Glukokortikoidi

V klinični praksi se uporabljajo naravni glukokortikoidi - kortizon in hidrokortizon ter njuni sintetični in polsintetični derivati. Glede na prisotnost ali odsotnost fluorovih ali klorovih ionov v strukturi zdravila se glukokortikoide deli na nehalogenirane (prednizon, prednizolon, metilprednizolon) in halogenirane spojine (triamcinolon, deksametazon in betametazon).

Naravni glukokortikoidi imajo mineralokortikoidno aktivnost, čeprav šibkejšo od pravih mineralokortikoidov. Nehalogenirani polsintetični glukokortikoidi imajo prav tako mineralokortikoidne učinke, katerih resnost je posledično manjša od učinkov naravnih glukokortikoidov. Halogenirana zdravila praktično nimajo mineralokortikoidne aktivnosti.

Ciljno usmerjene spremembe v strukturi naravnih glukokortikoidov so privedle do povečanja glukokortikoidne aktivnosti in zmanjšanja mineralokortikoidne aktivnosti. Trenutno imajo halogenirani metazoni (beklometazon, deksametazon, mometazon) najmočnejšo glukokortikoidno aktivnost. Kombinacija GCS z različnimi estri (sukcinati in fosfati) omogoča topnost zdravil in parenteralno dajanje. Depotni učinek se doseže z uporabo suspenzije kristalov, netopnih v vodi. Ti glukokortikoidi imajo zmanjšano absorpcijo in so primerni za lokalno uporabo.

V anesteziološki in reanimacijski praksi se za intravensko dajanje uporabljajo vodotopni glukokortikoidi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Glukokortikoidi: mesto v terapiji

Za farmakodinamično terapijo (v nasprotju z nadomestnim zdravljenjem) je bolje uporabiti zdravila z nizko mineralokortikoidno aktivnostjo. Glukokortikoidi, ki se uporabljajo v klinični praksi, imajo določene razlike v moči glavnih terapevtskih učinkov, farmakokinetiki in spektru neželenih učinkov, kar je treba upoštevati pri predpisovanju.

Glukokortikoidi se uporabljajo v anesteziološki in reanimacijski praksi v naslednjih stanjih: hipotenzija med obsežno krvavitvijo in njeno ponovitvijo; hipotenzija med akutno kardiovaskularno odpovedjo;

• travmatična, hemoragična
• infekcijsko-toksični šok;
• alergijska ali anafilaktična reakcija (Quinckejev edem, akutna urtikarija, astmatični status, akutne toksično-alergijske reakcije itd.);
• alergijske reakcije na narkotične analgetike ali druga farmakološka zdravila;
• akutna insuficienca nadledvične žleze.

Za nujno zdravljenje stanj, kot so šok, alergijske reakcije, zastrupitev, se glukokortikoidi dajejo intravensko. Dajanje je lahko enkratno ali ponavljajoče se v nekaj dneh.

Glavna indikacija za uporabo glukokortikoidov med anestezijo in v zgodnjem pooperativnem obdobju je znižanje sistoličnega krvnega tlaka pod 80 mm Hg, kar lahko opazimo pri številnih patoloških stanjih. Intravensko dajanje GCS med indukcijo anestezije in njenim vzdrževanjem omogoča hitro stabilizacijo hemodinamike v ozadju kompleksnega zdravljenja v 10 minutah od trenutka dajanja začetnega odmerka.

Običajno se med operacijo glukokortikoidi uporabljajo v širokem razponu odmerkov: od 20 do 100 mg, če se pretvorijo v odmerke prednizolona. Hkrati lahko učinkovitost njihove uporabe v kompleksni terapiji doseže 96 %. Le v majhnem številu primerov so zdravila neučinkovita. Najpogosteje se odsotnost hemodinamskega učinka opazi pri bolnikih z znižanim krvnim tlakom kot odziv na dajanje lokalnega anestetika (na primer trimekaina). Pri enkratnih odmerkih glukokortikoidov pri bolnikih s hudo zastrupitvijo, če njen vir ostane, pa tudi v redkih primerih začetne odpornosti telesa na zdravila, ni opaziti nobenega učinka.

