijo srca med operacijo CABG pa dajanje adenozina, zlasti pri bolnikih s hipovolemijo, saj zmanjša porabo kisika v miokardu za 23 %. Le v skrajnih primerih, ko je zdravljenje z zdravili neučinkovito, se uporabi defibrilacija. Če se med operacijo (redko) razvije atrijska fibrilacija ali atrijsko flutterje, je taktika zdravljenja odvisna od ravni krvnega tlaka. Če bolnikov krvni tlak ostane stabilen, je treba popraviti ravnovesje vode in elektrolitov, dati raztopino kalija ali "polarizacijsko" mešanico; če se pojavijo znaki srčnega popuščanja, je treba dati digoksin. Če krvni tlak pade, je treba nemudoma izvesti kardioverzijo.

Adenozin je učinkovit pri paroksizmalnih supraventrikularnih tahikardijah, ki jih povzroča ponovni vstop impulzov, vključno s paroksizmi pri bolnikih z Wolff-Parkinson-Whiteovim sindromom (WPW). Prej je adenozin veljal za zdravilo izbire za nujno zdravljenje paroksizmalnih supraventrikularnih tahikardij, trenutno pa je v anesteziološki praksi v večini primerov priporočljivo uporabljati kratkodelujoče zaviralce beta, kot je esmolol, saj lahko uporaba adenozina za te namene v odmerkih, ki ustavijo motnje ritma, povzroči hudo hipotenzijo, za odpravo katere bodo morda potrebni vazopresorji. Enkratna uporaba adenozina omogoča ugotavljanje izvora tahikardije s širokim kompleksom QRS na EKG (tj. ventrikularne ali supraventrikularne z oslabljenim prevajanjem). V primeru slednjega atrioventrikularni blok z adenozinom razkrije beta valove in omogoča postavitev diagnoze.

Najučinkovitejše zdravilo za zdravljenje ventrikularnih ekstrasistol je lidokain, ki je v razširjeni anesteziološki praksi postalo praktično edino zdravilo, ki se uporablja za hitro in učinkovito zdravljenje ventrikularnih ekstrasistol. Dober preventivni učinek pri bolnikih z nagnjenostjo k ventrikularni aritmiji zagotavlja uporaba lidokaina v raztopini kalijevih pripravkov ali "polarizirajoči" mešanici. V primeru ventrikularnih ekstrasistol (več kot 5 na minuto), multifokalnih, skupinskih, je treba zagotoviti ustreznost anestezije in po potrebi poglobiti anestezijo in analgezijo z dajanjem 0,2-0,3 mg fentanila. V prisotnosti hipokaliemije jo je treba korigirati s transfuzijo glukozno-kalijeve mešanice z insulinom ali s počasnim dajanjem kalijevih in magnezijevih pripravkov. Lidokain se daje v odmerku 1 mg/kg (običajno 80 mg) v 20 ml fiziološke raztopine, če ni učinka, se dajanje zdravila ponovi v enakem odmerku. Hkrati se glukozno-kalijevi mešanici ali Ringerjevemu laktatu (500 ml) doda 200 mg lidokaina in se ga injicira intravensko s hitrostjo 20-30 mcg/kg/min, da se prepreči "terapevtski vakuum", ki nastane zaradi hitre prerazporeditve zdravila.

Lidokain je zdravilo izbire za zdravljenje ventrikularne fibrilacije po kardioverziji. V primeru neuspešnih poskusov defibrilacije ima pogosto dober učinek predhodna intravenska aplikacija lidokaina v odmerku 80-100 mg ob ozadju hitrejše transfuzije mešanice glukoze in kalija. Lidokain se uspešno uporablja za preprečevanje ventrikularne aritmije med intrakardialnimi operacijami, manipulacijami na srcu, diagnostičnimi intrakardialnimi študijami itd.

Trenutno se bretilijev tosilat priporoča kot zdravilo druge izbire za zdravljenje VT in VF, kadar protišok in lidokain nista učinkovita, pri čemer se kljub dajanju lidokaina razvije ponavljajoča se VF. Uporablja se lahko tudi pri perzistentnih ventrikularnih tahiaritmijah. Vendar pa so v teh primerih lahko zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, zlasti esmolol, zdravilo izbire. Antiaritmiki se uporabljajo kot enkratna intravenska injekcija v odmerku 5 mg/kg ali kot kontinuirana infuzija s hitrostjo 1-2 mg/70 kg/min. Bretilijev tosilat je pogosto učinkovit pri aritmijah, ki jih povzroča zastrupitev z glikozidi.

Amiodaron je učinkovito antiaritmično zdravilo za različne motnje ritma, vključno s supraventrikularnimi in ventrikularnimi ekstrasistolami, refraktorno supraventrikularno tahikardijo, zlasti povezano s sindromom WPW, in fibrilacijo preddvorov, atrijsko fibrilacijo in atrijskim flutterjem. Amiodaron je najučinkovitejši pri kroničnih aritmijah. Pri atrijski fibrilaciji upočasni ventrikularni ritem in lahko obnovi sinusni ritem. Uporablja se za vzdrževanje sinusnega ritma po kardioverziji pri atrijski fibrilaciji ali flutterju. Zdravilo je treba vedno uporabljati previdno, saj lahko že kratkotrajna uporaba povzroči resno zastrupitev. V anesteziologiji se to zdravilo praktično ne uporablja, predvsem zaradi dolgega časa, potrebnega za dosego učinka, in dolgotrajnega trajanja stranskih učinkov. Najpogosteje se uporablja v pooperativnem obdobju pri bolnikih po operaciji srca.

