Demenca pri Alzheimerjevi bolezni - kaj se zgodi?

Makroskopske spremembe pri Alzheimerjevi bolezni vključujejo difuzno atrofijo možganov z zmanjšanjem volumna zvitkov in razširitvijo sulk. Patohistološki pregled bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo razkrije senilne plake, nevrofibrilarne pentlje in zmanjšanje števila nevronov. Podobne spremembe so možne tudi pri normalnem staranju možganov, vendar je za Alzheimerjevo bolezen značilna njihova kvantitativna izraženost in lokalizacija, ki imata diagnostični pomen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Holinergični sistemi

Pri Alzheimerjevi bolezni je delovanje holinergičnih sistemov v možganih moteno. Ugotovljena je bila negativna korelacija med posmrtno aktivnostjo acetilholin transferaze (encima, odgovornega za sintezo acetilholina) in resnostjo demence, določeno s posebnimi lestvicami tik pred smrtjo. Pri Alzheimerjevi bolezni so opazili selektivno smrt holinergičnih nevronov. Negativen učinek antiholinergičnih zdravil na uspešnost testov spomina so ugotovili tako pri laboratorijskih živalih kot pri ljudeh. Hkrati je dajanje zdravil, ki krepijo holinergično aktivnost, privedlo do izboljšane uspešnosti testov pri laboratorijskih živalih in ljudeh s strukturnimi spremembami v možganih ali izpostavljenih antiholinergičnim zdravilom. Vlogo oslabljene aktivnosti holinergičnega sistema v patogenezi Alzheimerjeve bolezni potrjujejo tudi pozitivni rezultati kliničnih preskušanj zaviralcev holinesteraze, encima, ki zagotavlja presnovno razgradnjo acetilholina.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Adrenergični sistemi

Nevrokemične spremembe pri Alzheimerjevi bolezni so kompleksne. Spremembe holinergične aktivnosti lahko okrepi disfunkcija drugih nevrotransmiterskih sistemov. Klonidin, ki je agonist presinaptičnih alfa2-adrenergičnih receptorjev, lahko moti delovanje frontalne skorje. Antagonisti alfa2-adrenergičnih receptorjev (npr. idazoksan) povečajo sproščanje noradrenalina z blokiranjem presinaptičnih receptorjev. Študije na živalih so pokazale, da zaviralci holinesteraze izboljšajo sposobnost učenja, blokada presinaptičnih alfa2-adrenergičnih receptorjev pa lahko ta učinek okrepi. Tako so pri laboratorijskih živalih, ki so jim dajali subpragovni odmerek zaviralcev acetilholinesteraze v kombinaciji z antagonisti alfa2-adrenergičnih receptorjev, opazili povečanje sposobnosti učenja. Klinična preskušanja te kombinacije zdravil trenutno potekajo.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Mehanizmi nevronske smrti

Ekscitacijske aminokisline

Ekscitatorne aminokisline (EAA) imajo lahko pomembno vlogo pri patogenezi Alzheimerjeve bolezni. Ugotovljeno je bilo, da je apoptoza (programirana celična smrt) lahko posledica povečane aktivnosti glutamatergičnih sistemov v možganih. Visoke koncentracije glutamata in aspartata so zaznane v hipokampusu, kortikokortikalnih in kortikostriatalnih projekcijah. Aktivacija glutamatnih receptorjev vodi do dolgotrajne potenciacije, ki je lahko osnova za nastanek spominskih sledi. Hiperstimulacija teh receptorjev lahko povzroči nevrotoksičen učinek. Identificirane so bile tri vrste ionotropnih EAA receptorjev: NMDA, AMPA in ikainat. Glutamat in aspartat lahko stimulirata NMDA receptorje, ki igrajo pomembno vlogo v procesih spomina in učenja, medtem ko je NMDA sam kemični analog glutaminske kisline. Učinek glutamatne stimulacije NMDA receptorja je alosterično moduliran z receptorskimi mesti, ki interagirajo s poliaminom in glicinom. Kalcijev kanal, povezan z NMDA receptorjem, blokirajo magnezijevi ioni na napetostno odvisen način. Antagonisti receptorjev NMDA, ki delujejo šele po aktivaciji receptorja, imajo tudi vezavno mesto znotraj ionskega kanala. Nevroprotektivne lastnosti antagonistov receptorjev NMDA in AMPA so bile dokazane pri laboratorijskih živalih.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Oksidativni stres

Oksidacija z nastankom prostih radikalov je lahko vsaj delno odgovorna za poškodbe nevronov pri Alzheimerjevi bolezni in drugih nevrodegenerativnih boleznih. Domneva se, da toksični učinek B-amiloida pri Alzheimerjevi bolezni posredujejo prosti radikali. Lovilci prostih radikalov in druga zdravila, ki zavirajo oksidativno poškodbo nevronov (npr. imunosupresivi, ki zavirajo transkripcijo faktorjev, vključenih v nevrodegenerativni proces), bi lahko v prihodnosti igrali vlogo pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni.

