Avtoimunska hemolitična anemija

Avtoimunsko hemolitično anemijo povzročajo protitelesa, ki interagirajo z rdečimi krvničkami pri temperaturah 37 °C (hemolitična anemija s toplimi protitelesi) ali temperaturah <37 °C (hemolitična anemija s hladnimi aglutinini).

Hemoliza je običajno ekstravaskularna. Direktni antiglobulinski (Coombsov) test postavi diagnozo in lahko nakaže vzrok hemolize. Zdravljenje je odvisno od vzroka hemolize in vključuje glukokortikoide, intravenski imunoglobulin, imunosupresive, splenektomijo, izogibanje transfuzijam krvi in/ali odtegnitev zdravil.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Vzroki za avtoimunsko hemolitično anemijo

Hemolitična anemija s toplimi protitelesi je najpogostejša oblika avtoimunske hemolitične anemije (AIHA), ki pogosteje prizadene ženske. Avtoprotitelesa običajno reagirajo pri temperaturi 37 °C. Pojavijo se lahko spontano ali v kombinaciji z nekaterimi drugimi boleznimi (SLE, limfom, kronična limfocitna levkemija). Določena zdravila (npr. metildopa, levodopa) spodbujajo nastajanje avtoprotiteles proti Rh antigenom (AIHA tipa metildopa). Nekatera zdravila spodbujajo nastajanje avtoprotiteles proti kompleksu antibiotik-eritrocitna membrana kot del prehodnega haptenskega mehanizma; hapten je lahko stabilen (npr. visoki odmerki penicilina, cefalosporini) ali nestabilen (npr. kinidin, sulfonamidi). Pri hemolitični anemiji s toplimi protitelesi se hemoliza pojavlja pretežno v vranici, proces je pogosto intenziven in je lahko usoden. Večina avtoprotiteles pri tej vrsti hemolize je IgG, pomemben delež so panaglutinini in imajo omejeno specifičnost.

Zdravila, ki lahko povzročijo hemolitično anemijo s toplimi protitelesi

Avtoprotitelesa	Hlev	Nestabilen ali neznan mehanizem
Cefalosporini Diklofenak Ibuprofen Interferon Levodopa Mefenaminska kislina Metildopa Prokainamid Tenipozid Tioridazin Tolmetin	Cefalosporini Penicilini Tetraciklin Tolbutamid	Amfotericin B Antazolin Cefalosporini Klorpropamid Diklofenak Dietilstilbestrol Doksepin Hidroklorotiazid Izoniazid Beta-aminosalicilna kislina Probenecid Kinidin Kinin Rifampicin Sulfonamidi Tiopental Tolmetin

Bolezen hladnih aglutininov (bolezen hladnih protiteles) povzročajo avtoprotitelesa, ki reagirajo pri temperaturah pod 37 °C. Včasih se pojavi pri okužbah (zlasti mikoplazmalni pljučnici ali infekcijski mononukleozi) in limfoproliferativnih motnjah; približno 1/3 vseh primerov je idiopatskih. Bolezen hladnih aglutininov je glavna oblika hemolitične anemije pri starejših bolnikih. Okužbe običajno povzročijo akutno obliko bolezni, medtem ko so idiopatske oblike ponavadi kronične. Hemoliza se pojavlja predvsem v ekstravaskularnem mononuklearnem fagocitnem sistemu jeter. Anemija je običajno zmerna (hemoglobin > 75 g/L). Protitelesa pri tej obliki anemije so IgM. Stopnja hemolize je bolj izrazita, višja kot je temperatura (bližje normalni telesni temperaturi), pri kateri ta protitelesa reagirajo z eritrociti.

Paroksizmalna hladna hemoglobinurija (PCH, Donath-Landsteinerjev sindrom) je redka vrsta bolezni hladnih aglutininov. Hemolizo izzove ohlajanje, ki je lahko celo lokalno (na primer pri pitju hladne vode, umivanju rok s hladno vodo). Avtohemolizini IgG se pri nizkih temperaturah vežejo na eritrocite in po segrevanju povzročijo intravaskularno hemolizo. To se najpogosteje pojavi po nespecifični virusni okužbi ali pri zdravih ljudeh in se pojavlja pri bolnikih s prirojenim ali pridobljenim sifilisom. Resnost in hitrost razvoja anemije se razlikujeta in imata lahko fulminanten potek.