Propafenon se uporablja za zaustavitev ventrikularne ekstrasistole, paroksizmalne VT, atrijske fibrilacije, za preprečevanje recidivov, atrioventrikularne recipročne tahikardije, ponavljajoče se supraventrikularne tahikardije (WPW sindrom). To zdravilo ni našlo uporabe v anesteziološki praksi zaradi razpoložljivosti drugih, učinkovitejših in hitro delujočih zdravil.

Nibentan se uporablja za preprečevanje in zdravljenje perzistentne ventrikularne tahikardije in fibrilacije, zdravljenje supraventrikularnih in ventrikularnih aritmij, zdravljenje perzistentnih ventrikularnih tahiaritmij ter zdravljenje akutnega ali perzistentnega atrijskega flutterja in fibrilacije. Manj učinkovit je bil pri zdravljenju atrijske ekstrasistole. Zdravilo se uporablja predvsem pri oživljanju in intenzivni negi.

Glavna indikacija za uporabo ibutilida je akutno razvito atrijsko flutteranje ali fibrilacija, pri kateri zagotovi obnovo sinusnega ritma pri 80–90 % bolnikov. Glavna lastnost, ki omejuje njegovo uporabo, je relativno pogost aritmogeni učinek (ventrikularna aritmija tipa "piroueta" se razvije pri 5 %) in v povezavi s tem potreba po spremljanju EKG-ja 4 ure po dajanju zdravila.

Ibutilid se uporablja za zdravljenje in preprečevanje supraventrikularnih, nodalnih in ventrikularnih motenj ritma, zlasti v primerih, ki se ne odzivajo na zdravljenje z lidokainom. V ta namen se zdravilo daje intravensko počasi v odmerku 100 mg (približno 1,5 mg/kg) v 5-minutnih intervalih, dokler ni dosežen učinek, ali v skupnem odmerku 1 g, pod stalnim spremljanjem krvnega tlaka in EKG-ja. Uporablja se tudi za zdravljenje atrijskega flutterja in paroksizmalne atrijske fibrilacije. V primeru hipotenzije ali razširitve kompleksa QRS za 50 % ali več se zdravilo prekine. Po potrebi se za odpravo hipotenzije uporabijo vazopresorji. Za vzdrževanje učinkovite terapevtske koncentracije v plazmi (4–8 mcg/ml) se zdravilo daje kapljicno s hitrostjo 20–80 mcg/kg/min. Vendar pa se zaradi izrazitega negativnega inotropnega učinka in pogosto opažene preobčutljivostne reakcije bolnikov na to zdravilo, pa tudi zaradi razpoložljivosti lažje nadzorovanih in manj toksičnih zdravil v anesteziološki praksi, uporablja relativno redko.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Natančni mehanizmi in mesta delovanja mnogih antiaritmičnih zdravil še niso povsem pojasnjeni. Vendar pa večina deluje na podoben način. Antiaritmična zdravila se vežejo na kanale in vrata, ki nadzorujejo pretok ionov skozi membrane srčnih celic. Posledično se spremenita hitrost in trajanje faz akcijskega potenciala, ustrezno pa se spremenijo tudi osnovne elektrofiziološke lastnosti srčnega tkiva: hitrost prevodnosti, refraktornost in avtomatizem.

Med fazo 0 pride do hitre depolarizacije celične membrane zaradi hitrega dotoka natrijevih ionov skozi kanale, ki te ione selektivno prepuščajo.

• Za fazo 1 je značilno kratko začetno obdobje hitre repolarizacije, predvsem zaradi sproščanja kalijevih ionov iz celice.
• Faza 2 odraža obdobje počasne repolarizacije, ki se pojavi predvsem zaradi počasnega pretoka kalcijevih ionov iz zunajceličnega prostora v celico skozi kalcijeve kanalčke.
• Tretja faza je drugo obdobje hitre repolarizacije, med katerim kalijevi ioni zapuščajo celico.
• Faza 4 označuje stanje popolne repolarizacije, med katerim kalijevi ioni ponovno vstopijo v celico, natrijevi in kalcijevi ioni pa jo zapustijo. Med to fazo vsebina celice, ki se samodejno prazni, postopoma postaja manj negativna, dokler ni dosežen potencial (prag), ki omogoča hitro depolarizacijo (faza 0), in celoten cikel se ponovi. Celice, ki same niso avtomatske, so za začetek depolarizacije odvisne od prehoda akcijskih potencialov iz drugih celic.

Glavna značilnost AAS razreda I je njihova sposobnost blokiranja hitrih natrijevih kanalov. Vendar pa imajo mnogi od njih tudi blokirni učinek na kalijeve kanale, čeprav šibkejši kot antiaritmiki razreda III. Glede na resnost blokirnega učinka natrija in kalija so zdravila razreda I razdeljena v 3 podrazrede: IA, IB in 1C.