Pri hudih motnjah krvnega obtoka se terapevtski učinek glukokortikoidov doseže s povečano tkivno perfuzijo, povečanim venskim odtokom, normalizacijo perifernega upora in udarnega volumna, stabilizacijo celičnih in lizosomskih membran ter drugimi učinki. Kljub tradicionalni uporabi glukokortikoidov pri različnih vrstah šoka njihova učinkovitost v teh stanjih ostaja nedokazana. To je posledica kompleksnosti upoštevanja celotne raznolikosti dejavnikov, ki so podlaga za razvoj šoka in vplivajo na učinkovitost terapije. Uporabo glukokortikoidov v teh stanjih je treba izvajati v kombinaciji s celotnim farmakološkim simptomatskim arzenalom za odpravo zapletov.

Glukokortikoidi se pogosto uporabljajo pri zdravljenju alergijskih reakcij, ki se pojavijo med anestezijsko podporo kirurških posegov. Pri hudih manifestacijah alergije ima intravensko dajanje ustreznih odmerkov glukokortikoidov zaviralni učinek. Začetek delovanja glukokortikoidov pri alergijskih boleznih je odložen. Na primer, glavni biološki učinki hidrokortizona se razvijejo le 2–8 ur po njegovi uporabi. Zato morajo bolniki s hudimi alergijskimi reakcijami takoj dati adrenalin, da se izognejo bronhospazmu.

Glukokortikoidi imajo izrazit učinek pri insuficienci nadledvične žleze, ki se je razvila pred in med kirurškimi posegi. Za nadomestno zdravljenje se uporabljajo hidrokortizon, kortizon in prednizolon.

Kratkotrajno dajanje dolgodelujočih GCS se uporablja za preprečevanje sindroma dihalne stiske pri nedonošenčkih, kar zmanjša tveganje za smrt in zaplete zaradi tega stanja za 40–50 %.

Mehanizem delovanja in farmakološki učinki

Glukokortikoidi so hormonska sredstva, katerih glavno delovanje se realizira na ravni jedrnih struktur celice in je sestavljeno iz uravnavanja izražanja določenih genov. Glukokortikoidi interagirajo s specifičnimi proteinskimi receptorji ciljnih celic v citoplazmi celice (citosolni receptorji). Nastali hormonsko-receptorski kompleks se premakne v jedro, kjer se veže na koaktivacijske molekule in občutljivi element genov. Posledično se v celicah aktivirajo procesi transkripcije genov (genomski učinek) in posledično se poveča hitrost tvorbe beljakovin s protivnetnim učinkom: lipokortin-1 (aneksin-1), IL-10, antagonist receptorja IL-1, zaviralec jedrskega faktorja CARR, nevtralna endopeptidaza in nekatere druge. Učinek steroidnih hormonov se ne pojavi takoj, ampak po določenem času (nekaj ur), ki je potreben za izražanje genov in kasnejšo sintezo specifične beljakovine. Vendar pa se mnogi učinki glukokortikoidov pojavijo dovolj hitro, da jih je mogoče razložiti le s stimulacijo transkripcije genov in so verjetno posledica zunajgenomskih učinkov glukokortikoidov.

Ekstragenomski učinek glukokortikoidov je sestavljen iz interakcije s transkripcijskimi faktorji in inhibitornimi proteini. Slednji so regulatorji več genov, ki sodelujejo pri imunskem odzivu in vnetju, vključno z geni citokinov (IL-1-6, -8, -11, -13, -16-18, faktor tumorske nekroze-a (TNF-a), faktor, ki stimulira kolonije granulocitov in makrofagov, eotaksin, vnetni protein makrofagov, kemotaktični protein monocitov itd.), pa tudi njihovih receptorjev, adhezijskih molekul, proteinaz itd. Rezultat te interakcije je zaviranje transkripcije provnetnih in imunomodulatornih genov.