Kalcij

Kalcij je kemični prenašalec, ki igra ključno vlogo pri delovanju nevronov. Poleg tega lahko poškodbe nevronov povzročijo motnje v homeostazi kalcija. V študijah, izvedenih na laboratorijskih živalih in ljudeh, je bilo dokazano, da nimodipin (vendar ne drugi zaviralci kalcijevih kanalčkov) izboljšuje spomin in učenje.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Vnetje

Vpletenost vnetnih mehanizmov v patogenezo Alzheimerjeve bolezni dokazujejo epidemiološki podatki, odkrivanje vnetnih dejavnikov na področjih nevrodegeneracije, pa tudi podatki, pridobljeni in vitro in na laboratorijskih živalih. Tako je bilo ugotovljeno, da je Alzheimerjeva bolezen manj pogosta pri bolnikih, ki že dolgo jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), pa tudi pri tistih, ki se zdravijo zaradi revmatoidnega artritisa. Prospektivna študija v Baltimoru (ZDA) je pokazala manjše tveganje za razvoj Alzheimerjeve bolezni pri posameznikih, ki so jemali NSAID več kot 2 leti, v primerjavi s kontrolno skupino, primerljivo s starostjo, in dlje ko so jemali NSAID, manjše je bilo tveganje za bolezen. Poleg tega je pri neskladnih parih dvojčkov s tveganjem za Alzheimerjevo bolezen uporaba NSAID zmanjšala tveganje za razvoj bolezni in odložila trenutek njene manifestacije.

Med označevalci vnetnega procesa na področjih nevrodegeneracije pri Alzheimerjevi bolezni so zaznani interlevkini IL-1 in IL-6, aktivirana mikroglija, Clq (zgodnja komponenta kaskade komplementa) in reaktanti akutne faze. Študije na tkivnih kulturah in vitro in na laboratorijskih živalih potrjujejo koncept, da lahko vnetni dejavniki sodelujejo pri patogenezi Alzheimerjeve bolezni. Na primer, v transgenem mišjem modelu je bilo dokazano, da je povečana proizvodnja IL-6 povezana z razvojem nevrodegeneracije, toksičnost β-amiloida pa je povečana s Clq, ki z njim interagira in spodbuja njegovo agregacijo. V različnih celičnih kulturah IL-2 poveča proizvodnjo amiloidnega predhodnika in okrepi toksični učinek β-amiloida 1-42.

Presnova amiloidnih beljakovin

Glede na hipotezo o amiloidni kaskadi, ki jo je predlagal Selkoe, je nastajanje amiloida začetna faza v patogenezi Alzheimerjeve bolezni. Nevritski plaki, ki vsebujejo amiloid, so pri Alzheimerjevi bolezni prisotni na tistih področjih možganov, ki sodelujejo pri procesih spomina, gostota teh plakov pa je sorazmerna s stopnjo kognitivne okvare. Poleg tega so genetske mutacije, ki so podlaga za Alzheimerjevo bolezen, povezane s povečano proizvodnjo in odlaganjem amiloida. Poleg tega imajo bolniki z Downovim sindromom, ki razvijejo Alzheimerjevo bolezen do 50. leta starosti, amiloidne usedline v možganih že v zgodnji starosti - veliko pred razvojem drugih patomorfoloških sprememb, značilnih za Alzheimerjevo bolezen. In vitro beta-amiloid poškoduje nevrone, aktivira mikroglijo in vnetne procese, blokada nastajanja β-amiloida pa preprečuje toksični učinek. Transgene miši, ki so jim dali mutantni človeški gen za amiloidni predhodniški protein, razvijejo številne patološke značilnosti Alzheimerjeve bolezni. S farmakološkega vidika je začetni korak amiloidne kaskade potencialna tarča za terapevtske posege pri Alzheimerjevi bolezni.

Presnova tau proteina

Nevrofibrilarni pentlji so še en značilen histopatološki označevalec Alzheimerjeve bolezni, vendar jih najdemo tudi pri številnih drugih nevrodegenerativnih boleznih. Pentlje so sestavljene iz parnih filamentov, ki nastanejo kot posledica patološke agregacije tau proteina. Nahajajo se predvsem v aksonih. Patološka fosforilacija tau proteina lahko moti stabilnost sistema mikrotubulov in sodeluje pri nastanku pentlj. Fosforilirani tau protein se zazna v hipokampusu, parietalnem in frontalnem korteksu, torej na tistih področjih, ki jih prizadene Alzheimerjeva bolezen. Zdravila, ki vplivajo na presnovo tau proteina, lahko zaščitijo nevrone pred uničenjem, povezanim z nastankom pentlj.

Genetika in molekularna biologija

Nekateri primeri Alzheimerjeve bolezni so povezani z mutacijami v genih, ki kodirajo presenilin-1, presenilin-2 in amiloidni prekurzorski protein. Drugi genotipi, kot je APOE-e4, so povezani s povečanim tveganjem za razvoj Alzheimerjeve bolezni. Obstajajo trije aleli gena za apolipoprotein E (APOE), ki se nahajajo na kromosomu 19: APOE-e2, APOE-e3 in APOE-e4. Alel APOE-e4 se pogosteje pojavlja pri starejših ljudeh, nameščenih v domovih za ostarele. V nekaterih študijah je bila prisotnost alela APOE-e4 pri bolnikih s poznim nastopom Alzheimerjeve bolezni povezana s povečanim tveganjem za razvoj bolezni, zgodnejšo starostjo ob smrti in hujšim potekom bolezni, vendar teh podatkov drugi raziskovalci niso potrdili.