Antiaritmiki razreda IA z blokiranjem hitrih natrijevih kanalčkov upočasnijo fazo 0 akcijskega potenciala in zmerno upočasnijo hitrost prevajanja impulza. Zaradi blokade kalijevih kanalčkov se akcijski potencial in refraktornost podaljšata. Ti elektrofiziološki učinki se kažejo tako v atrijskem kot ventrikularnem tkivu, zato imajo antiaritmiki razreda IA potencialno učinkovitost pri atrijskih in ventrikularnih tahiaritmijah. Antiaritmična zdravila lahko zavirajo avtomatizem sinusnega vozla, kar se pogosteje kaže v njegovi patologiji.

Antiaritmiki razreda IB imajo pri normalnem srčnem utripu relativno majhen učinek na hitre natrijeve kanale in posledično na hitrost prevajanja. Njihov glavni učinek je zmanjšanje trajanja akcijskega potenciala in posledično skrajšanje refraktornih obdobij. Vendar pa lahko pri visokem srčnem utripu, pa tudi v prisotnosti ishemije, hipokaliemije ali acidoze, nekateri antiaritmiki, kot je lidokain, znatno upočasnijo depolarizacijo in hitrost prevajanja. Antiaritmiki razreda IB imajo majhen učinek na atrije (z izjemo fenitoina) in so zato uporabni le za zdravljenje ventrikularnih aritmij. Antiaritmiki zavirajo avtomatizem sinusnega vozla. Lidokain je torej sposoben zavirati tako normalen kot nenormalen avtomatizem, kar lahko pri dajanju v ozadju ventrikularnega pobegnega ritma povzroči asistolijo.

Za zdravila razreda 1C je značilen izrazit učinek na hitre natrijeve kanale, saj imajo počasno kinetiko vezave, kar določa znatno upočasnitev hitrosti prevajanja tudi pri normalnem srčnem utripu. Učinek teh zdravil na repolarizacijo je zanemarljiv. Antiaritmična zdravila razreda 1C imajo primerljiv učinek na atrijsko in ventrikularno tkivo ter so uporabna pri atrijskih in ventrikularnih tahiaritmijah. Antiaritmična zdravila zavirajo avtomatizem sinusnega vozla. Za razliko od drugih antiaritmikov razreda 1C propafenon prispeva k rahlem povečanju refraktornih obdobij v vseh srčnih tkivih. Poleg tega ima propafenon zmerno izrazite lastnosti zaviranja beta in kalcija.

Zdravila razreda II vključujejo zaviralce adrenergičnih receptorjev beta, katerih glavno antiaritmično delovanje je zaviranje aritmogenih učinkov kateholaminov.

Splošni mehanizem antiaritmičnega učinka zdravil razreda III je podaljšanje akcijskega potenciala z blokiranjem kalijevih kanalčkov, ki posredujejo pri repolarizaciji, s čimer se povečajo refraktorne dobe srčnega tkiva. Vsi predstavniki tega razreda zdravil imajo dodatne elektrofiziološke lastnosti, ki prispevajo k njihovi učinkovitosti in toksičnosti. Za zdravilo je značilna inverzna frekvenčna odvisnost, tj. pri počasnem srčnem utripu je podaljšanje akcijskega potenciala najbolj izrazito, s povečanjem srčnega utripa pa se učinek zmanjša. Ta učinek pa je pri amiodaronu šibko izražen. Za razliko od drugih antiaritmikov razreda III je amiodaron sposoben zmerno blokirati natrijeve kanalčke, povzročiti nekonkurenčno blokado beta-adrenergičnih receptorjev in do neke mere povzročiti tudi blokado kalcijevih kanalčkov.

Bretilijev tosilat se po svojih farmakodinamičnih lastnostih uvršča med periferne simpatolitike. Antiaritmična zdravila imajo dvofazni učinek, spodbujajo sproščanje noradrenalina iz presinaptičnih živčnih končičev, kar pojasnjuje razvoj hipertenzije in tahikardije takoj po njegovi uporabi. V 2. fazi antiaritmična zdravila preprečujejo sproščanje mediatorja v sinaptično špranjo, kar povzroči periferno adrenergično blokado in kemično simpatektomijo srca. 3. faza delovanja je blokiranje reabsorpcije kateholaminov. Zaradi tega se je prej uporabljal kot antihipertenzivno sredstvo, vendar se nanj hitro razvije toleranca in se trenutno zdravilo ne uporablja za zdravljenje hipertenzije. Bretilijev tosilat znižuje prag fibrilacije (zmanjša moč praznjenja, potrebno za defibrilacijo) in preprečuje ponovitev ventrikularne fibrilacije (VF) in ventrikularne tahikardije (VT) pri bolnikih s hudo srčno patologijo.

Sotalol ima tako nekardioselektivne lastnosti zaviralca adrenergičnih receptorjev beta kot tudi antiaritmične lastnosti razreda III, ker podaljšuje srčni akcijski potencial v atrijih in ventriklih. Sotalol povzroča od odmerka odvisno podaljšanje intervala QT.