Protivnetno, antialergijsko in imunosupresivno delovanje. Glukokortikoidi zavirajo nastajanje številnih dejavnikov, ki so ključni za začetek in razvoj vnetnega odziva, in s tem zavirajo prekomerne reakcije telesa. Delovanje GCS je usmerjeno na glavne udeležence vnetnega odziva: vnetne mediatorje, žilne in celične komponente vnetja. Glukokortikoidi zmanjšujejo nastajanje prostanoidov in levkotrienov, s čimer zavirajo indukcijo biosinteze lipokortina, ki zavira fosfolipazo A2, ter izražanje gena COX-2. Zaradi vpliva na nastajanje pro- in protivnetnih mediatorjev glukokortikoidi stabilizirajo lizosomske membrane, zmanjšajo prepustnost kapilar, kar pojasnjuje njihov izrazit učinek na eksudativno fazo vnetja. Stabilizacija lizosomskih membran omejuje sproščanje različnih proteolitičnih encimov zunaj lizosomov in preprečuje destruktivne procese v tkivih. Zmanjša se kopičenje levkocitov v območju vnetja, zmanjša se aktivnost makrofagov in fibroblastov. Z zaviranjem proliferacije fibroblastov in njihove aktivnosti v povezavi s sintezo kolagena in sklerotičnimi procesi na splošno lahko glukokortikoidi zavrejo proliferativno fazo vnetja. Zaviranje zorenja bazofilcev pod delovanjem glukokortikoidov vodi do zmanjšanja sinteze neposrednih alergijskih mediatorjev. Tako lahko glukokortikoidi zavrejo tako zgodnje kot pozne manifestacije vnetne reakcije ter zavirajo proliferativne reakcije pri kroničnem vnetju.

Protivnetni učinek glukokortikoidov je nespecifičan in se razvije kot odziv na kakršne koli škodljive dražljaje: fizikalne, kemične, bakterijske ali patološke imunske, kot so preobčutljivostne ali avtoimunske reakcije. Zaradi nespecifične narave protivnetnega učinka GCS je primeren za vplivanje na številne patološke procese. Čeprav delovanje GCS ne vpliva na vzroke, ki so podlaga za vnetno bolezen, in je nikoli ne pozdravi, je zatiranje kliničnih manifestacij vnetja velikega kliničnega pomena.

Nemogoče je potegniti jasno mejo med mehanizmi, ki zagotavljajo protivnetne in imunosupresivne učinke GCS, saj imajo številni dejavniki, vključno s citokini, pomembno vlogo pri razvoju obeh patoloških procesov.

Motnje v proizvodnji regulatornih in efektorskih citokinov ter izražanja molekul, ki zagotavljajo interakcijo imunokompetentnih celic, vodijo do deregulacije imunskega odziva in posledično do njegove nepopolnosti ali popolne blokade. Z zaviranjem proizvodnje citokinov, ki uravnavajo različne faze imunskega odziva, glukokortikoidi enako učinkovito blokirajo imunski odziv v kateri koli fazi njegovega razvoja.

Glukokortikoidi imajo velik klinični pomen pri zdravljenju bolezni, ki so posledica neželenih imunoloških reakcij. Te bolezni vključujejo tako stanja, ki so pretežno posledica humoralne imunosti (kot je urtikarija), kot stanja, ki jih posredujejo celični imunski mehanizmi (kot je zavrnitev presadka). Zaviranje nastajanja protiteles se pojavi le pri zelo visokih odmerkih glukokortikoidov. Ta učinek se opazi šele po enem tednu zdravljenja.

