Cepljenje proti hepatitisu B

Incidenca akutnega hepatitisa B v Rusiji, ki je naraščala do začetka tega stoletja, se je zmanjšala s 42 na 100.000 prebivalcev leta 2001 na 5,26 leta 2007. Še bolj izrazito zmanjšanje incidence je bilo opaženo v otroštvu.

Hiter upad incidence je posledica visokega cepljenja proti hepatitisu B pri novorojenčkih in mladostnikih. Vendar pa se bo visoka incidenca v preteklosti še dolgo čutila: število na novo diagnosticiranih primerov kroničnega hepatitisa je precej večje od števila akutnega hepatitisa B: leta 2004 jih je bilo približno 75.000 s 15.000 akutnimi primeri, leta 2006 sta bili ustrezni številki 20.000 in 10.000. K temu je treba dodati še 68.000 na novo diagnosticiranih nosilcev virusa hepatitisa B. Leta 2006 je bilo pri otrocih odkritih 417 primerov kroničnega hepatitisa in 1.700 nosilcev HBsAg.

Skupno število nosilcev hepatitisa B v Rusiji presega 3 milijone ljudi. Približno 90 % novorojenčkov mater, ki so nosilke HBeAg, se okuži med porodom; če je mati samo nosilka HBsAg, je tveganje za vertikalni prenos virusa na novorojenčka manjše, vendar imajo vsi visoko tveganje za okužbo med dojenjem in tesnim stikom z materjo. Pri novorojenčkih hepatitis B postane kroničen v 90 % primerov, v 50 % primerov, ko se okužijo v prvem letu življenja, in v 5–10 % primerov pri odraslih. Zato je pomen preprečevanja vertikalnega prenosa hepatitisa B s cepljenjem otrok proti hepatitisu B prvi dan življenja očiten. To je v skladu s strategijo SZO.

Cepljenje proti hepatitisu B prvi dan življenja je bilo do leta 2005 uvedeno v 80 % držav, vključno s tistimi z nizko endemičnostjo okužbe s HBV (ZDA, Švica, Italija, Španija, Portugalska). Zanašanje na rezultate testiranja nosečnic na HBsAg in cepljenje samo otrok mater, ki so nosilke, je nezanesljivo: kot so pokazale študije, opravljene v Rusiji, približno 40 % nosilcev ni bilo odkritih z rutinskim testiranjem (na nacionalni ravni je to 8–10 tisoč otrok) – in to ob zelo visoki kakovosti testiranja (le 0,5 % napak). Zato je povsem legitimno ohraniti prvo cepljenje proti hepatitisu B v prvih 12 urah otrokovega življenja, kot je določeno v nacionalnem koledarju za leto 2007. Isti ukrep je bil v Združenih državah uveden leta 2006, saj se v Združenih državah vsako leto rodi približno 2000 otrok materam, ki so nosilke HBsAg in niso bile odkrite v prenatalnem obdobju.

Ugovori glede cepljenja prvi dan življenja so bili povezani z zahtevnostjo njegove organizacije, pa tudi z morebitnim zmanjšanjem pokritosti z drugimi cepljenji. Študije pa so, nasprotno, pokazale, da cepljenje proti hepatitisu B ob rojstvu poveča stopnjo pravočasnega zaključka tako tega cepljenja kot drugih koledarskih cepiv. Medsebojnega delovanja BCG in HBV, danih v neonatalnem obdobju, niso potrdili velikost Mantouxovega testa, velikost brazgotine po cepljenju, raven protiteles proti HBsAg ali število zapletov. Primeri krvavitve z mesta dajanja 2. odmerka virusnega hepatitisa B v eni od regij so bili posledica hemoragične bolezni novorojenčkov, ki profilaktično niso prejemali vitamina K.

Cepljenje proti hepatitisu B prvi dan otrokovega življenja ne poveča obremenitve z injekcijo, saj je po shemi 0-3-6 mesecev mogoče uporabiti kombinirana cepiva.

