Sindrom hiper-IgM, povezan s pomanjkanjem CD40 (HIGM3): simptomi, zdravljenje

Avtosomno recesivna varianta, povezana s pomanjkanjem CD40 (HIGM3), je redka oblika sindroma hiper-IgM (HIGM3) z avtosomno recesivnim tipom dedovanja, ki je bila doslej opisana le pri 4 bolnikih iz 3 nesorodnih družin. Molekula CD40 je članica superdružine receptorjev faktorja tumorske nekroze, ki se konstitutivno izraža na površini limfocitov B, mononuklearnih fagocitov, dendritičnih vlaken in aktiviranih epitelijskih celic.

Aktivirane celice T izražajo CD40L, ki se veže na CD40 na celicah B in signalizira celicam B, da sintetizirajo beljakovine/encime, potrebne za preklapljanje razredov imunoglobulinov in somatsko hipermutacijo. Vezava CD40 sproži signal, ki poveča izražanje B7 v celicah B. Interakcija B7 z molekulami na površini celic T, CD28 in CTLA-4, povzroči vključitev dodatnega kostimulatornega signala za aktivacijo celic T. Čeprav je prenos signala, posredovan s ligandom CD40, v celicah T še vedno kontroverzen, obstajajo eksperimentalni dokazi, da je kostimulacija celic T po interakciji CD40-ligand potrebna za neposredno aktivacijo celic T preko tirozin-odvisne fosforilacije celičnih beljakovin, vključno s PLC-γ.

Vendar pa znotrajcelični receptorski par za ligand CD40 v limfocitih CD4+ ni znan.

Simptomi

Tako kot pri bolnikih s pomanjkanjem liganda CD40 se tudi pri bolnikih z mutacijami CD40 bolezen razvije v zgodnjem otroštvu, s hudimi kliničnimi manifestacijami, vključno z oportunističnimi okužbami, zaostankom v rasti in telesnem razvoju, kar spominja na kombinirano imunsko pomanjkljivost. Nezadostna aktivacija monocitov in dendritičnih celic v odsotnosti CD40 lahko pojasni razvoj oportunističnih okužb pri bolnikih s pomanjkanjem CD40 in CD40L.

Pri bolnikih s pomanjkanjem CD40, ki so bili do danes identificirani, je na površini limfocitov B in monocitov popolna odsotnost izražanja CD40. In vitro stimulacija limfocitov B s protitelesi proti CD40 in IL-10 ne povzroči sinteze IgA in IgG, za razliko od X-vezane oblike sindroma hiper-IgM. Tako kot bolniki z XHIGM imajo tudi bolniki s pomanjkanjem CD40 zmanjšano število spominskih limfocitov B IgD CD27+.

Zdravljenje

Zdravljenje vključuje nadomestno terapijo z intravenskim imunoglobulinom vsake 3-4 tedne, profilakso proti okužbi s Pneumocystis carinii in vzdrževanje normalnega prehranskega stanja. Presaditev matičnih celic kostnega mozga bo verjetno manj učinkovita, ker bo obnovila izražanje CD40 le na celičnih linijah, pridobljenih iz hematopoetskih matičnih celic, kar se ne bo zgodilo pri drugih celicah, katerih normalno delovanje je prav tako odvisno od izražanja CD40 na njih.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]