Nibentan povzroči 2-3-krat izrazitejše povečanje trajanja akcijskega potenciala v primerjavi s sotalolom. Hkrati nima pomembnega vpliva na silo kontrakcije papilarnih mišic. Nibentan zmanjša pogostost ventrikularnih ekstrasistol in zviša prag za razvoj fibrilacije preddvorov (VF). V zvezi s tem je 5-10-krat učinkovitejši od sotalola. Antiaritmična zdravila ne vplivajo na avtomatizem sinusnega vozla, intraatrijsko, AV in intraventrikularno prevodnost. Ima izrazit antiaritmični učinek pri bolnikih z atrijskim flutterjem ali fibrilacijo. Njegova učinkovitost pri bolnikih s persistentnim atrijskim flutterjem ali fibrilacijo je 90 oziroma 83 %. Ima manj izrazit učinek pri zaustavljanju atrijske ekstrasistole.

Ibutilid je novo in edinstveno zdravilo razreda III, ker podaljšuje akcijski potencial predvsem z blokiranjem vhodnih natrijevih tokov in ne izhodnih kalijevih tokov. Tako kot sotalol tudi ibutilid povzroča od odmerka odvisno podaljšanje intervala QT. Ibutilid nekoliko upočasni sinusni ritem in upočasni AV prevodnost.

AAS razreda VI vključujejo verapamil in diltiazem. Ta antiaritmična zdravila zavirajo počasne kalcijeve kanalčke, ki so odgovorni za depolarizacijo dveh glavnih struktur: sakroiliomskih in atrioventrikularnih vozlov. Verapamil in diltiazem zavirata avtomatizem, upočasnjujeta prevodnost in povečujeta refraktornost v sakroiliomskih in atrioventrikularnih vozlih. Praviloma je učinek zaviralcev kalcijevih kanalčkov na miokard atrijev in prekatov minimalen ali odsoten. Vendar pa so počasni kalcijevi kanalčki vključeni v razvoj tako zgodnjih kot poznih post-depolarizacij. Antiaritmična zdravila razreda VI lahko zavirajo post-depolarizacije in aritmije, ki jih povzročajo. V redkih primerih se verapamil in diltiazem uporabljata za zdravljenje ventrikularnih aritmij.

Mehanizem antiaritmičnega delovanja adenozina, zdravila, ki ni vključeno v klasifikacijo Vaughana Williamsa, je povezan s povečanjem prevodnosti kalija in zaviranjem vstopa Ca2+, ki ga povzroča cAMP, v celico. Posledično se razvije izrazita hiperpolarizacija in zaviranje od kalcija odvisnih akcijskih potencialov. Z enkratnim dajanjem adenozin povzroči neposredno zaviranje prevodnosti v AV vozlu in poveča njegovo refraktornost, pri čemer ima zanemarljiv učinek na SA vozel.

Aritmogeni učinek. Antiaritmična zdravila lahko poleg antiaritmičnega učinka povzročijo tudi aritmogeni učinek, tj. lahko sama izzovejo aritmije. Ta lastnost AAS je neposredno povezana z njihovimi glavnimi mehanizmi delovanja, in sicer s spremembami hitrosti prevajanja in trajanja refraktornih obdobij. Tako lahko spremembe hitrosti prevajanja ali refraktornosti v različnih delih reentry zanke odpravijo kritična razmerja, pri katerih se začnejo in vzdržujejo recipročne aritmije. Najpogosteje antiaritmična zdravila razreda 1C povzročajo poslabšanje recipročnih aritmij, saj znatno upočasnijo hitrost prevajanja. Ta lastnost je v nekoliko manjši meri izražena pri zdravilih razreda IA, še manj pa pri zdravilih razreda IB in III. To vrsto aritmije pogosteje opazimo pri bolnikih s srčnimi boleznimi.

Torsades de pointes (pirouettes) so druga vrsta aritmogenega delovanja AAS. Ta vrsta aritmije se kaže kot polimorfna VT, ki jo povzroča podaljšanje intervala QT ali druge repolarizacijske nepravilnosti. Vzrok teh aritmij velja za razvoj zgodnjih post-depolarizacij, ki so lahko posledica uporabe AAS razredov IA in III. Tudi toksični odmerki digoksina lahko povzročijo polimorfno VT, vendar zaradi nastanka poznih post-depolarizacij. Za manifestacijo te vrste aritmije ni potrebna srčna bolezen. Razvijejo se, če kakšen dejavnik, na primer antiaritmiki, podaljša akcijski potencial. Torsades de pointes (pirouettes) se najpogosteje pojavijo v prvih 3-4 dneh zdravljenja, kar zahteva spremljanje EKG.

Hemodinamični učinki. Večina AAS vpliva na hemodinamske parametre, kar glede na njihovo resnost omejuje možnosti njihove uporabe in deluje kot stranski učinek. Lidokain ima najmanjši učinek na krvni tlak in kontraktilnost miokarda. Uvedba lidokaina v odmerku 1 mg/kg spremlja le kratkotrajno (v 1-3 minutah) zmanjšanje SOS in MOS, dela levega prekata za 15, 19 in 21 % začetne ravni. Nekaj znižanja srčnega utripa (5 ± 2) opazimo šele v 3. minuti. Že v 5. minuti se zgornji kazalniki ne razlikujejo od začetnih.

Antiaritmična zdravila razreda IA imajo izrazit hipotenzivni učinek, zlasti če se dajejo intravensko, in bretilijev tosilat, v manjši meri je to značilno za zdravila drugih razredov. Adenozin širi koronarne in periferne arterije, kar povzroči znižanje krvnega tlaka, vendar so ti učinki kratkotrajni.

