Avtoimunski hepatitis - vzroki in patogeneza

Vzrok avtoimunskega hepatitisa ni znan. Imunske spremembe so očitne. Ravni gama globulina v serumu so izjemno visoke. Pozitivni rezultati testa LE celic pri približno 15 % bolnikov so privedli do izraza "lupoidni hepatitis". Pri znatnem deležu bolnikov so prisotna tkivna protitelesa.

Kronični (lupoidni) hepatitis in klasični sistemski eritematozni lupus nista enaki bolezni, saj klasični lupus le redko kaže kakršne koli spremembe v jetrih. Poleg tega bolniki s sistemskim eritematoznim lupusom v krvi nimajo protiteles proti gladkim mišicam in mitohondrijem.

V patogenezi avtoimunskega hepatitisa imajo pomembno vlogo okvare imunske regulacije, zlasti zmanjšanje T-supresorske funkcije limfocitov in pojav različnih avtoprotiteles. Ta protitelesa so fiksirana na membrani hepatocitov, zaradi česar se ustvarijo pogoji za razvoj citotoksičnih reakcij, odvisnih od protiteles, ki poškodujejo jetra in povzročijo razvoj imunskega vnetja.

Imunski mehanizmi in avtoprotitelesa

Avtoimunski kronični hepatitis je bolezen z oslabljeno imunsko regulacijo, ki jo predstavlja okvara supresorskih (regulatornih) celic T. To povzroči nastanek avtoprotiteles proti površinskim antigenom hepatocitov. Ni znano, ali je okvara imunskega regulatornega aparata primarna ali posledica pridobljenih sprememb v antigenski strukturi tkiv.

Mononuklearni infiltrat v portalni coni sestavljajo limfociti B in celice pomočnice T z relativno redkimi citotoksičnimi/supresorskimi celicami. To je skladno s stališčem, da je od protiteles odvisna citotoksičnost glavni efektorski mehanizem.

Bolniki imajo vztrajno visoke ravni protiteles proti virusu ošpic v krvnem obtoku, verjetno zaradi imunske hiperfunkcije in ne reaktivacije perzistentnega virusa.

Narava ciljnega antigena v membrani hepatocitov še ni pojasnjena. Zdi se, da ima en možen antigen, protein jetrne membrane (LMP), pomembno vlogo pri razvoju postopne nekroze. Dokazana je bila celično posredovana imunost na membranske proteine. Periferne krvne celice T, aktivirane na jetrne membrane, so lahko pomembne za avtoimunski napad pri kroničnem hepatitisu.

V serumu bolnikov je odkritih veliko število avtoprotiteles. Njihova vloga v patogenezi in poteku bolezni ni znana, vendar imajo veliko diagnostično vrednost. Ni očitnih podatkov, ki bi podpirali dejstvo, da lahko protitelesa proti celičnim antigenom samostojno posredujejo pri avtoimunskem napadu.

Antinuklearna protitelesa so prisotna v serumu približno 80 % bolnikov. Homogeni (difuzni) in "pikasti" imunofluorescenčni vzorci so enakovredni. "Pikasti" vzorec je pogostejši pri mladih bolnikih z visokimi ravnmi serumskih transaminaz.

Vsebnost dvoverižne DNA se poveča pri vseh vrstah kroničnega hepatitisa, najvišje titre pa opazimo pri bolnikih z avtoimunskim hepatitisom, pri katerih izgine po zdravljenju s kortikosteroidi. To je nespecifična manifestacija vnetne aktivnosti.

Protitelesa proti gladkim mišicam (aktin) so prisotna pri približno 70 % bolnikov z avtoimunskim hepatitisom in jih odkrijemo pri približno 50 % bolnikov s PBC. V nizkih titrih jih odkrijemo tudi pri akutnem hepatitisu A in B ali infekcijski mononukleozi. Titre, ki presegajo 1:40, odkrijemo redko, z izjemo avtoimunskega kroničnega hepatitisa tipa I. Protitelesa spadajo v razred IgM, antigen pa je proti S-aktinu gladkih in skeletnih mišic. Prisoten je tudi v celični membrani in citoskeletu jetrne celice. Zato lahko pojav protiteles proti gladkim mišicam štejemo za posledico poškodbe jetrnih celic.