[ 1 ], [ 2 ]

Cilji programov cepljenja proti hepatitisu B

Cilj Evropskega urada SZO za hepatitis B, ki je "90-odstotno pokritost ciljnih populacij s cepljenjem proti hepatitisu B do leta 2005 ali prej", je bil v Rusiji dosežen. Zmanjšanje incidence z množičnim cepljenjem je impresivno. Izkušnje Tajvana in Južne Koreje kažejo, da množično cepljenje novorojenčkov dramatično zmanjša incidenco raka na jetrih pri otrocih. Množično cepljenje vseh oseb do 55. leta starosti bo ustvarilo pogoje za zaustavitev prenosa okužbe, katere rezervoar je veliko število nosilcev HBsAg in bolnikov s kroničnim hepatitisom B.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Cepljenje proti hepatitisu B: Priprava cepiva

Gensko spremenjena cepiva so inaktivirana in vsebujejo samo cepilni protein. Sorbirana so na aluminijevem hidroksidu, konzervans timerosal se v številnih cepivih ne uporablja, zato je treba z njimi cepiti novorojenčke. Kombinirana cepiva HBV+DPT so boljša pri starosti 3 in 6 mesecev. Cepivo HBV+ADS-M pri odraslih bo omogočilo kombiniranje cepljenja proti hepatitisu B in rutinskega revakciniranja proti davici. Cepiva se shranjujejo pri temperaturi od 2 do 8 °C.

Cepiva proti hepatitisu B so zelo imunogena, saj se zaščitni titer protiteles oblikuje pri 95–99 % cepljenih, zaščita pa traja 8 let ali več. Nedonošenčki, rojeni manj kot 2 kg, imajo lahko oslabljen imunski odziv, zato se cepijo pri starosti 2 mesecev. Če je mati nosilka virusa, se cepljenje izvede prvi dan življenja, hkrati pa se da 100 ie specifičnega imunoglobulina. Imunoglobulin se uporablja tudi za postekspozicijsko profilakso. Serokonverzija v virus hepatitisa A s cepivom Twinrix doseže 89 % 1 mesec po prvem odmerku in 100 % po drugem, v virus hepatitisa B pa 93,4 % po 2 mesecih in 97,7 % po 6 mesecih.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Metode in sheme cepljenja proti hepatitisu B

Vsa cepiva so namenjena tako otrokom kot odraslim, vključno s rizičnimi skupinami, in se dajejo v starostno prilagojenih odmerkih intramuskularno. Vsa cepiva so zamenljiva. Od leta 2008 se enoletni otroci cepijo po shemi 0-3-6 mesecev, otroci iz rizične skupine pa po shemi 0-1-2-12 mesecev. Necepljeni otroci, mladostniki in odrasli se cepijo po shemi 0-1-6. Cepljenje v nujnih primerih (na primer pred operacijo z obsežno transfuzijo krvi) s cepivom Engerix B se izvaja po shemi 0-7-21 dni s ponovnim cepljenjem po 12 mesecih. Interval pred drugim odmerkom se lahko podaljša na 8-12 tednov, vendar je v rizičnih skupinah bolje, da se omeji na 4-6 tednov. Čas tretjega odmerka se lahko še bolj razlikuje - do 12-18 mesecev po prvem odmerku. Pri uporabi kombiniranih cepiv sta shemi 0-2-6 mesecev upravičeni. V Španiji, ZDA in Kazahstanu se uporabljajo shemi 0-2-6 mesecev in 0-3-6 mesecev.

Monovalentna cepiva proti hepatitisu B, registrirana v Rusiji

Cepivo	Vsebina, konzervans	Odmerjanje
Rekombinantni kvas ZAO Combiotech, Rusija	20 mcg v 1 ml. Na voljo s timerosalom ali brez njega.	Osebe, starejše od 18 let, prejmejo 20 mcg (1 ml), mlajše od 18 let - 10 mcg (0,5 ml). Osebe na hemodializi prejmejo dvojni odmerek za odrasle - 2,0 ml.
Regevak, ZAO MTX, Rusija	20 mcg na 1 ml, konzervans - mertiolat 0,005 %.
Biovac-V, Wockhard d.o.o.,	20 mcg na 1 ml, konzervans - mertiolat 0,025 mg
Eberbiovac NV, Center za genski inženiring, Kuba	20 mcg v 1 ml, vsebuje 0,005 % timerosala
"Engerix V" Rusija; SmithKline Beecham-Biomed,	Delci (20 nm), prevlečeni z lipidno matrico - 20	Enako, vendar od 16. leta starosti
Rekombinantno cepivo proti hepatitisu B (rDNA) Serum Institute Ltd, Indija	20 mcg na 1 ml, konzervans - mertiolat	Osebam, starejšim od 10 let, se daje v odmerku 20 mcg (1 ml), osebam, mlajšim od 10 let, pa 10 mcg (0,5 ml).
Shanvak-V, Shanta Biotechnics PTV Ltd, Indija	20 mcg na 1 ml, konzervans - mertiolat 0,005 %
Euvax B, LG Life Sciences, Južna Koreja pod nadzorom podjetja Sanofi Pasteur	20 mcg v 1,0 ml, timerosal ne več kot 0,0046 %	Osebam, starejšim od 16 let, se daje 20 mcg (1,0 ml), odmerek za otroke pa je 10 mcg (0,5 ml).
NB-Wax® II, Merck Sharp Dome, Nizozemska	5 mcg v 0,5 ml, 10 mcg/ml - 1 in 3 ml, 40 mcg/ml - 1,0 ml (za osebe na hemodializi). Brez konzervansov.	Odrasli 10 mcg, mladostniki 11-19 let - 5 mcg, otroci, mlajši od 10 let - 2,5 mcg. Otroci mater nosilk - 5 mcg

