Demenca pri Alzheimerjevi bolezni - zdravljenje

Do danes je FDA odobrila štiri zaviralce acetilholinesteraze – takrin, donepezil, rivastigmin in galantamin – za blago do zmerno Alzheimerjevo bolezen ter antagonist glutamatnih receptorjev NMDA memantin za hudo demenco.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrin

Takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroakridin) je bil prvi zaviralec holinesteraze, odobren za uporabo pri Alzheimerjevi bolezni. Je centralno delujoč, nekonkurenčni, reverzibilni zaviralec acetilholinesteraze. Čeprav je bilo zdravilo sintetizirano leta 1945, njegova sposobnost zaviranja acetilholinesteraze ni bila prepoznana vse do leta 1953. Takrin pri nekaterih bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo upočasni napredovanje simptomov, vendar je za dosego terapevtskega odmerka potrebnih več mesecev titracije. Uporaba takrina pri Alzheimerjevi bolezni je omejena zaradi potrebe po štirikratnem dnevnem odmerjanju in pogostega spremljanja ravni zdravila v serumu, pa tudi zaradi tveganja za hepatotoksičnost in prebavne neželene učinke.

Farmakokinetika

Takrin se dobro absorbira iz črevesja, vendar se njegova biološka uporabnost lahko zmanjša za 30–40 %, če ga jemljemo s hrano. Koncentracija zdravila v plazmi doseže vrh 1–2 uri po peroralni uporabi. Koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so dosežene 24–36 ur po začetku rednega jemanja. Volumen porazdelitve takrina je 300 l/kg, razpolovni čas pa je od 2 do 3 ure. Zdravilo se presnavlja v jetrih z izoencimi CYP1A2 HCYP2D6. Podvrže se hidroksilaciji in konjugaciji, da se tvori 1-hidroksitakrin. Ker se skozi ledvice izloči le zelo majhna količina takrina, pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno.

Farmakodinamika

Na podlagi farmakološkega delovanja takrina lahko sklepamo, da je njegov terapevtski učinek povezan s povečanjem koncentracije acetilholina v možganih. Razmerje med plazemsko koncentracijo takrina in zaužitim odmerkom zdravila je nelinearno. Plazemske koncentracije takrina so pri ženskah dvakrat višje kot pri moških, verjetno zaradi nižje aktivnosti CYP1A2. Ker sestavine tobačnega dima inducirajo CYP1A2, je raven takrina v serumu pri kadilcih za tretjino nižja kot pri nekadilcih. Očistek takrina ni odvisen od starosti.

Klinična preskušanja

Omeniti velja znatno variabilnost v metodološki ustreznosti različnih kliničnih preskušanj, ki so ocenjevale učinkovitost takrina pri Alzheimerjevi bolezni. Prve študije so pokazale obetavne rezultate, vendar niso bile nadzorovane. Rezultati nadaljnjih študij v osemdesetih letih prejšnjega stoletja so bili mešani zaradi metodoloških pomanjkljivosti, vključno z neustreznimi odmerki ali nezadostnim trajanjem zdravljenja. Šele potem, ko sta dve dobro zasnovani 12- in 30-tedenski študiji dokazali učinkovitost takrina, je bilo zdravilo odobreno za uporabo.

Težave, povezane z uporabo zdravila

Za dosego terapevtskega učinka mora biti dnevni odmerek takrina vsaj 80 mg in običajno večji od 120 mg. Najkrajše obdobje titracije, potrebno za dosego odmerka 120 mg/dan, mora biti vsaj 12 tednov. Če se pojavijo neželeni učinki v prebavilih ali povečana aktivnost transaminaz, se lahko obdobje titracije podaljša. Zdravljenje s takrinom je treba prekiniti, če aktivnost jetrnih transaminaz preseže zgornjo mejo normale za 5-krat. Vendar pa se zdravilo lahko ponovno uvede po normalizaciji ravni transaminaz, saj lahko v tem primeru znatno število bolnikov doseže odmerek, višji od začetnega, s počasnejšo titracijo. Med kliničnimi preskušanji niso opazili smrtnih izidov zaradi hepatitisa. Takrin je treba uporabljati previdno pri supraventrikularnih srčnih aritmijah in razjedah na želodcu, saj zdravilo krepi parasimpatično aktivnost.

Stranski učinki

Najpogosteje takrin povzroča neželene učinke iz prebavil. Mednje spadajo dispepsija, slabost, bruhanje, driska, anoreksija in bolečine v trebuhu. Med jemanjem zdravila je potrebno redno spremljati aktivnost transaminaz za pravočasno odkrivanje jetrne patologije, vendar ta pogosto ostane asimptomatska. Čeprav je bila pogostost številnih neželenih učinkov pri bolnikih, ki so jemali takrin, podobna njihovi pogostosti v kontrolni skupini, ki je jemala placebo, je bil umik iz študije bistveno pogostejši v skupini, ki je prejemala testno zdravilo.

