Beta talasemija

Beta-talasemija je heterogena skupina bolezni, za katere je značilno zmanjšanje ali odsotnost sinteze beta-globinskih verig. Glede na resnost stanja obstajajo 3 oblike beta-talasemije: huda, srednja in blaga. Resnost kliničnih manifestacij je neposredno sorazmerna s stopnjo neravnovesja globinskih verig. Glede na stopnjo zmanjšanja sinteze beta-globinskih verig obstajajo:

• beta ⁰ -talasemija (beta ⁰ -tal), pri kateri je sinteza beta-globinskih verig popolnoma odsotna;
• beta ⁺ -talasemija (beta ⁺ -tal), pri kateri je ohranjena sinteza beta-globinskih verig.

Beta talasemija je najpogostejša oblika talasemije in jo povzroča zmanjšana proizvodnja beta verig.

Gen je pogost med etničnimi skupinami, ki živijo v sredozemskem bazenu, zlasti v Italiji, Grčiji in na sredozemskih otokih, pa tudi v Turčiji, Indiji in jugovzhodni Aziji. Med 3 % in 8 % Američanov italijanskega ali grškega porekla ter 0,5 % Američanov negroidnega porekla nosi gen za beta-talasemijo. Sporadični primeri bolezni se pojavljajo v vseh regijah sveta; gre za spontane mutacije ali pa so bili vneseni z območij z visoko pogostostjo gena za beta-talasemijo. Talasemija je endemična na več območjih Azerbajdžana in Gruzije. Tako kot gen za srpastocelično anemijo je tudi gen za talasemijo povezan s povečano odpornostjo na malarijo, kar lahko pojasni geografsko razširjenost bolezni.

Vzroki beta talasemije

Beta talasemijo povzročajo številne mutacije v lokusu beta globina na kromosomu 11, ki motijo sintezo beta globinske verige. Opisanih je bilo več kot 100 mutacij, ki vodijo do blokade različnih stopenj izražanja genov, vključno s transkripcijo, obdelavo mRNA in translacijo. Mutacije promotorjev, ki omejujejo transkripcijo mRNA, in mutacije, ki motijo spajanje mRNA, običajno zmanjšajo sintezo beta verige (beta ⁺ -talasemija), medtem ko nesmiselne mutacije v kodirni regiji, ki povzročajo prezgodnjo prekinitev sinteze beta globinske verige, vodijo do njihove popolne odsotnosti (beta0 ^- talasemija).

Patogeneza beta-talasemije

Patogeneza beta-talasemije je povezana tako z nezmožnostjo sinteze zadostnih količin normalnega hemoglobina kot s prisotnostjo relativno netopnih tetramerjev α-verige, ki nastanejo zaradi nezadostnega števila beta verig. Hipokromna mikrocitna anemija nastane kot posledica nezadostne sinteze hemoglobina, neuravnoteženo kopičenje α-globinskih verig pa povzroči nastanek α4 tetramerjev, ki se oborijo v razvijajočih se in zrelih eritrocitih. Celice retikuloendotelijskega sistema odstranjujejo znotrajcelične oborine hemoglobina iz eritrocitov, kar slednje poškoduje, skrajša njihovo življenjsko dobo in uniči eritrocite v kostnem mozgu ter retikulocite in eritrocite periferne krvi v vranici, kar povzroči hemolizo. Pri beta _0-galasemiji^{pride do prekomernega kopičenja fetalnega hemoglobina (HbF, OC2Y2}₎ v eritrocitih. Nekateri bolniki imajo tudi povečano vsebnost HbA2 ₍ a252 ). HbF ima povečano afiniteto za kisik, kar povzroči povečano hipoksijo tkiva ter oslabljeno rast in razvoj otroka. Hemoliza vodi do izrazite eritroidne hiperplazije in znatnega povečanja volumna hematopoetskih con, kar posledično povzroča nepravilnosti skeleta. Neučinkovita eritropoeza (uničenje eritrocitov v kostnem mozgu) povzroči povečano absorpcijo železa, zato se lahko tudi pri bolnikih s talasemijo, ki niso prejeli transfuzij krvi, razvije patološka preobremenitev z železom.

Mala beta talasemija

Pojavi se kot posledica ene same beta-talasemične mutacije samo enega kromosoma iz 11. para. Pri heterozigotnih bolnikih je bolezen običajno asimptomatska, raven hemoglobina ustreza spodnji meji norme ali je nekoliko znižana. Indeksi MCV in MCH sta znižana na tipično raven 60-70 fl (normalno - 85-92 fl) oziroma 20-25 pg (normalno - 27-32 pg).

Hematološke značilnosti vključujejo tudi:

• mikrocitoza;
• hipokromija;
• anizopoikilocitoza s ciljno obliko in bazofilno punkcijo eritrocitov periferne krvi;
• rahlo širjenje eritroidne linije v kostnem mozgu.

Povečanje vranice se redko pojavi in je običajno blago.

Hemogram razkriva hipokromno hiperregenerativno anemijo različne stopnje. V tipičnih primerih je raven hemoglobina pred korekcijo anemije s transfuzijami krvi manjša od 50 g/l. Pri bolnikih s talasemijo intermedia se raven hemoglobina brez transfuzij krvi vzdržuje pri 60-80 g/l. Razmaz krvi razkriva eritrocitno pipokromijo, mikrocitozo in številne bizarno oblikovane fragmentirane poikilocite in ciljne celice. V periferni krvi, zlasti po splenektomiji, najdemo veliko število normocitov (celic z jedrom).