Drugi mehanizem, ki pojasnjuje imunosupresivno delovanje glukokortikoidov, je povečana produkcija endonukleaz v celicah. Aktivacija endonukleaz je osrednji dogodek poznih faz apoptoze oziroma fiziološke programirane celične smrti. Skladno s tem je neposredna posledica delovanja GCS smrt velikega števila celic, zlasti levkocitov. Apoptoza, ki jo povzročajo glukokortikoidi, prizadene limfocite, monocite, bazofile, eozinofile in mastocite. Klinično se apoptogeni učinek GCS kaže kot ustrezne vrste citopenij. Učinek glukokortikoidov na nevtrofilce je nasproten, tj. pod vplivom teh zdravil se apoptoza nevtrofilcev zavira in trajanje njihovega kroženja se poveča, kar je eden od vzrokov za nevtrofilijo. Vendar pa glukokortikoidi povzročajo močno zmanjšanje funkcionalne aktivnosti nevtrofilcev. Na primer, pod vplivom GCS nevtrofilci izgubijo sposobnost, da zapustijo krvni obtok (zaviranje migracije) in prodrejo v žarišča vnetja.

Zaradi neposredne interakcije z DNK steroidi inducirajo ali zavirajo sintezo encimov, ki sodelujejo pri uravnavanju presnove, kar je glavni vzrok za neželene učinke na GCS. Večina neželenih presnovnih učinkov se ne pojavi takoj, temveč šele pri dolgotrajnem zdravljenju z GCS.

Presnova ogljikovih hidratov

Eden od pomembnih učinkov kortikosteroidov (GCS) je njihov stimulativni učinek na glukoneogenezo. Glukokortikoidi povzročajo povečanje nastajanja glikogena in glukoze v jetrih, zavirajo delovanje insulina in zmanjšujejo prepustnost membran za glukozo v perifernih tkivih. Posledično se lahko razvijeta hiperglikemija in glukozurija.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Presnova beljakovin

Glukokortikoidi zmanjšujejo sintezo beljakovin in povečujejo njihovo razgradnjo, kar se kaže z negativnim dušikovim ravnovesjem. Ta učinek je še posebej izrazit v mišičnem tkivu, koži in kostnem tkivu. Manifestacije negativnega dušikovega ravnovesja so izguba teže, mišična oslabelost, atrofija kože in mišic, strije, krvavitve. Zmanjšanje sinteze beljakovin je eden od razlogov za zakasnitev regenerativnih procesov. Pri otrocih je motena tvorba tkiv, vključno s kostnim tkivom, in rast se upočasni.

Presnova lipidov

Glukokortikoidi povzročajo prerazporeditev maščobe. Učinek na presnovo maščob se kaže z lokalnim lipolitičnim učinkom v okončinah, medtem ko se lipogeneza sproži v trupu. Posledično se pri sistematični uporabi zdravil znatne količine maščobe kopičijo v obrazu, hrbtnem delu telesa, ramenih, z zmanjšanjem maščobnega tkiva okončin. Glukokortikoidi povečajo sintezo maščobnih kislin in trigliceridov, kar povzroča hiperholesterolemijo.

Presnova vode in soli

Dolgotrajna uporaba kortikosteroidov (GCS) vodi do uresničitve njihove mineralokortikoidne aktivnosti. Poveča se reabsorpcija natrijevih ionov iz distalnih delov ledvičnih tubulov in poveča se tubularna sekrecija kalijevih ionov. Zadrževanje natrijevih ionov v telesu povzroči postopno povečanje bazalnoceličnega telesa (BCC) in zvišanje krvnega tlaka. Mineralokortikoidni učinki GCS so bolj značilni za naravne GCS - kortizon in hidrokortizon, v manjši meri pa za polsintetične GCS.

Glukokortikoidi ponavadi povzročajo negativno ravnovesje kalcija v telesu, kar zmanjša absorpcijo kalcija iz prebavil in poveča njegovo izločanje skozi ledvice, kar lahko povzroči hipokalcemijo in hiperkalciurijo. Pri dolgotrajni uporabi motnje presnove kalcija, skupaj z razgradnjo beljakovinskega matriksa, vodijo v razvoj osteoporoze.

Oblikovani elementi krvi

Glukokortikoidi zmanjšajo število eozinofilcev, monocitov in limfocitov v krvi. Hkrati se poveča vsebnost eritrocitov, retikulocitov, nevtrofilcev in trombocitov. Večina teh sprememb se opazi že po enem odmerku GCS, največji učinek pa je dosežen po 4–6 urah. Začetno stanje se povrne po 24 urah. Pri dolgotrajnem zdravljenju z GCS spremembe v krvni sliki trajajo 1–4 tedne.