Interakcije zdravil

Ko se takrin kombinira s teofilinom ali cimetidinom, se serumska koncentracija obeh zdravil poveča, ker ju presnavlja encim CYP1A2. Takrin zavira aktivnost butilholinesteraze, encima, ki zagotavlja razgradnjo sukcinilholina, zaradi česar se lahko učinek mišičnih relaksantov podaljša.

[ 4 ]

Odmerjanje

Takrin se sme predpisati šele po temeljitem fizičnem pregledu in določitvi aktivnosti jetrnih transaminaz. Zdravljenje se začne z odmerkom 10 mg 4-krat na dan, nato pa se odmerek poveča vsakih 6 tednov za 10 mg do odmerka 40 mg 4-krat na dan. Titracijo lahko omejujejo prebavni neželeni učinki, zvišane ravni transaminaz ali drugi neželeni učinki. Prenašanje zdravila se lahko izboljša z jemanjem zdravila s hrano, vendar se biološka uporabnost zmanjša za 30–40 %. Če se ravni transaminaz zvišajo, odmerka ne smemo ponovno povečati in bo morda treba odmerek zmanjšati. Če se zdravljenje s takrinom prekine za več kot 4 tedne, se zdravljenje nadaljuje z odmerkom 10 mg 4-krat na dan.

Spremljanje jeter in ponovna uporaba

Če bolnik takrin dobro prenaša, brez znatnega zvišanja ravni jetrnih transaminaz (ravni alanin aminotransferaze (ALT) ne presežejo zgornje meje normale za več kot 2-krat), je priporočljivo določati aktivnost ALT enkrat na 2 tedna 16 tednov, nato enkrat na mesec 2 meseca in nato enkrat na 3 mesece. Če raven ALT preseže zgornjo mejo normale za 2-3-krat, je priporočljivo, da to študijo izvajate tedensko. Če raven ALT preseže zgornjo mejo normale za 3-5-krat, je treba odmerek takrina zmanjšati na 40 mg na dan in tedensko spremljati aktivnost encimov. Ko se raven ALT normalizira, se lahko odmerek ponovno začne titrirati, aktivnost transaminaz pa je treba določati enkrat na 2 tedna. Če raven ALT preseže zgornjo mejo normale za 5-krat, je treba zdravilo prekiniti in nadaljevati s spremljanjem morebitnih znakov toksičnega hepatitisa. Če se pojavi zlatenica (s skupnimi ravnmi bilirubina, ki običajno presega 3 mg/dl) ali simptomi preobčutljivosti (npr. vročina), je treba zdravljenje s takrinom trajno ukiniti brez ponovne uvedbe. V študijah hepatotoksičnega učinka takrina je 88 % bolnikov lahko nadaljevalo zdravljenje z zdravilom, v 72 % primerov pa je bil dosežen večji odmerek, kot je bil tisti, pri katerem je bilo treba zdravilo ukiniti.

Ob ponovni uvedbi takrina je treba tedensko meriti raven serumskih encimov. Ko se aktivnost transaminaz vrne v normalno stanje, se takrin ponovno uvede v odmerku 10 mg 4-krat na dan. Po 6 tednih se lahko odmerek poveča, če ni resnih neželenih učinkov in raven transaminaz ne preseže trikratnika ali večkratnika zgornje meje normalne vrednosti. Ko se raven transaminaz vrne v normalno stanje, se zdravljenje lahko nadaljuje, tudi če so bile ravni ALT do 10-kratnika zgornje meje normalne vrednosti. Vendar pa v primerih preobčutljivosti na takrin, ki se kaže z eozinofilijo ali granulomatoznim hepatitisom, ponovna uporaba zdravila ni dovoljena.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Terapevtsko delovanje takrina

Takrin lahko podaljša preživetje bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo in zmanjša potrebo po institucionalizaciji. Dvoletno spremljanje 90 % od 663 bolnikov v 30-tedenskem kliničnem preskušanju takrina je pokazalo, da so imeli tisti, ki so jemali več kot 80 mg takrina na dan, manjšo verjetnost smrti ali institucionalizacije kot tisti, ki so jemali nižje odmerke zdravila (razmerje verjetnosti > 2,7). Čeprav pomanjkanje kontrolne skupine otežuje posploševanje rezultatov, jih razmerje med odmerkom in odzivom obeta.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesil

Donepezilijev klorid (2,3-dihidro-5,6-demetoksi-2[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-monohidroklorid) je drugi zaviralec acetilholinesteraze, odobren v Združenih državah Amerike za uporabo pri Alzheimerjevi bolezni. Njegove prednosti pred takrinom vključujejo možnost enkratne uporabe na dan, odsotnost pomembne hepatotoksičnosti in potrebo po rednem spremljanju aktivnosti encimov v serumu. Poleg tega ni potrebno dolgotrajno titriranje odmerka in zdravljenje se lahko začne takoj s terapevtskim odmerkom. In vitro je donepezil relativno selektiven pri blokiranju acetilholinesteraze in ima manjši učinek na butilholinesterazo.

Farmakokinetika

Pri peroralni uporabi biološka uporabnost donepezila doseže 100 % in nanjo ne vpliva vnos hrane. Koncentracija zdravila v plazmi doseže vrh 3–4 ure po peroralni uporabi, porazdelitveni volumen v stanju dinamičnega ravnovesja pa znaša 12 l/kg. Donepezil se v 96 % veže na plazemske beljakovine, predvsem na albumin (75 %) in kisli alfa1-glikoprotein (21 %). Plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so dosežene po 15 dneh, možno pa je tudi 4–7-kratno povečanje koncentracije donepezila. Razpolovna doba izločanja je 70 ur. Donepezil se presnavlja v jetrih z encimi CYP3D4 in CYP2D6 ter se glukuronidira. Posledično nastaneta dva aktivna presnovka, dva neaktivna presnovka in številni majhni presnovki – vsi se izločijo z urinom. Po navedbah proizvajalca se pri boleznih jeter (npr. neprogresivni alkoholni cirozi) jetrni očistek zdravila zmanjša za 20 % v primerjavi z zdravimi posamezniki. Pri boleznih ledvic se očistek donepezila ne spremeni.

Farmakodinamika

Donepezil je nekonkurenčni, reverzibilni zaviralec hidrolize acetilholina. Tako predvsem poveča sinaptično koncentracijo tega nevrotransmiterja v možganih. Donepezil je aktivnejši zaviralec acetilholinesteraze kot takrin in 1250-krat učinkovitejši pri blokiranju acetilholinesteraze kot butilholinesteraze. Med peroralnim odmerkom (1–10 mg/dan) in plazemsko koncentracijo zdravila obstaja linearna korelacija.

Klinična preskušanja

Učinkovitost pri upočasnjevanju napredovanja simptomov Alzheimerjeve bolezni je bila dokazana v več kliničnih preskušanjih. V 12-tedenski, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri bolnikih z verjetno diagnozo Alzheimerjeve bolezni je donepezil 5 mg/dan povzročil znatno izboljšanje ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale/Cognitive Subscale) v primerjavi s placebom. Pri nižjih odmerkih (1 mg in 3 mg na dan) niso opazili pomembnega učinka. V drugi 12-tedenski, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji je donepezil 5 mg in 10 mg povzročil znatno izboljšanje ADAS-Cog v primerjavi s placebom. Razlike med skupinama s 5 mg in 10 mg niso bile statistično značilne. Pri kontrolnem pregledu po 3-tedenskem obdobju izpiranja niso ugotovili nobenega terapevtskega učinka donepezila. Do konca 12. tedna so bolniki, ki so jemali donepezil, pokazali tudi statistično značilno (v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo) izboljšanje na lestvici CIВIC-Plus, ki omogoča oceno zdravnikovega kliničnega vtisa na podlagi rezultatov pogovora s bolnikom in njegovim/njenim negovalcem.

Učinkovitost donepezila je bila dokazana tudi v 30-tedenski študiji, ki je ocenjevala stanje bolnikov z uporabo lestvic ADAS in CIВIC-Plus. Prvih 24 tednov študije je vključevalo aktivno zdravljenje in je bilo organiziranih po dvojno slepem, s placebom nadzorovanem načelu; zadnjih 6 tednov je bilo obdobje izpiranja, organizirano po slepem, s placebom nadzorovanem načelu. Bolniki so bili naključno razporejeni v tri skupine, od katerih je ena prejemala donepezil v odmerku 5 mg/dan, druga - 10 mg/dan (po enem tednu jemanja 5 mg/dan) in tretja - placebo. Do konca 24 tednov je bilo v obeh skupinah bolnikov, ki so jemali donepezil, opaženo statistično značilno (v primerjavi s placebom) izboljšanje po lestvicah ADAS-Cog in CIВIC-Plus. Med bolniki, ki so jemali 5 mg in 10 mg donepezila, ni bilo pomembnih razlik. Vendar pa do konca 6-tedenskega slepega obdobja izpiranja ni bilo pomembnih razlik v ADAS-Cog med bolniki, ki so jemali donepezil, in bolniki, ki so jemali placebo. To je pokazalo, da donepezil ne vpliva na potek bolezni. Neposrednih primerjalnih študij takrina in donepezila niso izvedli, vendar je bila najvišja stopnja izboljšanja ADAS-Cog pri donepezilu nižja kot pri takrinu.