Dizopiramid ima najbolj izrazit negativni inotropni učinek, zato ga ne priporočamo bolnikom s srčnim popuščanjem. Prokainamid ima bistveno šibkejši učinek na kontraktilnost miokarda. Propafenon ima zmeren učinek. Amiodaron povzroča razširitev perifernih žil, verjetno zaradi blokirnega učinka alfa-adrenergičnih receptorjev in blokade kalcijevih kanalčkov. Pri intravenski uporabi (5–10 mg/kg) amiodaron povzroči zmanjšanje kontraktilnosti miokarda, kar se izrazi v zmanjšanju iztisnega deleža levega prekata, prvega odvoda hitrosti naraščanja tlaka v aorti (dP/dUDK), povprečnega aortnega tlaka, LVED, OPS in SV.

Farmakokinetika

Prokainamid se v želodcu zlahka absorbira, njegov učinek se pokaže v eni uri. Po intravenski uporabi zdravilo začne delovati skoraj takoj. Terapevtska raven zdravila v plazmi je običajno od 4 do 10 μg/ml. Manj kot 20 % zdravila se veže na plazemske beljakovine. Njegov T1/2 je 3 ure. Zdravilo se presnavlja v jetrih z acetilacijo. Glavni presnovek N-acetilprokainamid ima antiaritmični učinek (podaljša repolarizacijo), ima toksičen učinek in se izloča skozi ledvice. T1/2 N-acetilprokainamida je 6-8 ur. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ali ledvic ali z zmanjšano prekrvavitvijo teh organov (na primer s srčnim popuščanjem) se izločanje prokainamida in njegovega presnovka iz telesa znatno upočasni, kar zahteva zmanjšanje odmerka uporabljenega zdravila. Zastrupitev se razvije, ko je koncentracija zdravila v plazmi večja od 12 μg/ml.

Antiaritmični učinek lidokaina je v veliki meri odvisen od njegove koncentracije v ishemičnem miokardu, medtem ko njegova vsebnost v venski ali arterijski krvi in v zdravih delih miokarda ni pomembna. Zmanjšanje koncentracije lidokaina v krvni plazmi po intravenski aplikaciji, tako kot pri aplikaciji mnogih drugih zdravil, ima dvofazno naravo. Takoj po intravenski aplikaciji je zdravilo predvsem v krvni plazmi in nato prehaja v tkiva. Obdobje, v katerem se zdravilo premakne v tkiva, se imenuje faza prerazporeditve, njeno trajanje za lidokain je 30 minut. Po zaključku tega obdobja pride do počasnega zmanjšanja vsebnosti zdravila, imenovanega faza uravnoteženja ali izločanja, med katero so ravni zdravila v krvni plazmi in tkivih v ravnovesnem stanju. Tako bo učinek zdravila optimalen, če se njegova vsebnost v miokardnih celicah približa koncentraciji v krvni plazmi. Tako se po dajanju odmerka lidokaina njegov antiaritmični učinek pokaže v zgodnjem obdobju faze porazdelitve in preneha, ko njegova vsebnost pade pod minimalno učinkovito vrednost. Zato je treba za dosego učinka, ki bi se ohranil med fazo uravnoteženja, dati velik začetni odmerek ali pa dajati ponavljajoče se majhne odmerke zdravila. T1/2 lidokaina je 100 min. Približno 70 % zdravila se veže na plazemske beljakovine, 70–90 % danega lidokaina se presnovi v jetrih v monoetil-glicin-ksilidid in glicin-ksilidid, ki imata antiaritmični učinek. Približno 10 % lidokaina se izloči z urinom v nespremenjeni obliki. Presnovni produkti se izločajo tudi skozi ledvice. Toksični učinek lidokaina po intravenski uporabi je posledica kopičenja monoetil-glicin-ksilidida v telesu. Zato mora biti pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ali ledvic (bolniki s kronično ledvično odpovedjo), pa tudi pri bolnikih s srčnim popuščanjem, starejših, odmerek intravenskih zdravil približno 1/2 odmerka pri zdravih ljudeh. Terapevtska koncentracija lidokaina v plazmi se giblje od 1,5 do 5 μg/ml, klinični znaki zastrupitve pa se pojavijo, ko je njegova vsebnost v plazmi nad 9 μg/ml.

Propafenon se skoraj v celoti (85–97 %) veže na krvne in tkivne beljakovine. Volumen porazdelitve je 3–4 l/kg. Zdravilo se presnavlja v jetrih s sodelovanjem sistema citokroma P450, pri čemer nastajajo aktivni produkti cepitve: 5-hidroksipropafenon, N-depropilpropafenon. Velika večina ljudi ima hiter tip presnove (oksidacije) tega zdravila. T1/2 pri njih je 2–10 ur (v povprečju 5,5 ure). Pri približno 7 % bolnikov oksidacija poteka počasi. T1/2 pri takih ljudeh je 10–32 ur (v povprečju 17,2 ure). Zato je pri dajanju enakovrednih odmerkov koncentracija zdravila v plazmi pri njih višja kot pri drugih ljudeh. 15–35 % presnovkov se izloči skozi ledvice, večina zdravila se izloči z žolčem v obliki glukuronidov in sulfatov.

