Avtosomno recesivni hiper IgM sindrom: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Avtosomno recesivni sindrom hiper IgM, povezan z aktivacijsko pomanjkljivostjo citidin deaminaze (HIGM2)

Po odkritju molekularne osnove X-vezanega hiper-IgM sindroma so se pojavili opisi moških in ženskih bolnikov z normalnim izražanjem CD40L, povečano dovzetnostjo za bakterijske, ne pa tudi za oportunistične okužbe, in v nekaterih družinah z avtosomno recesivnim vzorcem dedovanja. Leta 2000 so Revy in sodelavci objavili rezultate študije takšne skupine bolnikov s hiper-IgM sindromom, ki je razkrila mutacijo v genu, ki kodira aktivacijsko-inducibilno citidin deaminazo (AICDA).

Gen za aktivacijsko inducibilno citidin deaminazo (AICDA), ki se nahaja na kromosomu 12p13, je sestavljen iz 5 eksonov in kodira protein, ki ga sestavlja 198 aminokislin. Mutacije, najpogosteje homozigotne, redko heterozigotne, se nahajajo pretežno v eksonu 3.

AID spada v družino citidin deaminaz. AID je encim za urejanje RNA, ki deluje na enega ali več substratov informacijske RNA. Vendar pa so bili pred kratkim pridobljeni prepričljivi dokazi za neposredno delovanje citidin deaminaze na DNK. Po tem modelu je bilo predlagano, da AID pretvori deoksicitidin (dC) v deoksiuridin (dU) v eni verigi DNK. Zdaj je znano, da AID zahteva interakcijo s specifičnim koencimom (koencimi), da sproži rekombinacijo zamenjave razreda. Pokazalo se je tudi, da se rekombinacija blokade v zamenjavo razreda pojavi pred prekinitvijo dvojne verige DNK v regiji zamenjave mu. Zato natančen mehanizem delovanja AID ni dobro razumljen, čeprav je pomembna vloga tega encima pri rekombinaciji zamenjave razreda imunoglobulinov in somatski hipermutaciji očitna.

Simptomi

Bolniki s pomanjkanjem AID se pojavijo v zgodnjem otroštvu, klinično sliko pa predstavljajo predvsem ponavljajoče se bakterijske okužbe dihal in prebavil. Zaradi milejšega kliničnega fenotipa, ki je posledica odsotnosti oportunističnih okužb v tej skupini bolnikov, pa pri mnogih od njih po 20. letu starosti diagnosticirajo imunsko pomanjkljivost. Podobno kot bolniki z mutacijo v CD40 imajo tudi bolniki s pomanjkanjem AID znatno znižane ravni IgG in IgA ter normalne ali povišane ravni IgM. Specifična protitelesa IgG proti T-odvisnim proteinskim antigenom so odsotna, medtem ko so prisotni izohemoaglutinini IgM.

^{Število limfocitov CD19+} B in spominskih celic CD27 ⁺ B je normalno, imunost celic T pa je običajno ohranjena. Značilna klinična ugotovitev pri teh bolnikih je limfoidna hiperplazija z velikanskimi germinalnimi centri, ki jih sestavljajo proliferirajoči limfociti B, ki hkrati izražajo IgM, IgD in CD38.

Diagnostika

Na diagnozo pomanjkanja AID je treba posumiti pri bolnikih z nenormalnimi ravnmi serumskih imunoglobulinov, ki so skladne s sindromom hiper-IgM, v kombinaciji z normalnim izražanjem liganda CD40 in nezmožnostjo perifernih krvnih limfocitov, da bi pri stimulaciji in vitro z anti-CD40 in limfokini proizvajali imunoglobuline drugih razredov razen IgM. Molekularno potrditev diagnoze je mogoča le z odkrivanjem mutacije v genu AID.

Zdravljenje

Redno nadomestno zdravljenje z intravenskim imunoglobulinom (400–600 mg/kg/mesec) zmanjša pogostost infekcijskih manifestacij, vendar ne vpliva na limfoidno hiperplazijo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]