Težave, povezane z uporabo zdravila

Donepezil nima hepatotoksičnega učinka. Ker donepezil krepi aktivnost parasimpatičnega sistema, je potrebna previdnost pri predpisovanju zdravila bolnikom s supraventrikularno srčno aritmijo, vključno s sindromom bolnega sinusnega vozla. Zaradi parasimpatomimetičnega učinka lahko donepezil povzroči prebavne motnje in poveča kislost želodčnega soka. Med zdravljenjem z donepezilom je treba bolnike, ki jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) in imajo v anamnezi peptično razjedo, skrbno spremljati zaradi tveganja za krvavitve v prebavilih. Pri jemanju 10 mg na dan se slabost, driska in bruhanje pojavljajo pogosteje kot pri jemanju 5 mg na dan.

Stranski učinki

Najpogostejši neželeni učinki donepezila vključujejo drisko, slabost, nespečnost, bruhanje, krče, utrujenost in anoreksijo (tabela 9.6). Običajno so blagi in izzvenijo z nadaljnjim zdravljenjem. Neželeni učinki so pogostejši pri ženskah in starejših. Slabost, driska in bruhanje so najpogostejši neželeni učinki donepezila, ki vodijo do prekinitve zdravljenja. V eni od navedenih študij so bolniki, ki so jemali 10 mg na dan (po enem tednu jemanja 5 mg na dan), pogosteje prekinili zdravljenje kot tisti, ki so jemali 5 mg na dan. V odprti fazi študije, ko so odmerek po 6 tednih povečali na 10 mg na dan, so bili ti neželeni učinki manj pogosti kot pri hitrejšem titriranju; njihova incidenca je bila enaka kot pri bolnikih, ki so jemali 5 mg na dan.

Interakcije zdravil

Študije in vitro kažejo, da se znaten del zaužitega zdravila veže na plazemske beljakovine in lahko izpodrine druga zdravila (furosemid, varfarin, digoksin) iz njihove vezave na beljakovine. Vendar pa ostaja nejasno, ali ima ta pojav klinični pomen. To vprašanje je zelo pomembno, saj mnogi bolniki z Alzheimerjevo boleznijo jemljejo več zdravil hkrati. Čeprav proizvajalec poroča, da furosemid, varfarin ali digoksin ne vplivajo na vezavo donepezila na albumin, ostaja nejasno, kako se učinek donepezila spremeni pri bolnikih s prehransko pomanjkljivostjo ali kaheksijo. Proizvajalec poroča tudi, da donepezil nima pomembnega farmakokinetičnega učinka na delovanje varfarina, teofilina, cimetidina in digoksina, čeprav ni predloženih podatkov, ki bi to potrdili. Zaradi blokade butilholinesteraze se lahko učinek sukcinilholina okrepi. Zdravila, ki zavirajo CYP2D6 ali CYP3A4, lahko zavirajo presnovo donepezila, kar povzroči zvišanje ravni obeh spojin v serumu. Nasprotno pa lahko induktorji CYP2D6 ali CYP3A4 povečajo izločanje donepezila.

Odmerjanje in uporaba

Donepezil je na voljo v obliki tablet, ki vsebujejo 5 mg in 10 mg donepezilijevega klorida. Priporočljivo je, da se zdravljenje začne z odmerkom 5 mg enkrat na dan. Da bi zmanjšali neželene učinke, ki se pojavijo med najvišjimi koncentracijami zdravila, se zdravilo običajno daje zvečer, najvišje plazemske koncentracije pa se pojavijo med spanjem. Rezultati kliničnih preskušanj ne omogočajo dokončnega odgovora na vprašanje, ali je priporočljivo povečati odmerek donepezila s 5 na 10 mg na dan. Čeprav niso bile ugotovljene statistično značilne razlike v učinkovitosti teh dveh odmerkov, je bil opažen trend k večji učinkovitosti odmerka 10 mg/dan v primerjavi z odmerkom 5 mg/dan. Bolnik in zdravnik se morata skupaj odločiti, ali je primerno povečati odmerek na 10 mg/dan. Razpolovni čas je 70 ur, vendar je bil ta kazalnik določen pri mladih, podobne študije pa pri starejših niso bile izvedene. Ker lahko farmakokinetične in farmakodinamične spremembe pri starejših bolnikih povzročijo povečanje razpolovnega obdobja izločanja zdravila, je pri bolnikih te starostne skupine bolje uporabiti odmerek 5 mg/dan. Izkušnje kažejo, da je treba odmerek povečati s 5 mg na 10 mg na dan najkasneje v 4-6 tednih, pri čemer je treba skrbno spremljati terapevtske in morebitne neželene učinke.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamin

Konkurenčni reverzibilni zaviralec acetilholinesteraze, ki ne vpliva na butirilholinesterazo. Poleg tega lahko zaradi alosteričnega učinka poveča občutljivost nikotinskih holinergičnih receptorjev. Večcentrične študije, izvedene v Združenih državah Amerike in Evropi, so pokazale, da zdravilo v odmerkih 16 mg/dan in 24 mg/dan izboljša rezultate ADAS, ki odražajo stanje govora, spomina in motoričnih funkcij. Neželene učinke so opazili pri 13 % bolnikov, ki so jemali 16 mg/dan, in pri 17 % bolnikov, ki so jemali 24 mg/dan. Trenutno je uporaba zdravila pri Alzheimerjevi bolezni odobrena s strani FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigmin

"Psevdo-ireverzibilni" zaviralec karbamatne holinesteraze s selektivnim delovanjem v hipokampusu in možganski skorji. V 26-tedenski, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji je bilo zdravilo učinkovitejše od placeba, saj je ugodno vplivalo na spomin in druge kognitivne funkcije ter na bolnikove dnevne aktivnosti. Višji odmerki (6-12 mg/dan) so imeli pomembnejši učinek kot nižji odmerki (1-4 mg). Slednji se v eni študiji niso razlikovali po učinkovitosti od placeba. Zdravljenje se običajno začne z odmerkom 1,5 mg dvakrat na dan, nato pa se lahko ob upoštevanju učinka postopoma poveča na 3 mg dvakrat na dan, 4,5 mg dvakrat na dan, 6 mg dvakrat na dan. Interval med povečanji odmerka mora biti vsaj 2-4 tedne. Neželeni učinki (vključno z izgubo telesne teže) se pojavijo pri približno polovici bolnikov, ki jemljejo visoke odmerke zdravila, v 25 % primerov pa je potrebna njegova prekinitev.

Memantin je derivat amantadina, nekonkurenčni antagonist NMDA receptorjev z nizko afiniteto in modulator glutamatergičnega prenosa. Dvojno slepe, s placebom nadzorovane študije so pokazale, da pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo z zmerno do hudo demenco zdravljenje z memantinom upočasni napredovanje kognitivnih motenj, poveča motivacijo, motorično aktivnost in neodvisnost v vsakdanjem življenju ter zmanjša obremenitev negovalcev. Začetni odmerek memantina je 5 mg/dan, ki se po enem tednu poveča na 10 mg/dan in po 2–3 tednih na 20 mg/dan, če učinek ni zadosten. Nato se lahko odmerek po potrebi poveča na 30 mg/dan.

Eksperimentalni farmakološki pristopi k zdravljenju Alzheimerjeve bolezni

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Zaviralci holinesteraze

Fizostigmin je kratkodelujoči, reverzibilni zaviralec holinesteraze, ki zahteva pogosto odmerjanje. Njegovo uporabo omejujejo pogosti periferni holinergični učinki, kot sta slabost in bruhanje. Razvita je bila dolgodelujoča peroralna formulacija fizostigmina, ki se je v kliničnih preskušanjih faze III izkazala za učinkovito, vendar se zaradi pogostih stranskih učinkov ne uporablja več.

Eptastigmin je dolgodelujoča oblika fizostigmina (heptilfizostigmina), ki je pokazala nekaj koristi pri Alzheimerjevi bolezni, čeprav je bila krivulja odziva na odmerek v obliki obrnjene črke U. Zaradi pogostih prebavnih neželenih učinkov in poročanega primera agranulocitoze uporaba zdravila pri Alzheimerjevi bolezni ni priporočljiva.

Metrifonat je ireverzibilni zaviralec acetilholinesteraze, po kemijski strukturi podoben strupenim plinom. Metrifonat blokira acetilholinesterazo v veliko večji meri kot butilholinesteraza. Trenutno se uporablja za zdravljenje šistosomiaze. In vivo se zdravilo pretvori v diklorvos, dolgodelujoči organski zaviralec holinesteraze. Študije na živalih in zgodnja klinična preskušanja so pokazala obetavne rezultate, vendar zaradi toksičnosti zdravilo trenutno ni odobreno za uporabo pri Alzheimerjevi bolezni.

