Diagnoza limfohistiocitoze

Najpomembnejše laboratorijske značilnosti limfohistiocitoze so: spremembe v periferni krvni sliki, nekaterih biokemijskih parametrih in zmerna pleocitoza cerebrospinalne tekočine limfocitno-monocitne narave. Najpogosteje se odkrijeta anemija in trombocitopenija. Anemija je običajno normocitna, z neustrezno retikulocitozo, ki jo povzroča intramedularna uničenje rdečih krvničk in zaviralni učinek TNF. Trombocitopenija je diagnostično pomembnejši element, ki nam omogoča oceno stopnje aktivnosti sindroma in aktivnosti zdravljenja. Število levkocitov se lahko razlikuje, vendar se najpogosteje odkrije levkopenija z ravnijo nevtrofilcev manj kot 1 tisoč na μl; v levkocitni formuli se pogosto odkrijejo atipični limfociti s hiperbazofilno citoplazmo.

Citopenija v periferni krvi običajno ni povezana s hipocelularnostjo ali displazijo kostnega mozga. Nasprotno, kostni mozeg je bogat s celičnimi elementi, razen v poznih fazah bolezni. Po podatkih G. Janke 2/3 od 65 bolnikov ne kaže sprememb v kostnem mozgu ali pa ne kaže specifičnih sprememb brez motenj zorenja in hipocelularnosti. Pojav hemofagocitoze ni zaznan pri vseh bolnikih in pogosto le ponavljajoče se preiskave kostnega mozga in drugih prizadetih organov omogočajo odkrivanje hemofagocitnih celic.

Spremembe v biokemični sestavi krvi so bolj raznolike. Med njimi prevladujejo kazalniki, ki označujejo motnje presnove lipidov in delovanja jeter. Tako motnje presnove lipidov, ki jih odkrijemo pri 90–100 % bolnikov, kažejo na hiperlipidemijo zaradi povečanja ravni trigliceridov, povečanja deleža prelipoproteinov zelo nizke gostote tipa IV ali V in zmanjšanja lipoproteinov visoke gostote, kar je verjetno povezano z zaviranjem sinteze lipoproteinske lipaze v TMF, ki je potrebna za izvajanje lipidne hidrolize trigliceridov. Povečana raven trigliceridov je zanesljiv kriterij za aktivnost bolezni.

Pogostost hipertransaminazemije (5–10-kratnik norme) in hiperbilirubinemije (do 20-kratnik norme), ki se povečuje z napredovanjem bolezni, se odkrije pri 30–90 % otrok. Pogosto so prisotne pogoste spremembe, značilne za različne vnetne procese, kot so povečane ravni feritina, laktat dehidrogenaze (LDH), hiponatremija in hipoproteinemija/hipoalbuminemija.

Od parametrov hemostaznega sistema je diagnostično pomembno znižanje ravni fibrinogena, ki ga v zgodnjih fazah bolezni odkrijemo pri 74–83 % otrok. Hipofibrinogenemija je domnevno povezana s povečano produkcijo aktivatorjev plazmogena s strani makrofagov. Hkrati se običajno ne odkrijejo nepravilnosti v parametrih koagulograma, ki bi omogočale sum na DIC sindrom ali pomanjkanje faktorjev protrombinskega kompleksa. Hemoragični sindrom pri hemofagocitni limfohistiocitozi povzročata trombocitopenija in hipofibrinogenemija.

Imunološke motnje se kažejo kot zmanjšanje aktivnosti celične citotoksičnosti, predvsem zaradi zmanjšanja aktivnosti NK celic. Med remisijo se njihovo delovanje lahko delno normalizira, vendar se v celoti obnovi šele po BMT. V aktivni fazi bolezni se v krvi določi povečano število aktiviranih limfocitov (CD25+HLA-DR+) in citokinov (IFNy, TNF, topni receptorji IL-2, 1L-J, C-6).