Simptomi avtoimunske hemolitične anemije

Simptomi hemolitične anemije s toplimi protitelesi so posledica prisotnosti anemije. V hujših primerih se pojavijo zvišanje telesne temperature, bolečine v prsih, omedlevica in znaki srčnega popuščanja. Značilna je zmerna splenomegalija.

Bolezen hladnih aglutininov se pojavlja v akutni ali kronični obliki. Prisotni so lahko tudi drugi kriopatski simptomi (npr. akrocianoza, Raynaudov fenomen, okluzivne motnje, povezane s prehladom). Simptomi PNH lahko vključujejo hude bolečine v hrbtu in nogah, glavobol, slabost, drisko, temno rjav urin; lahko se pojavi splenomegalija.

Diagnoza avtoimunske hemolitične anemije

Na AIHA sumimo pri bolnikih s hemolitično anemijo, zlasti če so simptomi hudi in so prisotne druge značilne značilnosti. Rutinske laboratorijske preiskave običajno potrdijo prisotnost ekstravaskularne hemolize (npr. odsotnost hemosiderinurije, normalne ravni haptoglobina), razen če je anemija nenadna in huda ali je posledica PNH. Tipični značilnosti sta sferocitoza in visok MCHC.

Diagnoza AIHA se postavi z odkrivanjem avtoprotiteles z direktnim antiglobulinskim (Coombsovim) testom. Serum z antiglobulinom se doda opranim rdečim krvničkam bolnika; prisotnost aglutinacije kaže na prisotnost imunoglobulina, običajno IgG, ali komponente komplementa C3, vezanega na površino rdečih krvničk. Občutljivost testa za AIHA je približno 98 %. Če je titer protiteles zelo nizek ali če so protitelesa IgA in IgM, so možni lažno negativni testi. Na splošno je intenzivnost direktnega antiglobulinskega testa povezana s številom molekul IgG ali komponente komplementa C3, vezanih na membrano rdečih krvničk, in približno s stopnjo hemolize. Indirektni antiglobulinski (Coombsov) test vključuje mešanje bolnikove plazme z normalnimi rdečimi krvničkami za odkrivanje prisotnosti protiteles v plazmi. Pozitiven indirektni antiglobulinski test in negativen direktni test običajno kažeta na prisotnost aloprotiteles, ki jih povzroča nosečnost, predhodne transfuzije ali navzkrižna reaktivnost z lektini, ne pa na prisotnost avtoimunske hemolize. Treba je opozoriti, da samo odkrivanje toplih protiteles ne potrjuje prisotnosti hemolize, saj je 1/10.000 normalnih krvodajalcev pozitivnih na testu za ta protitelesa.

Pri postavljanju diagnoze avtoimunske hemolitične anemije z uporabo Coombsovega testa je treba razlikovati med hemolitično anemijo s toplimi protitelesi in boleznijo hladnih aglutininov ter določiti mehanizem, ki je odgovoren za hemolitično anemijo s toplimi protitelesi. To diagnozo je pogosto mogoče postaviti z uporabo neposredne antiglobulinske reakcije. Možne so tri možnosti:

1. reakcija je pozitivna z anti-IgG in negativna z anti-C3. Ta vzorec je značilen za idiopatsko avtoimunsko hemolitično anemijo, pa tudi za avtoimunsko hemolitično anemijo, povzročeno z zdravili ali metildopo, običajno pri hemolitični anemiji s toplimi protitelesi;
2. reakcija je pozitivna z anti-IgG in anti-C3. Ta vzorec je značilen v primerih SLE ali idiopatske avtoimunske hemolitične anemije s toplimi protitelesi in redkeje v primerih, povezanih z zdravili;
3. Reakcija je pozitivna z anti-C3 in negativna z anti-IgG. To opazimo pri idiopatski avtoimunski hemolitični anemiji s toplimi protitelesi, kadar so prisotni IgG z nizko afiniteto, v posameznih primerih, povezanih z zdravili, pri bolezni hladnih aglutininov, paroksizmalni hladni hemoglobinuriji.