[ 27 ], [ 28 ]

Agonisti muskarinskih receptorjev

Do danes je bilo identificiranih pet vrst muskarinskih receptorjev (M1–M5), ki sodelujejo pri nadzoru kognitivnih in posturalnih funkcij. Ti receptorji so sklopljeni z G-proteini in se nahajajo v možganih in avtonomnem živčnem sistemu. Receptorji M1 so najpogostejši v predelih možganov, odgovornih za spomin in učenje, in nanje ne vpliva napredovanje Alzheimerjeve bolezni. Receptorji M4 so še posebej zanimivi, ker se njihova gostota v možganski skorji pri Alzheimerjevi bolezni poveča. Pri sistemski uporabi agonisti muskarinskih receptorjev ne morejo posnemati normalne pulzne stimulacije receptorjev, kar je verjetno razlog za njihovo zmanjšano občutljivost (desenzibilizacijo). Vendar pa je po nekaterih podatkih tonična stimulacija receptorjev lahko pomembna v procesih pozornosti in ohranjanja budnosti. Klinične študije agonistov muskarinskih receptorjev so pokazale, da imajo lahko pozitiven učinek. Možno je, da so ta zdravila bolj uporabna v pozni fazi bolezni, ko je število presinaptičnih holinergičnih nevronov znatno zmanjšano, ali v kombinaciji z zaviralci holinesteraze.

Milamelin. Nespecifični delni agonist muskarinskih receptorjev, ki v laboratorijskem modelu izboljša kognitivne funkcije. Zdravilo dobro prenašajo tako zdravi ljudje kot bolniki z Alzheimerjevo boleznijo. Čeprav je odmerek milamelina, potreben za stimulacijo centralnih holinergičnih sistemov, nižji od odmerka, ki zagotavlja aktivacijo perifernega holinergičnega sistema, so pri uporabi zdravila možni neželeni učinki, kot so slabost, bruhanje in boleči trebušni krči. Trenutno poteka multicentrična študija milamelina pri Alzheimerjevi bolezni.

Ksanomelin. Delni agonist receptorjev M1 in M4. Študije so pokazale na splošno zadovoljivo prenašanje zdravila, vendar je bilo v nekaterih primerih treba zdravilo prekiniti zaradi stranskih učinkov iz prebavil in arterijske hipotenzije. V študiji faze III je bil pokazan določen pozitiven učinek ksanomelina na "nekognitivne" simptome. Proučevali so tudi transdermalno obliko zdravila.

Nikotin

Nikotinski acetilholinski receptorji imajo pomembno vlogo tudi pri kognitivnih funkcijah. Z vezavo na presinaptične receptorje nikotin olajša sproščanje acetilholina in drugih nevrotransmiterjev, ki sodelujejo pri učenju in spominu. Na podlagi tega lahko domnevamo, da so agonisti nikotinskih receptorjev lahko učinkoviti pri Alzheimerjevi bolezni.

Patomorfološke študije in funkcionalno nevrološko slikanje so pokazale zmanjšanje števila nikotinskih receptorjev pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo. Ko se nikotin predpiše bolnikom z Alzheimerjevo boleznijo, se zmanjša število napak zaradi vdora. Pri zdravljenju z nikotinom se opazi njegov stranski učinek na afektivno stanje. Nikotin se lahko daje transdermalno ali intravensko. Domnevamo lahko, da se bo z napredovanjem bolezni učinkovitost nikotina zmanjševala - vzporedno z zmanjšanjem števila in občutljivosti nikotinskih receptorjev.

Mehanizmi nevronske smrti. Možnosti zdravljenja Alzheimerjeve bolezni so povezane z razvojem zdravil, ki lahko vplivajo na mehanizme poškodb in smrti nevronov.

Drugi dejavniki, ki vplivajo na prenos glutamata

Kot že omenjeno, lahko povečan glutamatergični prenos spodbudi apoptozo in celično smrt. Zaradi tega sta lahko aniracetam in ampakini koristna pri Alzheimerjevi bolezni.

Aniracetam je derivat pirolidina, ki vpliva na metabotropne in AMPA-občutljive glutamatne receptorje. Pozitivna modulacija teh receptorjev lahko olajša holinergični prenos. Pri laboratorijskih živalih in ljudeh z eksperimentalno povzročeno kognitivno okvaro je aniracetam izboljšal uspešnost testov. Sposobnost aniracetama, da pozitivno vpliva na kognitivne funkcije, je bila dokazana tudi v nekaterih kliničnih študijah, vendar teh rezultatov drugi avtorji niso potrdili. Med jemanjem zdravila so opazili zmedenost, utrujenost, tesnobo, nemir, nespečnost in nekatere druge neželene učinke, ki pa niso zahtevali prekinitve jemanja zdravila. Zdravilo ni imelo pomembnega vpliva na delovanje jeter.