V skladu z načelom povratne zanke imajo glukokortikoidi zaviralni učinek na hipotalamično-hipofizno-nadledvični sistem (HPAS), zaradi česar se zmanjša proizvodnja ACTH. Nastala insuficienca nadledvične skorje se lahko pokaže z nenadno prekinitvijo jemanja glukokortikoidov. Tveganje za razvoj insuficience nadledvične žleze se znatno poveča pri redni uporabi glukokortikoidov, daljši od 2 tedna.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Protistresni učinek

Glukokortikoidi so adaptivni hormoni, ki povečajo odpornost telesa na stres. Pri hudem stresu se proizvodnja kortizola znatno poveča (vsaj 10-krat). Obstajajo dokazi o povezavi med imunskim sistemom in osjo HPA. Te interakcije lahko predstavljajo vsaj enega od mehanizmov protistresnega učinka glukokortikoidov. Dokazano je, da delovanje osi HPA uravnavajo številni citokini (IL-1, -2, -6, faktor tumorske nekroze TNF-a). Vsi imajo stimulativni učinek. Mnogi imajo širok spekter učinkov. Na primer, IL-1 spodbuja sproščanje kortikotropin sproščujočega hormona s strani hipotalamičnih nevronov, neposredno vpliva na hipofizo (poveča sproščanje ACTH) in nadledvične žleze (poveča sproščanje glukokortikoidov). Hkrati so glukokortikoidi sposobni zavirati številne povezave imunskega sistema, kot je proizvodnja citokinov. Tako imata os HPA in imunski sistem med stresom dvosmerno komunikacijo, te interakcije pa so verjetno pomembne za ohranjanje homeostaze in zaščito telesa pred potencialno smrtno nevarnimi posledicami obsežnega vnetnega odziva.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Permisivno dejanje

Glukokortikoidi lahko vplivajo na delovanje drugih hormonov in znatno okrepijo njihove učinke. Ta učinek glukokortikoidov na učinke drugih regulatornih hormonov se imenuje permisivni in odraža spremembe v sintezi beljakovin, ki jih povzroča GCS, kar spremeni odziv tkiv na določene dražljaje.

Tako majhni odmerki glukokortikoidov povzročijo znatno okrepitev lipolitičnega delovanja kateholaminov. Glukokortikoidi prav tako povečajo občutljivost adrenoreceptorjev na kateholamine in okrepijo presorski učinek angiotenzina II. Domneva se, da imajo glukokortikoidi zaradi tega tonični učinek na srčno-žilni sistem. Posledično se normalizira žilni tonus, poveča kontraktilnost miokarda in zmanjša prepustnost kapilar. Nasprotno pa je za nezadostno proizvodnjo naravnega GCS značilen nizek utripni volumen, dilatacija arteriol in šibek odziv na adrenalin.

Dokazano je, da glukokortikoidi povečajo bronhodilatacijski učinek kateholaminov in tako obnovijo občutljivost beta-adrenergičnih receptorjev nanje, kar je povezano s povečanjem biosinteze adrenergičnih receptorjev v žilni steni.

Farmakokinetika

Glukokortikoidi so majhne lipofilne molekule, ki z lahkoto prehajajo skozi celične ovire z enostavno difuzijo. Pri peroralnem jemanju se glukokortikoidi dobro absorbirajo iz zgornjega jejunuma. Cmax v krvi se doseže v 0,5–1,5 urah. Hitrost razvoja učinkov in trajanje delovanja GCS sta odvisna od farmacevtske oblike, topnosti in hitrosti presnove zdravila.