Patomorfološke spremembe

Morfološki substrat limfohistiocitoze je difuzna limfohistiocitna infiltracija s hemofagocitozo, predvsem v kostnem mozgu, vranici, bezgavkah, osrednjem živčevju, jetrih in timusu.

Histiociti nosijo označevalce zrelih navadnih makrofagov in nimajo citoloških znakov malignosti ali povečane mitotične aktivnosti. Hemofagocitoza je glavni, a nespecifičen patomorfološki znak hemofagocitne limfohistiocitoze. Histopatološka ocena je pri 30–50 % bolnikov težka zaradi odsotnosti hemofagocitoze v zgodnjih fazah bolezni ali njenega izginotja pod vplivom terapije. Nekateri avtorji povezujejo stopnjo limfohistiocitne infiltracije in prisotnost hemofagocitoze s starostjo bolnika in trajanjem bolezni.

Praviloma se glede na prisotnost citopenije in splenomegalije, ki sta obvezna znaka hemofagocitne limfohistiocitoze, kostni mozeg pregleda pravočasno. Med začetnim pregledom kostnega mozga se hemofagocitoza odkrije le pri 30–50 % bolnikov. Trepanobiopsija je obvezna v primeru negativnih rezultatov punkcije kostnega mozga, vendar so tudi njene diagnostične možnosti omejene. V "napredovalih" stadijih bolezni je celičnost kostnega mozga opazno zmanjšana, kar lahko zmotno razlagamo v korist regenerativnih krvnih bolezni ali pa jemljemo kot stranski učinek kemoterapije.

Hemofagocitoza se redko odkrije tudi v bezgavkah, z izjemo poznih faz bolezni. Diagnostične možnosti morfološkega pregleda jeter so precej omejene: hemofagocitoza se redko odkrije, proliferacija Kupfferjevih celic je zmerna, vendar lahko splošna histološka slika, ki spominja na kronični persistentni hepatitis, ob prisotnosti drugih manifestacij bolezni postane pomembno dodatno merilo za hemofagocitno limfohistiocitozo. Hemofagocitna aktivnost se skoraj vedno odkrije v vranici, vendar se zaradi tehničnih težav biopsija vranice izvaja izjemno redko.

Z dokaj živimi in pogostimi nevrološkimi simptomi je njena morfološka osnova običajno limfohistiocitna infiltracija možganskih ovojnic in možganske snovi. Sama po sebi je brez kakršnih koli specifičnih znakov. Hemofagocitoza ni vedno izrazita; v posebej hudih primerih se odkrijejo več žarišč nekroze možganske snovi brez izrazite vaskularne okluzije.

V drugih organih se slika hemofagocitoze redko zazna.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Diagnostika

Kot je prikazano zgoraj, je izjemno težko objektivizirati domnevno diagnozo hemofagocitne limfohistiocitoze. Težavnost diagnoze je povezana s pomanjkanjem specifičnih kliničnih in laboratorijskih simptomov. Postavitev diagnoze zahteva natančno celovito oceno vseh anamnestičnih, kliničnih, laboratorijskih in morfoloških podatkov.

Glede na pomanjkanje patognomoničnih znakov bolezni je Mednarodno združenje za preučevanje histiocitnih bolezni predlagalo naslednja diagnostična merila (1991).

Diagnostični kriteriji za hemofagocitno limfohistiocitozo, 1991.

Klinična merila:

1. Vročina > 38,5 stopinj, ki traja več kot 7 dni.
2. Splenomegalija 3 ali več cm pod robom rebre.

Laboratorijski kriteriji:

1. 1. Citopenija periferne krvi z okvaro vsaj dveh mikrobov v odsotnosti hipocelularnosti ali mielodisplastičnih sprememb v kostnem mozgu: (hemoglobin manj kot 90 g/l, trombociti manj kot 100 x 109 ^/ l, nevtrofilci manj kot 1,0 x 109 ^/ l).
2. 2. Hipertrigleciridemija in/ali hipofibrinogenemija (trigleciridemija > 2,0 mmol/l; fibrinogen < 1,5 g/l).