Ampakini. Zmanjšanje števila glutamatnih AMPA receptorjev v možganih bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo lahko povzroči motnje v kalcijevi homeostazi in poškodbe nevronov. Ampakini lahko povečajo aktivnost AMPA receptorjev ter olajšajo procese učenja in spomina z izboljšanjem dolgoročne potenciacije. S placebom nadzorovane klinične študije faze II ampakinov, izvedene pri zdravih odraslih moških, so pokazale sposobnost zdravil za izboljšanje takojšnjega spomina. Trenutno se preučuje varnost in učinkovitost ampakina CX-516.

Sredstva za zmanjševanje oksidativnega stresa

Oksidacija prostih radikalov je lahko vzrok za poškodbe nevronov pri Alzheimerjevi bolezni in drugih nevrodegenerativnih boleznih. Poleg tega lahko prosti radikali posredujejo pri toksičnem učinku beta-amiloida pri Alzheimerjevi bolezni (Pike, Cotman, 1996). Zato so lahko antioksidativna zdravila učinkovita pri Alzheimerjevi bolezni.

Vitamin E in selegilin. Vitamin E in selegilin imata antioksidativne učinke. Dveletna, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija je pokazala, da sta pri bolnikih z zmerno do hudo Alzheimerjevo boleznijo (merjeno po lestvici za ocenjevanje klinične demence) vitamin E (2000 ie/dan) in selegilin (10 mg/dan), sam in v kombinaciji, odložila nekatere dogodke, ki so služili kot merila za oceno učinkovitosti: smrt, namestitev v dom za ostarele in izguba funkcij samooskrbe. Vendar pa pri kombinaciji selegilina in vitamina E ni bilo opaziti povečanja učinka. Niti zdravilo niti kombinacija nista izboljšala kognitivne funkcije v primerjavi z izhodiščem ali placebom.

Idebenon. Idebenon je kemično podoben ubikinonu, vmesnemu produktu oksidativne fosforilacije. V dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji je imel idebenon v odmerkih do 360 mg/dan pozitiven učinek pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo. Bolniki, ki so jemali idebenon, so po 6 in 12 mesecih zdravljenja pokazali ugodnejše rezultate na lestvici ADAS (vključno s kognitivno podlestvico ADAS-Cog) in višji rezultat na lestvici Clinical Global Impression kot bolniki, ki so jemali placebo. V Združenih državah Amerike trenutno potekajo klinična preskušanja idebenona faze III.

Izvlečki rastline ginko biloba, ki imajo morda antioksidativno in antiholesterolazno aktivnost, so bili široko preizkušeni pri Alzheimerjevi bolezni. Več študij je pokazalo, da imajo lahko zmeren pozitiven učinek na nekatere kognitivne funkcije, vendar imajo relativno majhen vpliv na splošno stanje. Potrebne so nadaljnje študije učinkovitosti teh zdravil. Zaviralci kalcijevih kanalčkov. Ker je lahko motnja kalcijeve homeostaze eden od mehanizmov poškodb in smrti nevronov, so bila pri Alzheimerjevi bolezni izvedena klinična preskušanja zaviralcev kalcijevih kanalčkov (kalcijevih antagonistov).

Nimodipin. Poročali so, da nimodipin izboljšuje učenje in spomin pri ljudeh in laboratorijskih živalih, čeprav teh rezultatov drugi avtorji niso potrdili. Možno je, da so nevroni selektivno občutljivi na določen odmerek nimodipina, odvisno od optimalne ravni kalcija v celicah. Tako se je v eni študiji pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo izboljšalo delovanje spomina (vendar ne drugih kognitivnih funkcij) pri jemanju nimodipina v relativno nizkem odmerku (90 mg/dan), medtem ko se pri višjem odmerku (180 mg/dan) učinek zdravila ni razlikoval od učinka placeba.