Cepivo HEP-A+B-in-VAC se uporablja za sočasno cepljenje proti hepatitisu A in B za otroke, starejše od 3 let, in odrasle po shemi 0-1-6 mesecev, Twinrix pa od 1. leta starosti po isti shemi ali nujno (0-7-21 dni + četrtinski odmerek po 1. letu).

V številnih državah je otrokom, rojenim materam, pozitivnim na HBsAg, priporočljivo, da sočasno s cepljenjem prejmejo (na drugem mestu) specifični imunoglobulin v odmerku 100 ie, kar poveča učinkovitost za 1-2 %; to shemo je treba upoštevati pri otrocih, katerih matere imajo poleg HBsAg tudi HBeAg.

Recepcija. Po cepljenju lahko protitelesa vztrajajo do 20 let, zaščito pa zagotavlja tudi imunološki spomin, tudi v odsotnosti protiteles. Zato SZO ne priporoča revakcinacije, vsaj 10–15 let, indicirana je le za zdravstvene delavce (vsakih 7 let) in osebe s tveganjem (hemodializa, imunska pomanjkljivost).

Serološki pregled pred cepljenjem ni potreben, saj dajanje cepiva nosilcem HBsAg ni nevarno, pri posameznikih s protitelesi proti virusu hepatitisa B pa lahko cepljenje deluje kot poživitveni odmerek. Testiranje na prisotnost protiteles je upravičeno pri rizičnih skupinah (imunska pomanjkljivost, otroci mater nosilk) 1 in 3 mesece po zadnjem odmerku; če je raven anti-HBs pod 10 mIU/ml, se da še en odmerek cepiva.

Kombinirana cepiva, registrirana v Rusiji

Cepivo	Vsebina, konzervans	Odmerjanje
Bubo-M - davica-tetanus-hepatitis B, ZAO Kombiotekh, Rusija	V 1 odmerku (0,5 ml) 10 mcg HBsAg, 5 LF davičnega in 5 EU tetanusnega toksoida, konzervans - 2-fenoksietanol, 0,005 % timerosala	Uporablja se za cepljenje oseb, starejših od 6 let.
Bubo-Kok - oslovski kašelj-davica-tetanus-hepatitis B, ZAO Kombiotekh, Rusija	V 1 odmerku (0,5 ml) 5 mcg HBsAg, 10 milijard mikrobov oslovskega kašlja, 15 LF davičnega in 5 EU tetanusnega toksoida, konzervans - mertiolat 50 mcg	Uporablja se pri otrocih, mlajših od 5 let
Twinrix - cepivo proti hepatitisu A in B, Gpaxo SmithKline, Anglija	20 mcg HBsAg +720 UHV Ag v 1,0 ml (cepivo za odrasle) konzervans - 2-fenoksietanol, formaldehid manj kot 0,015 %	Osebe, starejše od 16 let, prejmejo odmerek za odrasle (1,0 ml), otroci od 1 do 15 let pa otroški odmerek (0,5 ml) cepiva.
Hep-A+B-in-VAC - cepivo proti hepatitisu A+B, Rusija	1 ml vsebuje 80 enot ELISA AG HAV in 20 μg HesAg (v fazi registracije)	Osebam, starejšim od 17 let, se daje 1,0 ml, otrokom, starim od 3 do 17 let, pa 0,5 ml.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Reakcije in zapleti po cepljenju

Cepiva proti hepatitisu B so nizko reaktogena, pri nekaterih cepljenih osebah (do 17 %) se lahko na mestu injiciranja pojavi hiperemija in induracija, kratkotrajno poslabšanje zdravja; pri 1–6 % se opazi zvišanje temperature. Pri cepljenju z DPT + OPV + HBV in samo z DPT + OPV v prvem letu življenja niso ugotovili razlik v pogostosti reakcij, sočasni obolevnosti in telesnem razvoju.