Histopatološki kriteriji:

1. Hemofagocitoza v kostnem mozgu, vranici ali bezgavkah.
2. Ni znakov malignosti.

Opomba: Diagnoza družinske hemofagocitne limfohistiocitoze se postavi le ob prisotnosti družinske anamneze ali v krvno sorodstvenih porokah.

Komentarji: kot dodatna merila se lahko uporabijo prisotnost mononuklearne pleocitoze v cerebrospinalni tekočini, histološka slika v jetrih kroničnega persistentnega hepatitisa in zmanjšana aktivnost naravnih ubijalcev. Drugi klinični in laboratorijski znaki, ki lahko v kombinaciji z drugimi simptomi kažejo v prid diagnozi hemofagocitne limfohistiocitoze, so naslednji: nevrološki simptomi meningoencefalitisnega tipa, limfadenopatija, zlatenica, izpuščaj, zvišani jetrni encimi, hiperferitinemija, hipoproteinemija, hiponatremija. Če se ne pojavijo znaki hemofagocitoze, je treba nadaljevati z iskanjem morfološke potrditve. Zbrane izkušnje kažejo, da če punkcijska in/ali trepanacijska biopsija kostnega mozga nista diagnostični, je treba opraviti punkcijsko biopsijo drugega organa (vranice ali bezgavke), za potrditev diagnoze pa so upravičene ponovne preiskave kostnega mozga.

V skladu s temi diagnostičnimi merili je za diagnozo primarne hemofagocitne limfohistiocitoze potrebnih 5 meril: vročina, citopenija (v 2 od 3 vrstic), splenomegalija, hipertrigliceridemija in/ali hipofibrinogenemija ter hemofagocitoza. Za potrditev družinske oblike bolezni je potrebna pozitivna družinska anamneza ali krvno sorodstvena poroka.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diferencialna diagnostika

Spekter bolezni, ki se razlikujejo od hemofagocitne limfohistiocitoze, je precej širok. To so virusne okužbe, bakterijske okužbe, lišmanijaza; krvne bolezni - hemolitična in aplastična anemija, mielodisplastični sindrom, kombinirane imunske pomanjkljivosti. Hemofagocitna limfohistiocitoza se lahko pojavi tudi pod krinko hudih lezij osrednjega živčevja.

Pri diferencialni diagnozi s histiocitozo in drugimi vrstami je treba največ pozornosti nameniti varianti histiocitoze Langerhansovih celic, ki se pojavlja pri multisistemskih lezijah. Tako hemofagocitna limfohistiocitoza kot multisistemska varianta hemofagocitne limfohistiocitoze prizadeneta dojenčke in majhne otroke, vendar vedno ni družinske anamneze s hemofagocitno limfohistiocitozo. Od kliničnih razlik so najbolj značilne kostne lezije pri hemofagocitni limfohistiocitozi, ki jih pri hemofagocitni limfohistiocitozi nikoli ne najdemo, in značilen izpuščaj (kot seboreja), ki se prav tako ne pojavlja pri limfohistiocitozi. Okvara osrednjega živčevja, ki se pojavi v 80 % primerov pri hemofagocitni limfohistiocitozi, je pri hemofagocitni limfohistiocitozi izjemno redka. Ena najbolj zanesljivih razlik med PHHLH in LCH so morfološke in imunohistokemične značilnosti. V infiltratu pri hemofagocitni limfohistiocitozi je monoklonska proliferacija CL, ni primesi limfocitov in histiocitov, prav tako pa so prisotni znaki limfoidne atrofije in hemofagocitoze. Celice vsebujejo antigen CDla, protein S-100 in Brenbekove granule.

[ 14 ], [ 15 ]