Posebnost farmakokinetike amiodarona je dolg T1/2, ki znaša od 14 do 107 dni. Učinkovita koncentracija v plazmi je približno 1-2 μg/ml, medtem ko je koncentracija v srcu približno 30-krat večja. Velik porazdelitveni volumen (1,3-70 l/kg) kaže, da v krvi ostane majhna količina zdravila, kar zahteva dajanje nakladalnega odmerka. Zaradi visoke topnosti amiodarona v maščobah se znatno kopiči v maščobnem in drugih tkivih telesa. Počasno doseganje učinkovite terapevtske koncentracije zdravila v krvi tudi pri intravenski uporabi (5 mg/kg 30 min) omejuje njegovo učinkovito uporabo med operacijo. Tudi pri velikih nakladalnih odmerkih je potrebnih 15-30 dni, da se tkivne deponije nasičijo z amiodaronom. Če se pojavijo neželeni učinki, ti trajajo še dolgo tudi po prekinitvi zdravljenja. Amiodaron se skoraj v celoti presnovi v jetrih in izloči iz telesa z žolčem in črevesjem.

Bretilijev tosilat se daje samo intravensko, saj se v črevesju slabo absorbira. Antiaritmična zdravila se aktivno absorbirajo v tkiva. Nekaj ur po dajanju je lahko koncentracija bretilijevega tosilata v miokardu 10-krat višja od njegove ravni v serumu. Največja koncentracija v krvi je dosežena po 1 uri, največji učinek pa po 6–9 urah. Zdravilo se izloči skozi ledvice v 80 % nespremenjeno. T1/2 je 9 ur. Trajanje delovanja bretilijevega tosilata po enkratnem odmerku se giblje od 6 do 24 ur.

T1/2 nibentana po intravenski uporabi je 4 ure, njegov očistek je 4,6 ml/min, čas kroženja v telesu pa 5,7 ure. Pri bolnikih s supraventrikularno tahikardijo je T1/2 iz žilnega dna po dajanju zdravila v odmerku 0,25 mg/kg približno 2 uri, očistek je 0,9 l/min, porazdelitveni volumen pa 125 l/kg. Nibentan se presnavlja v jetrih v dva presnovka, od katerih ima eden pomemben antiaritmični učinek, podoben učinku nibentana. Zdravilo se izloča z žolčem in skozi črevesje.

Zaradi nizke absorpcije pri peroralnem jemanju se ibutilid uporablja izključno intravensko. Približno 40 % zdravila v krvni plazmi se veže na plazemske beljakovine. Majhen volumen porazdelitve (11 l/kg) kaže na njegovo pretežno shranjevanje v žilnem tkivu. T1/2 je približno 6 ur (od 2 do 12 ur). Plazemski očistek zdravila je blizu hitrosti pretoka krvi v jetrih (približno 29 ml/min/kg telesne teže). Zdravilo se presnavlja predvsem v jetrih z omega-oksidacijo, ki ji sledi beta-oksidacija heptilne stranske verige ibutilida. Od 8 presnovkov ima le omega-hidroksi presnovek ibutilida antiaritmično delovanje. 82 % produktov presnove zdravila se izloči predvsem skozi ledvice (7 % nespremenjenih) in približno 19 % z blatom.

Adenozin po intravenski uporabi zajamejo eritrociti in žilne endotelijske celice, kjer ga adenozin deaminaza hitro presnovi v elektrofiziološko neaktivne presnovke inozina in adenozin monofosfata. Ker presnova zdravil ni povezana z jetri, prisotnost jetrne odpovedi ne vpliva na T1/2 adenozina, ki je približno 10 sekund. Adenozin se izloča skozi ledvice kot neaktivne spojine.

Klasifikacija antiaritmičnih zdravil

• Razred I - hitri zaviralci natrijevih kanalčkov:
  • 1a (kinidin, prokainamid, dizopiramid, primalijev butartrat);
  • 1b (lidokain, bumekain, meksiletin, fenitoin);
  • 1c (propafenon, etacizin, lapakonitin, moricizin);
• razred II - zaviralci beta-adrenergičnih receptorjev (propranolol, esmolol itd.);
• razred III - zaviralci kalijevih kanalčkov (amiodaron, bretilijev tosilat, sotalol, ibutilid, nibentan);
• razred IV - zaviralci kalcijevih kanalčkov (verapamil, diltiazem).

V praksi se kot antiaritmiki uporabljajo tudi druga zdravila, ki jih zaradi njihovih elektrofizioloških lastnosti ni mogoče uvrstiti v nobeno od Vaughan Williamsovih klasifikacijskih skupin. Mednje spadajo srčni glikozidi, magnezijeve in kalijeve soli, adenozin in nekatera druga.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Kontraindikacije

Splošne kontraindikacije za skoraj vsa antiaritmična zdravila so prisotnost AV blokade različnih stopenj, bradikardija, šibkost sinusnega vozla, podaljšanje intervala QT za več kot 440 ms, hipokaliemija, hipomagneziemija, srčno popuščanje in kardiogeni šok.

Uporaba zdravil je kontraindicirana v primeru povečane individualne občutljivosti nanje. Prokainamid, propafenon, amiodaron in adenozin niso predpisani za bronhialno astmo in KOPB.