Od leta 1980 je bilo uporabljenih več kot milijarda odmerkov cepiv proti hepatitisu B, poročani pa so bili o posameznih primerih anafilaktičnega šoka (1:600.000), urtikarije (1:100.000), izpuščaja (1:30.000), bolečin v sklepih, mialgije in nodoznega eritema. Občasno so opazili anafilaktoidno reakcijo pri otroku z intoleranco na kvasovke (alergija na kruh). Opisan je bil primer mezangialno-proliferativnega glomerulonefritisa IgA z odlaganjem HBsAg v glomerulih in tubulih, ki se je začel s hematurijo 2 tedna po drugem odmerku HBV.

Objavljene publikacije o povezavi med imunoprofilakso hepatitisa B in razvojem multiple skleroze ter drugih demielinizirajočih bolezni so bile po večkratnem skrbnem testiranju zavrnjene; najverjetneje gre za hipotezo o časovnem sovpadanju nastopa multiple skleroze in cepljenja.

Bubo-Kok je po reaktogenosti primerljiv z DPT, Twinrix pa je prav tako nizko reaktogen. Uvedba specifičnega imunoglobulina lahko povzroči rdečico na mestu injiciranja in temperaturo do 37,5 stopinj Celzija.

Kontraindikacije za cepljenje proti hepatitisu B

Povečana občutljivost na kvasovke in druge sestavine zdravila, dekompenzirane oblike srčno-žilnih in pljučnih bolezni. Osebe z akutnimi nalezljivimi boleznimi se cepijo po okrevanju.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Postekspozicijska profilaksa hepatitisa B

Cepljenje proti hepatitisu B preprečuje okužbo, če se izvede zgodaj po izpostavljenosti. Necepljene zdravstvene delavce in druge posameznike, ki so bili ali so morda bili v stiku s krvjo ali izločki bolnika, nosilca ali osebe z neznanim statusom (ki se vedno šteje za nosilca HBsAg), je treba cepiti prvi dan, po možnosti s sočasnim dajanjem specifičnega imunoglobulina (najkasneje v 48 urah) v različne dele telesa v odmerku 0,12 ml (vsaj 6 ie) na 1 kg telesne teže. Shema cepljenja je 0-1-2-6 mesecev, po možnosti s spremljanjem markerjev hepatitisa (ne prej kot 3-4 mesece po dajanju imunoglobulina). Pri predhodno cepljenem zdravstvenem delavcu je treba raven protiteles določiti takoj po izpostavljenosti; pri titrih 10 mIU/ml in več se profilaksa ne izvaja; če se ne izvaja, se da 1 odmerek cepiva in imunoglobulina (ali 2 odmerka imunoglobulina v presledku 1 meseca).

Spolni partner bolnika z akutnim hepatitisom B, če nima markerjev hepatitisa, mora prejeti 1 odmerek specifičnega imunoglobulina (njegov učinek verjetno ne bo trajal več kot 2 tedna) in takoj začeti s cepljenjem. Učinkovitost tega ukrepa je ocenjena na 75 %.

Delno cepljeni dojenčki iz družinskih stikov z akutnim hepatitisom B naj nadaljujejo s cepljenjem. Necepljene osebe naj prejmejo 100 ie specifičnega imunoglobulina in cepivo. Preostali stiki so cepljeni, tistim, ki so bili v stiku s krvjo bolnika, pa se priporočajo enaki ukrepi kot zdravstvenim delavcem.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Cepljenje proti hepatitisu B pri osebah s kroničnimi in onkohematološkimi boleznimi

Osebe s kroničnimi boleznimi se lahko cepijo v obdobju remisije; obstajajo izkušnje s cepljenjem otrok s kroničnim glomerulonefritisom, kroničnimi bronhopulmonalnimi boleznimi itd. proti hepatitisu B. Posebna indikacija je kronični hepatitis C.

Pri onkohematoloških boleznih, ki zahtevajo ponavljajoče se transfuzije krvi, uvedba cepiva proti hepatitisu B v akutnem obdobju ne povzroči potrebnega imunskega odziva, čeprav ponavljajoče se cepljenje proti hepatitisu B v več kot 60 % primerov na koncu privede do serokonverzije. Zato je treba začeti s pasivno zaščito s specifičnim imunoglobulinom, cepljenje pa se izvaja v obdobju remisije.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]