Faktor rasti živcev

Rastni faktor živcev (NGF) je snov, potrebna za preživetje, regeneracijo in delovanje holinergičnih nevronov. NGF se po nevronih prenaša v retrogradni smeri in se veže na receptorje v anteriornem bazalnem predelu možganov, hipokampusu in možganski skorji. To vodi do povečanja sinteze acetilholina zaradi povečane proizvodnje acetilholin transferaze, encima, ki zagotavlja sintezo tega nevrotransmiterja. Nevroprotektivne lastnosti NGF so bile odkrite pri primatih v poskusu z nevronsko poškodbo. V eni od kliničnih študij so pri treh bolnikih, ki so intraventrikularno prejeli NGF, opazili povečanje možganskega pretoka krvi, izboljšanje verbalnega spomina in povečanje gostote nikotinskih receptorjev. Očitno NGF uravnava stanje nikotinskih receptorjev in je sposoben okrepiti presnovo glukoze v možganih. Ker pa ne more prodreti skozi krvno-možgansko pregrado, je njegova klinična uporaba omejena. Uporaba snovi, ki lahko prodrejo skozi krvno-možgansko pregrado in okrepijo delovanje endogenega NGF, je lahko učinkovita pri Alzheimerjevi bolezni in drugih nevrodegenerativnih boleznih.

Estrogeni

Estrogeni lahko preprečijo odlaganje amiloida v možganih in spodbujajo preživetje in rast holinergičnih nevronov. Majhna s placebom nadzorovana študija je pokazala, da jemanje 17-P-estradiola 5 tednov izboljša pozornost in verbalni spomin. Epidemiološki podatki posredno potrjujejo, da lahko estrogeni odložijo nastanek Alzheimerjeve bolezni. V prospektivni študiji velike skupine žensk, od katerih jih je 12,5 % po menopavzi jemalo estrogene kot nadomestno zdravljenje, je bilo ugotovljeno, da so ženske, ki so jemale estrogene, razvile Alzheimerjevo bolezen pozneje kot ženske, ki niso jemale hormonov. Relativno tveganje za razvoj Alzheimerjeve bolezni pri ženskah, ki po menopavzi niso jemale estrogenov, je bilo trikrat večje kot pri ženskah, ki so jemale estrogene kot nadomestno zdravljenje, tudi po upoštevanju etnične pripadnosti, izobrazbe in genotipa ALOE. Dodatna potrditev pozitivnega učinka estrogenov je bila pridobljena v študiji upokojenk: ugotovljeno je bilo, da so imele ženske, ki so jemale estrogene, manjše tveganje za razvoj Alzheimerjeve bolezni kot tiste, ki niso prejemale hormonskega nadomestnega zdravljenja. Pozitiven rezultat je bil odvisen od trajanja uporabe in odmerka estrogena. Pri ženskah z Alzheimerjevo boleznijo so med jemanjem estrogenov po podatkih SPECT opazili zmanjšanje intenzivnosti aktivnosti počasnih valov v EEG in povečanje možganskega pretoka krvi v motorični skorji in bazalnem frontalnem korteksu. Pri ženskah z Alzheimerjevo boleznijo so se rezultati Mini-Mental State Examination (MMSE) povečali 3 in 6 tednov po začetku jemanja estrogena. Vendar pa dve nedavni dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji nista potrdili, da estrogen upočasni napredovanje Alzheimerjeve bolezni.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Kombinirano zdravljenje

Ker je patogeneza Alzheimerjeve bolezni očitno večfaktorska, se zdi logično, da se za njeno zdravljenje uporablja kombinacija več zdravil. Možno je, da se bo v prihodnosti za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni uporabljal kombiniran (multimodalni) pristop, podoben tistemu, ki se trenutno uporablja pri zdravljenju arterijske hipertenzije, srčnih bolezni, raka in aidsa. Retrospektivna analiza rezultatov 30-tedenskega preskušanja s takrinom je pokazala, da so pri ženskah, ki sočasno jemale estrogene, opazili pomembnejše izboljšanje funkcionalnih in kognitivnih kazalnikov. Obstajajo dokazi o pozitivnem učinku kombinacije zaviralcev holinesteraze in glutamatergičnega zdravila memantina. Vendar pa nam bo le prospektivna študija kombinacij zaviralcev holinesteraze z estrogeni, memantinom ali drugimi zdravili omogočila, da ugotovimo njihovo učinkovitost in jih priporočimo kot standardno terapijo. Kombinacija dveh ali več zdravil ne vodi vedno do povečanega učinka. Na primer, preskušanje vitamina E in selegilina je pokazalo, da je bilo vsako zdravilo boljše od placeba pri številnih "nekognitivnih" merilih, vendar pri kombiniranju zdravil niso opazili dodatnih koristi. Kombinirano zdravljenje Alzheimerjeve bolezni ne vključuje le kombiniranja več zdravil, temveč tudi kombiniranje zdravljenja z zdravili s psihosocialnimi posegi za odpravo kognitivnih in vedenjskih motenj, ki se pojavljajo pri Alzheimerjevi bolezni.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]