Prokainamid je kontraindiciran pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter in ledvic, sistemskim eritematoznim lupusom in miastenijo. Lidokain ni indiciran, če ima bolnik v anamnezi epileptiformne napade. Propafenona se ne sme uporabljati pri bolnikih z miastenijo, hudimi elektrolitskimi motnjami ter okvarjenim delovanjem jeter in ledvic.

Bretilijev tosilat je kontraindiciran pri bolnikih s fiksnim srčnim izpustom, pljučno hipertenzijo, stenozo aortne zaklopke, akutnim cerebrovaskularnim insultom in hudo ledvično odpovedjo.

[ 17 ], [ 18 ]

Prenašanje in neželeni učinki

Najmanj neželenih učinkov opazimo pri uporabi lidokaina. Pri uporabi v terapevtskih odmerkih bolniki običajno dobro prenašajo antiaritmična zdravila. Zastrupitev z lidokainom (zaspanost in dezorientacija, ki ji sledi razvoj trzanja mišic, slušnih halucinacij in v hujših primerih epileptičnih napadov) se v praksi srčne anesteziologije praktično ne pojavlja in jo opazimo predvsem pri uporabi lidokaina za regionalno anestezijo. Neželeni učinki adenozina so zaradi kratkega trajanja njegovega delovanja neznatni. Resni neželeni učinki so izjemno redki.

Večina stranskih učinkov antiaritmičnih zdravil je povezanih z njihovim glavnim elektrofiziološkim delovanjem. Zaradi podaljšanja AV prevodnosti lahko številna antiaritmična zdravila povzročijo bradikardijo. Verjetnost njenega razvoja se povečuje z naraščajočim odmerkom. Tako lahko adenozin z naraščajočim odmerkom povzroči izrazito bradikardijo, ki hitro mine po prekinitvi infuzije zdravila ali intravenski aplikaciji atropina. Bradikardija se pri dajanju nibentana redko pojavi. Lidokain in bretilijev tosilat ne povzročata razvoja bradikardije, saj ne podaljšata AV prevodnosti.

Za številna antiaritmična zdravila je v večji ali manjši meri značilen aritmogeni učinek, ki se lahko kaže v razvoju nevarnih ventrikularnih aritmij, kot je torsades de pointes. Ta aritmija se najpogosteje razvije pri predpisovanju zdravil, ki podaljšujejo interval QT: zdravil razredov IA in III. Čeprav amiodaron, tako kot druga zdravila razreda III, povzroča blokado kalijevih kanalčkov in s tem podaljšuje interval QT, se pri intravenski uporabi redko opazi razvoj VT. Zato rahlo podaljšanje QT ni indikacija za prekinitev njegove uporabe. Lidokain, tako kot druga antiaritmična zdravila, ki povzročajo blokado natrijevih kanalčkov, upočasni vzbujanje ventriklov, zato se pri bolnikih z AV blokado, ki je odvisna le od idioventrikularnega ritma, lahko pri uporabi lidokaina razvije asistola. Podobno situacijo lahko opazimo pri profilaktični uporabi lidokaina po odstranitvi aortne sponke za obnovitev sinusnega ritma po enkratni defibrilaciji. Propafenon ima depresiven učinek na sinusni vozel in lahko povzroči njegovo šibkost, pri hitri uporabi pa srčni zastoj. V redkih primerih je možna AV disociacija. Uporaba adenozina v velikih odmerkih lahko povzroči depresijo aktivnosti sinusnega vozla in ventrikularnega avtomatizma, kar lahko privede do prehodne izgube srčnih ciklov.

Vsa antiaritmična zdravila lahko v večji ali manjši meri znižajo krvni tlak. Ta učinek je najbolj izrazit pri bretilijevem tosilatu, ki je po mehanizmu delovanja simpatolitik. Bretilijev tosilat se kopiči v perifernih adrenergičnih živčnih končičih. Sprva prevladuje simpatomimetični učinek zaradi sproščanja noradrenalina. Nato bretilijev tosilat blokira sproščanje noradrenalina, kar je povezano z adrenergično blokado nevrona. To se lahko kaže v razvoju hude hipotenzije.

Antiaritmiki razreda I in amiodaron lahko poslabšajo ali celo povzročijo srčno popuščanje, zlasti ob ozadju zmanjšane kontraktilnosti levega prekata zaradi negativnega inotropnega učinka teh zdravil. Lidokain ima izrazit negativni inotropni učinek le pri visokih koncentracijah zdravila v krvni plazmi.

Antiaritmična zdravila razreda IA povzročajo številne neželene učinke zaradi antiholinergičnega delovanja, ki se kažejo v suhih ustih, motnjah akomodacije, težavah z uriniranjem, zlasti pri starejših bolnikih s hipertrofijo prostate. Antiholinergično delovanje je manj izrazito z uvedbo prokainamida.

Propafenon, amiodaron in adenozin lahko povzročijo bronhospazem. Vendar pa to delovanje temelji na različnih mehanizmih. Bronhospastično delovanje propafenona in amiodarona je posledica njune sposobnosti blokiranja beta-adrenergičnih receptorjev v bronhih. Adenozin lahko (redko) izzove razvoj bronhospazma, predvsem pri ljudeh, ki trpijo za bronhialno astmo. Interakcija adenozina pri teh bolnikih s podtipom A2b adenozinskih receptorjev povzroči sproščanje histamina, ki nato povzroči bronhospazem s stimulacijo receptorjev H1.