Protitelesa proti človeškemu receptorju za azialoglikoprotein. Antigen je sestavni del jetrno specifične beljakovine (LSP). Njegova prisotnost je tesno povezana z vnetjem in aktivnostjo hepatitisa.

Antimitohondrijska protitelesa so običajno odsotna ali pa je njihov titer zelo nizek.

Genetika

Kot pri drugih avtoimunskih boleznih med bolniki prevladujejo ženske (8:1). Bolezen je lahko družinska.

Efektorski limfociti T prepoznajo antigen le, če ga predstavijo avtologne molekule HLA na površini poškodovanih hepatocitov. Odločilna je interakcija med molekulami HLA, antigenskimi peptidi, predstavljenimi v njihovem spodnjem delu, in receptorji celic T. Nekateri aleli na lokusih HLA kažejo na nagnjenost posameznikov k ustrezni bolezni. Dedna je le nagnjenost, ne pa sama bolezen, ki jo lahko "sproži" antigen.

Glavni kompleks histokompatibilnosti (MHC) se nahaja na kratkem kraku kromosoma 6. Geni MHC razreda I in II so zelo polimorfni. Avtoimunski hepatitis tipa I pri belcih je povezan s HLA-A1-B8-DR3 ali HLA-DR4. Pri Japoncih je bolezen povezana predvsem s HLA-DR4. Informacije o avtoimunskem hepatitisu tipa II so omejene. Analiza hipervariabilne regije HLA razreda II je pokazala, da je pri belcih lizin na položaju 71 ključnega pomena za razvoj avtoimunskega hepatitisa tipa I, medtem ko je položaj 13 pomemben pri Japoncih.

Geni, ki kodirajo komplement, so prav tako polimorfni in so znani kot geni HLA razreda III. Alel C4A-QO HLA razreda III je izrazito povišan pri avtoimunskem hepatitisu tipa I in II. V prihodnosti se lahko tipizacija HLA uporabi za določanje dovzetnosti za avtoimunski kronični hepatitis. Vendar pa je za nadaljnji napredek bistveno pojasniti naravo antigenega peptida v HLA ležišču, ki je predstavljeno limfocitom.

Morfološke spremembe v jetrih

Morfološka slika ustreza hudemu kroničnemu hepatitisu. Aktivnost procesa je izražena neenakomerno, nekatera področja pa so lahko praktično normalna.

V coni 1 so vidni celični infiltrati, predvsem limfocitov in plazemskih celic, ki prodirajo med jetrne celice. Povečana tvorba septumov izolira skupine jetrnih celic v obliki rozet. Maščobna degeneracija je odsotna. Vidne so lahko cone kolapsa. Vezivno tkivo je vpeljano v parenhim. Ciroza se hitro razvija, običajno makronodularnega tipa. Očitno se kronični hepatitis in ciroza razvijeta skoraj sočasno.

Sčasoma se aktivnost procesa zmanjša, celična infiltracija in število stopničastih nekroz se zmanjšata, vlaknasto tkivo pa postane gostejše. Pri obdukciji v napredovalih primerih opazimo sliko neaktivne ciroze. Vendar pa nam v večini primerov temeljit pregled omogoča, da na obrobju bezgavk prepoznamo cone stopničaste nekroze in nastanek rozete.

Čeprav lahko vnetje in nekroza med remisijo popolnoma izgineta in bolezen ostane neaktivna različno dolgo, je regeneracija nezadostna, ker se perilobularna arhitektura ne vrne v normalno stanje in je vzorec poškodbe še vedno zaznaven v poznejših fazah.

Na začetku bolezni se ciroza razvije le pri tretjini bolnikov, vendar jo običajno odkrijemo 2 leti po njenem začetku. Ponavljajoče se epizode nekroze, ki jim sledi propad strome in fibroza, poslabšajo cirozo. Sčasoma jetra postanejo majhna in doživijo hude cirotične spremembe.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]