Glukokortikoidi se proizvajajo v številnih farmacevtskih oblikah. Značilnosti injekcijskih oblik so določene z lastnostmi samega glukokortikoida in estra, ki je nanj vezan. Sukcinati, hemisukcinati in fosfati so topni v vodi in imajo hiter, a relativno kratkotrajen učinek. Lahko se dajejo intramuskularno in intravensko. Acetati in acetonidi so fino kristalinične suspenzije, niso topni v vodi in se absorbirajo počasi, v nekaj urah. V vodi netopni estri so namenjeni za dajanje v sklepno votlino in sklepne vrečke. Njihov učinek doseže svoj maksimum po 4-8 dneh in traja do 4 tedne.

V krvi glukokortikoidi tvorijo komplekse s plazemskimi beljakovinami - albumini in transkortinom. Če se naravni glukokortikoidi vežejo na transkortin za 90 % in na albumine za 10 %, se sintetični glukokortikoidi, z izjemo prednizolona, vežejo predvsem na albumin (približno 60 %), približno 40 % pa jih kroži v prosti obliki. Proste glukokortikoide odlagajo eritrociti in levkociti za 25–35 %.

Biološko aktivni so le glukokortikoidi, ki se ne vežejo na beljakovine. Zlahka prehajajo skozi sluznice in histohematske pregrade, vključno s krvno-možgansko in placentno pregrado, ter se hitro izločijo iz plazme.

Presnova glukokortikoidov poteka predvsem v jetrih, delno v ledvicah in drugih tkivih. V jetrih so glukokortikoidi hidroksilirani in konjugirani z glukuronidom ali sulfatom. Naravna steroida kortizon in prednizon pridobita farmakološko aktivnost šele po presnovi v jetrih, kjer tvorita hidrokortizon oziroma prednizolon.

Presnova sintetičnih GCS v jetrih z redukcijo in konjugacijo poteka počasneje v primerjavi z naravnimi steroidi. Vnos halogeniranih ionov fluora ali klora v strukturo GCS upočasni presnovo zdravil in podaljša njihov T1/2. Zaradi tega učinek fluoriranih GCS traja dlje, hkrati pa bolj zavirajo delovanje nadledvične skorje.

Glukokortikoidi se iz telesa izločajo preko ledvic z glomerularno filtracijo v obliki neaktivnih presnovkov. Večina GCS (85 %) se reabsorbira v tubulih, iz telesa pa se izloči le približno 15 %. V primeru ledvične odpovedi se odmerek ne prilagaja.

Kontraindikacije

Relativne kontraindikacije so stanja, ki so del spektra stranskih učinkov same terapije z GCS. Absolutnih kontraindikacij ni, če pričakovana korist zdravljenja z glukokortikoidi odtehta povečano tveganje za zaplete. To velja predvsem za nujne primere in kratkotrajno uporabo glukokortikoidov. Relativne kontraindikacije se upoštevajo le pri načrtovanju dolgotrajnega zdravljenja. Mednje spadajo:

• dekompenzirana sladkorna bolezen;
• produktivni simptomi pri duševnih boleznih; in razjeda na želodcu in dvanajstniku v akutni fazi; o huda osteoporoza;
• huda arterijska hipertenzija in hudo srčno popuščanje;
• aktivna oblika tuberkuloze, sifilis; ter sistemske mikoze in glivične kožne lezije;
• akutne virusne okužbe;
• hude bakterijske bolezni in primarni glavkom;
• nosečnost.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Prenašanje in neželeni učinki

Na splošno se glukokortikoidi dobro prenašajo. Verjetnost neželenih učinkov je v veliki meri odvisna od trajanja zdravljenja in predpisanega odmerka. Večja je verjetnost pojava pri dolgotrajnem (več kot 2 tedna) jemanju glukokortikoidov, zlasti v visokih odmerkih. Vendar pa tudi zelo visoki odmerki GCS, predpisani 1-5 dni, ne povzročijo razvoja neželenih učinkov. To je posledica dejstva, da je pomemben del neželenih učinkov glukokortikoidov posledica presnovnih motenj in zahteva več časa za razvoj. Nadomestno zdravljenje velja tudi za varno, saj se za zdravljenje uporabljajo zelo nizki odmerki glukokortikoidov, ki ne zavirajo delovanja nadledvičnih žlez in razvoja drugih neželenih učinkov, povezanih s presežkom eksogenih glukokortikoidov.