Biokemično se odkrije indirektna hiperbilirubinemija; povišane ravni železa v serumu so kombinirane z zmanjšano sposobnostjo vezave železa v serumu. Ravni laktat dehidrogenaze so povišane, kar odraža neučinkovito eritropoezo.

Značilna biokemična značilnost je povečanje ravni fetalnega hemoglobina v eritrocitih. Njegova raven v prvih letih življenja presega 70 %, vendar se z rastjo otroka začne zmanjševati. Raven hemoglobina A2 _je približno 3 %, vendar se razmerje med HbA2 _in HbA1c znatno poveča. Pri bolnikih z milijo talasemijo se raven HbF poveča na 2–6 %, raven HbA2 _pa na 3,4–7 %, kar je diagnostično pomembno; nekateri bolniki imajo normalno raven HbA2 _in raven HbF v območju 15–20 % (tako imenovana varianta beta-talasemije z visoko ravnjo fetalnega hemoglobina).

Talasemija major (Cooleyjeva anemija) je homozigotna oblika beta alela (J-talasemija), ki se pojavlja kot huda progresivna hemolitična anemija. Manifestacije talasemije major se običajno začnejo v drugi polovici prvega leta življenja. Bolnik ima izrazito bledico kože, zlatenico, hudo anemijo (hemoglobin - 60-20 g/l, eritrociti - do 2 x 1012 ^/ l). Značilni so zaostanek v rasti in spremembe v skeletnem sistemu, zlasti v kosteh lobanje. Bolniki imajo deformacijo lobanje, kar vodi v nastanek "obraza bolnika s Cooleyjevo anemijo" - stolpasta lobanja, povečanje zgornje čeljusti, oddaljenost očesnih jamic in mongoloidni rez oči, izboklina sekalcev in podočnikov z motnjo ugriza. Radiografsko ima lobanja v predelu lobanjskih sinusov značilen videz "dlak na koncu" - simptom "dlakave lobanje" ali "ježa", tako imenovana igličasta periostoza. Pri dolgih cevastih kosti, votline kostnega mozga so razširjene, kortikalna plast je stanjšana, pogosti so patološki zlomi.

Zgodnji znaki talasemije major so znatno povečanje vranice in jeter, ki nastane zaradi ekstramedularne hematopoeze in hemosideroze. Z razvojem hipersplenizma na ozadju levkopenije in trombocitopenije so pogosti infekcijski zapleti in razvije se sekundarni hemoragični sindrom.

Starejši otroci zaradi endokrinih motenj zaostajajo v rasti in le redko dosežejo puberteto.

Resen zaplet bolezni je hemosideroza. Hemosideroza in zlatenica na ozadju bledice povzročita zelenkasto rjav odtenek kože. Hemosideroza jeter se konča s fibrozo, ki v kombinaciji s sočasnimi okužbami vodi v cirozo. Fibrozo trebušne slinavke zaplete sladkorna bolezen. Hemosideroza miokarda povzroči razvoj srčnega popuščanja; stanja, kot sta perikarditis in kongestivno kronično srčno popuščanje, pogosto vodijo v terminalno stanje.

Pri nezdravljenih bolnikih ali pri bolnikih, ki so prejemali transfuzije le v obdobjih poslabšanja anemije in hemolize ter ne dovolj pogosto, se pojavi hipertrofija eritropoetskega tkiva, lokalizirana tako v kostnem mozgu kot zunaj njega. Povečanje števila eritroidnih zarodnih celic v kostnem mozgu ni prava hiperplazija zarodka, temveč posledica kopičenja okvarjenih eritroidnih elementov. Njihovo povečanje je posledica znatne prevlade jedrnih celic rdečega zarodka in ne zaradi njihovega zorenja in diferenciacije. Pride do kopičenja oblik, ki niso sposobne diferenciacije in se uničijo v kostnem mozgu, tj. v znatni meri opazimo neučinkovito eritropoezo. V širšem smislu neučinkovita eritropoeza ni razumljena le kot proces intramedularne lize jedrnih eritroidnih celic, temveč tudi kot sproščanje funkcionalno okvarjenih eritrocitov v periferno kri, anemijo in odsotnost retikulocitoze.

Smrt bolnika, odvisnega od stalnih transfuzij krvi, običajno nastopi v drugem desetletju življenja; le redki preživijo do tretjega desetletja. Glede na preživetje obstajajo tri stopnje resnosti homozigotne beta-talasemije: huda, ki se razvije od prvih mesecev otrokovega življenja in se hitro konča z njegovo smrtjo; kronična, najpogostejša oblika bolezni, pri kateri otroci preživijo do 5-8 let; blaga, pri kateri bolniki preživijo do odraslosti.

Talasemija intermedia (kombinacija mutacij beta ⁰ in beta ^{+ ).}

Ta izraz se nanaša na bolnike, pri katerih klinične manifestacije bolezni zasedajo vmesni položaj med hudo in manjšo obliko glede na resnost; bolniki običajno podedujejo dve mutaciji beta-talasemije: eno šibko in eno hudo. Klinično opazimo zlatenico in zmerno splenomegalijo; raven hemoglobina je 70–80 g/l. Odsotnost hude anemije omogoča, da se izognemo stalnim transfuzijam krvi, vendar lahko transfuzijska terapija pri njih pomaga preprečiti opazne kozmetične napake in kostne anomalije. Tudi brez rednih transfuzij se v telesu teh bolnikov zadržujejo velike količine železa, kar lahko povzroči hemosiderozo. Pogosto je indicirana splenektomija.

Bolniki tvorijo heterogeno skupino: nekateri imajo homozigotne oblike bolezni, drugi so heterozigotni nosilci gena za talasemijo v kombinaciji z geni za druge variante talasemije (beta, 5, hemoglobin Lepore).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]