Drugi diagnostični testi, ki se uporabljajo pri avtoimunski hemolitični anemiji, so običajno neprepričljivi. Pri bolezni hladnih aglutininov se rdeče krvničke aglutinirajo v krvnih razmazih, avtomatizirani analizatorji pa pogosto zaznajo povišan MCV in lažno nizke ravni hemoglobina. Po segrevanju rok in ponovnem izračunu rezultatov se vrednosti spremenijo proti normalnim. Diferencialno diagnozo med hemolitično anemijo s toplimi protitelesi in boleznijo hladnih aglutininov lahko opravimo z določitvijo temperature, pri kateri je neposredni antiglobulinski test pozitiven. Pozitiven test pri temperaturi > 37 °C kaže na hemolitično anemijo s toplimi protitelesi, medtem ko pozitiven test pri nizkih temperaturah kaže na bolezen hladnih aglutininov.

Če obstaja sum na prisotnost uhajanje vode v uhajanje vode (UCH), je treba opraviti Donath-Landsteinerjev test, ki je specifičen za UCH. Priporočljivi so laboratorijski testi za sifilis.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Zdravljenje avtoimunske hemolitične anemije

Pri hemolitični anemiji, ki jo povzročajo zdravila, s toplimi protitelesi odtegnitev zdravil zmanjša intenzivnost hemolize. Pri avtoimunski hemolitični anemiji tipa metildope se hemoliza običajno ustavi v 3 tednih, vendar lahko pozitiven Coombsov test traja več kot 1 leto. Pri avtoimunski hemolitični anemiji, povezani s haptenom, se hemoliza ustavi po tem, ko se zdravilo očisti krvne plazme. Glukokortikoidi imajo zmeren učinek pri hemolizi, ki jo povzročajo zdravila, medtem ko so infuzije imunoglobulinov učinkovitejše.

Glukokortikoidi (npr. prednizolon 1 mg/kg peroralno dvakrat na dan) so zdravljenje izbire za idiopatsko avtoimunsko hemolitično anemijo, ki jo povzročajo topli protitelesa. Pri hudi hemolizi je priporočeni začetni odmerek od 100 do 200 mg. Večina bolnikov ima dober odziv na zdravljenje, ki se v tretjini primerov ohrani po 12 do 20 tednih zdravljenja. Ko se doseže stabilizacija števila rdečih krvničk, je treba odmerek glukokortikoida počasi zmanjševati. Bolniki s ponavljajočo se hemolizo po prekinitvi zdravljenja z glukokortikoidi ali z začetnim neuspehom tega zdravljenja morajo biti podvrženi splenektomiji. Po splenektomiji je dober odziv opažen pri tretjini do polovici bolnikov. V primeru fulminantne hemolize je učinkovita plazmafereza. Pri manj hudi, a nenadzorovani hemolizi začasni nadzor zagotavljajo infuzije imunoglobulinov. Dolgotrajno imunosupresivno zdravljenje (vključno s ciklosporinom) je lahko učinkovito pri ponovitvi bolezni po zdravljenju z glukokortikoidi in splenektomiji.

Prisotnost panaglutinirajočih protiteles pri hemolitični anemiji s toplimi protitelesi otežuje navzkrižno ujemanje krvi darovalca. Poleg tega transfuzije pogosto povzročijo seštevanje aktivnosti aloprotiteles in avtoprotiteles, kar spodbuja hemolizo. Zato se je treba transfuzijam krvi, kadar koli je to mogoče, izogibati. Po potrebi je treba transfuzije krvi izvajati v majhnih količinah (100–200 ml v 1–2 urah) pod nadzorom hemolize.

V akutnih primerih bolezni hladnih aglutininov se uporablja le podporno zdravljenje, saj anemija izzveni sama od sebe. V kroničnih primerih zdravljenje osnovne bolezni pogosto nadzoruje anemijo. Vendar pa lahko pri kroničnih idiopatskih variantah zmerna anemija (hemoglobin od 90 do 100 g/l) traja vse življenje. Hlajenju se je treba izogibati. Splenektomija ne daje pozitivnega učinka. Učinkovitost imunosupresivov je omejena. Uporaba transfuzij krvi zahteva previdnost; če so transfuzije krvi potrebne, je treba kri segrevati v termostatskih grelnikih. Učinkovitost transfuzij je nizka, saj je življenjska doba alogenskih rdečih krvničk bistveno krajša od življenjske dobe avtolognih.

V primeru PCH zdravljenje obsega strogo omejevanje izpostavljenosti mrazu. Splenektomija ni učinkovita. Imunosupresivi so se izkazali za učinkovite, vendar je treba njihovo uporabo omejiti na primere napredovanja procesa ali idiopatske variante. Zdravljenje obstoječega sifilisa lahko ozdravi PCH.