Nenadna prekinitev kratkotrajnega (7–10 dni) zdravljenja z glukokortikoidi ne spremlja razvoj akutne insuficience nadledvične žleze, čeprav še vedno pride do določene supresije sinteze kortizona. Daljše zdravljenje z glukokortikoidi (več kot 10–14 dni) zahteva postopno ukinitev zdravila.

Glede na čas in pogostost razvoja lahko neželene učinke glukokortikoidov razdelimo na:

• značilno za začetne faze zdravljenja in v bistvu neizogibno:
  • nespečnost;
  • čustvena labilnost;
  • povečan apetit in/ali povečanje telesne teže;
• pozno in se razvija postopoma (verjetno zaradi kumulacije):
  • osteoporoza;
  • siva mrena;
  • zaostanek v rasti;
  • bolezen maščobnih jeter;
• redki in nepredvidljivi:
  • psihoza;
  • benigna intrakranialna hipertenzija;
  • glavkom;
  • epiduralna lipomatoza;
  • pankreatitis.
  • Glede na razvojne pogoje lahko ločimo naslednje:
• značilno pri bolnikih z dejavniki tveganja ali toksičnimi učinki drugih zdravil:
  • arterijska hipertenzija;
  • hiperglikemija (do razvoja sladkorne bolezni);
  • razjede v želodcu in dvanajstniku;
  • akne;
• pričakovano pri visokih odmerkih in razvoj v daljšem časovnem obdobju:
  • "Cushingoidni" videz;
  • zaviranje hipotalamo-hipofizno-nadledvične osi;
  • dovzetnost za nalezljive bolezni;
  • osteonekroza;
  • miopatija;
  • slabo celjenje ran.

Sintetični glukokortikoidni analogi z dolgim T1/2 pri dolgotrajnem vsakodnevnem jemanju pogosteje povzročajo neželene učinke kot zdravila s kratkim ali srednjim T1/2. Nenadna prekinitev zdravljenja po dolgotrajnem zdravljenju lahko povzroči akutno insuficienco nadledvične žleze zaradi zaviranja sposobnosti nadledvične skorje za sintezo kortikosteroidov. Popolna obnovitev delovanja nadledvične žleze lahko traja od 2 mesecev do 1,5 leta.

V literaturi obstajajo posamezna poročila o možnosti razvoja alergijskih reakcij na dajanje glukokortikoidov. Te reakcije lahko povzročijo sestavine farmacevtskih oblik steroidnih zdravil ali morebitne interakcije z drugimi farmakološkimi zdravili.

Interakcija

Glukokortikoidi lahko medsebojno delujejo s številnimi zdravili. V veliki večini primerov so te interakcije klinično pomembne le med dolgotrajnim zdravljenjem z glukokortikoidi.

Previdnostni ukrepi

Pri bolnikih s hipotiroidizmom, cirozo jeter, hipoalbuminemijo, pa tudi pri starejših in senilnih bolnikih se lahko učinek glukokortikoidov okrepi.

Glukokortikoidi dobro prodirajo skozi posteljico. Naravni in nefluorirani pripravki so na splošno varni za plod in ne vodijo do intrauterinega razvoja Cushingovega sindroma in zaviranja osi HPA.

Fluorirani glukokortikoidi lahko pri dolgotrajnem jemanju povzročijo neželene učinke, vključno z deformacijami. Porodnica, ki je glukokortikoide jemala zadnjih 1,5–2 let, mora dodatno prejemati hidrokortizon hemisukcinat 100 mg vsakih 6 ur, da prepreči akutno insuficienco nadledvične žleze.

Med dojenjem nizki odmerki glukokortikoidov, ki ustrezajo 5 mg prednizolona, niso nevarni za otroka, saj glukokortikoidi slabo prodirajo v materino mleko. Višji odmerki zdravil in njihova dolgotrajna uporaba lahko povzročijo zaostanek v rasti in zaviranje osi HPA.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]