Drugi neželeni učinki adenozina vključujejo sposobnost zmanjšanja pljučnega žilnega upora, povečanje intrapulmonalnega premikanja in zmanjšanje arterijske nasičenosti s kisikom (SaO2) z zaviranjem pljučne hipoksične vazokonstrikcije, podobno kot pri NH in NNH, čeprav v veliko manjši meri. Adenozin lahko povzroči ledvično vazokonstrikcijo, ki jo spremlja zmanjšanje ledvičnega pretoka krvi, hitrosti glomerulne filtracije in diureze.

Uporaba propafenona, pa tudi prokainamida, je lahko povezana z razvojem alergijske reakcije.

Lidokain, ki ima lastnosti lokalnih anestetikov, lahko povzroči neželene učinke centralnega živčnega sistema (krči, omedlevico, zastoj dihanja) le pri dajanju toksičnih odmerkov.

Interakcija

Antiaritmična zdravila imajo precej širok spekter interakcij z zdravili, tako farmakodinamične kot farmakokinetične narave.

Prokainamid okrepi delovanje antiaritmičnih, antiholinergičnih in citostatičnih zdravil ter mišičnih relaksantov. Zdravilo zmanjša aktivnost antimiasteničnih zdravil. Medsebojnega delovanja prokainamida z varfarinom in digoksinom niso opazili.

Sočasna uporaba lidokaina z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta poveča verjetnost hipotenzije in bradikardije. Propranolol in cimetidin povečata koncentracijo lidokaina v plazmi, ga izpodrineta iz vezave na beljakovine in upočasnita njegovo inaktivacijo v jetrih. Lidokain okrepi delovanje intravenskih anestetikov, hipnotikov in sedativov ter mišičnih relaksantov.

Cimetidin zavira sistem P450 in lahko upočasni presnovo propafenona. Propafenon poveča koncentracijo digoksina in varfarina ter okrepi njun učinek, kar je treba upoštevati pri bolnikih, ki so dolgo časa prejemali glikozide. Propafenon zmanjša izločanje metoprolola in propranolola, zato je treba pri uporabi propafenona zmanjšati njune odmerke. Sočasna uporaba z lokalnimi anestetiki poveča verjetnost poškodbe osrednjega živčevja.

Uporaba amiodarona pri bolnikih, ki sočasno prejemajo digoksin, spodbuja izpodrivanje slednjega iz vezave na beljakovine in povečuje njegovo plazemsko koncentracijo. Amiodaron pri bolnikih, ki prejemajo varfarin, teofilin, kinidin, prokainamid, zmanjša njihov očistek. Posledično se učinek teh zdravil okrepi. Sočasna uporaba amiodarona in zaviralcev adrenergičnih receptorjev beta poveča tveganje za hipotenzijo in bradikardijo.

Uporaba bretilijevega tosilata z drugimi antiaritmiki včasih zmanjša njegovo učinkovitost. Bretilijev tosilat poveča toksičnost srčnih glikozidov in okrepi presorski učinek intravenskih kateholaminov (norepinefrin, dobutamin). Bretilijev tosilat lahko okrepi hipotenzivni učinek sočasno uporabljenih vazodilatatorjev.

Dipiridamol okrepi učinek adenozina tako, da blokira njegov privzem v celice in upočasni njegovo presnovo. Učinek adenozina okrepi tudi karbamazepin. Nasprotno pa so metilksantini (kofein, aminofilin) antagonisti in oslabijo njegov učinek.

Previdnostni ukrepi

Vsa antiaritmična zdravila je treba dajati pod stalnim EKG nadzorom in neposrednim beleženjem krvnega tlaka, kar omogoča pravočasno opazovanje morebitnih neželenih učinkov ali prevelikega odmerjanja zdravila.

Za odpravo morebitne hipotenzije mora imeti anesteziolog vedno pri roki vazopresorje. Po koncu infuzije ibutilida je potrebno vsaj 4 ure spremljati EKG, dokler se ne vzpostavi normalen interval QT. V primeru razvoja aritmogenega učinka AAS se bolniku intravensko dajo kalijevi in magnezijevi pripravki; izvede se kardioverzija ali defibrilacija; če se ritem upočasni, se predpišejo atropin in beta-adrenergični stimulansi.

Kljub temu, da lidokain v terapevtskem odmerku ne povzroči znatnega zmanjšanja kontraktilnosti miokarda, ga je treba previdno dajati bolnikom s hipovolemijo (tveganje za razvoj hude hipotenzije), pa tudi bolnikom s hudim srčnim popuščanjem z zmanjšano kontraktilnostjo miokarda. Pred uporabo propafenona je treba določiti bolnikovo elektrolitsko ravnovesje (zlasti raven kalija v krvi). V primeru povečanja kompleksa za več kot 50 % je treba zdravilo prekiniti.

Antiaritmike razreda I je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro jeter in ledvic, saj je pri njih večja verjetnost za razvoj neželenih učinkov in toksičnih učinkov.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]