Diagnoza limfohistiocitoze

Od laboratorijskih značilnosti limfohistiocitoze so najpomembnejše: spremembe v vzorcu periferne krvi, nekateri biokemični parametri in zmerna pleocitoza limfocitno-monocitne tekočine. Najpogosteje so odkrili anemijo in trombocitopenijo. Anemija je običajno normocitna, z nezadostno retikulocitozo, zaradi intramedularnega uničenja rdečih krvnih celic in zaviralnega učinka TNF. Trombocitopenija je bolj diagnostično pomemben element, ki omogoča oceno stopnje aktivnosti sindroma in aktivnosti zdravljenja. Število levkocitov je lahko različno, vendar se pogosteje pojavlja levkopenija z nivojem nevtrofilcev, ki je manjša od 1 tisoč na μL. Atipični limfociti s hiperbazofilno citoplazmo so pogosto najdeni v levkocitni formuli.

Citopenija periferne krvi običajno ni povezana s hipocelularnostjo ali z displazijo kostnega mozga. V nasprotju s tem je kostni mozeg bogat z celičnimi elementi, razen poznih stadijev bolezni. Po podatkih G.Janke 2/3 od 65 bolnikov ne kaže nobenih sprememb v kostnem mozgu ali pa obstajajo specifične spremembe brez motenj zorenja in hipocelularnosti. Pojav hemofagocitoze pri vseh bolnikih ni zaznan in pogosto samo ponovljene študije kostnega mozga in drugih prizadetih organov lahko odkrijejo hemofagocitne celice.

Spremembe v biokemični sestavi krvi so bolj raznolike. Med njimi prevladujejo indikatorji, ki označujejo motnje v presnovi maščob in delovanje jeter. Tako se metabolizem lipidov, ki se odkrije pri 90-100% bolnikov, pokaže s hiperlipidemijo zaradi povišanja ravni trigliceridov, povečanje deleža prelipoproteinov z zelo nizko gostoto IV ali V in zmanjšanje lipoproteinov visoke gostote je verjetno posledica zatiranja sinteze lipoprotein lipaze izvajanje lipidne hidrolize trigliceridov. Zvišane vrednosti trigliceridov so zanesljivo merilo aktivnosti bolezni.

Pogostost hipertransaminazemije (5-10-kratni presežek norme) in hiperbilirubinemija (do 20 norm), ki narašča z napredovanjem bolezni, se odkrije pri 30-90% otrok. Pogosto obstajajo takšne pogoste spremembe, ki so značilne za različne vnetne procese, kot so povečane koncentracije feritina, laktat dehidrogenaze (LDH), hiponagremija in hipoproteinemija / hipoalbuminemija.

Od indikatorjev sistema hemostaze je diagnostično pomembno zmanjšanje ravni fibrinogena, ugotovljeno v zgodnjih fazah bolezni pri 74-83% otrok. Domnevno je hipofibrinogenemija povezana z večjo produkcijo plaminogenskih aktivatorjev z makrofagi. Hkrati pa se običajno ne odkrijejo kršitve parametrov koagulograma, ki omogočajo sum na DIC ali pomanjkanje faktorjev protrombinskega kompleksa. Hemoragični sindrom pri hemofagocitni limfohistiocitozi je posledica trombocitopenije in hipofibrinogenemije.

Imunološke motnje predstavljajo zmanjšanje aktivnosti celične citotoksičnosti, predvsem zaradi zmanjšanja aktivnosti NK celic, med remisijo pa se njihova funkcija lahko delno normalizira, vendar se popolnoma ponovno vzpostavi šele po TKM. V aktivni fazi bolezni določimo povečano število aktiviranih limfocitov (CD25 + HLA-DR +) in citokinov (IFNy, TNF, topni receptorji IL-2, 1L-J, C-6).

Patološke spremembe

Morfološki substrat limfohistiocitoze je difuzna limfohistiocitna infiltracija s hemofagocitozo, predvsem v kostnem mozgu, vranici, bezgavkah, CNS, jetrih, timusu.

Histiociti nosijo označevalce zrelih običajnih makrofagov in nimajo citoloških znakov malignosti in povečane mitotske aktivnosti. Hemofagocitoza je pomemben, vendar nespecifičen, patološki morfološki simptom hemofagocitne limfohistiocitoze. Histopatološka ocena je težavna pri 30-50% bolnikov zaradi odsotnosti hemofagocitoze v zgodnjih fazah bolezni ali njenega izginotja pod vplivom terapije. Nekateri avtorji povezujejo stopnjo limfohistiocitne infiltracije in prisotnost hemofagocitoze z rastjo bolnika in trajanjem bolezni.

Praviloma se glede na prisotnost citopenije in splenomegalije, ki so obvezni znaki hemofagocitne limfohistiocitoze, kostni mozeg pravočasno pregleda. Med začetnim pregledom kostnega mozga je hemofagocitoza ugotovljena le pri 30-50% bolnikov. Obvezno je izvajanje biopsije trefina z negativnimi rezultati punkcije kostnega mozga, vendar so tudi njene diagnostične sposobnosti omejene. Pri »naprednih« stopnjah bolezni se celularnost kostnega mozga izrazito zmanjša, kar lahko pomotoma interpretiramo v korist regenerativnih krvnih bolezni ali kot stranski učinek kemoterapije.

Hemofagocitoza se redko pojavlja v bezgavkah, z izjemo poznejših stadijev bolezni. Diagnostične zmožnosti morfološke študije jeter so precej omejene: hemofagocitoza je redko zaznana, Kupfferjeva proliferacija je zmerna, celotna histološka slika, podobna kroničnemu trajnemu hepatitisu, z drugimi manifestacijami bolezni pa lahko postane pomemben dodatni kriterij za hemofagocitno limfohistiocitozo. V vranici se skoraj vedno odkrije hemofagocitna aktivnost, vendar je zaradi tehničnih težav zelo redko opravljena biopsija vranice.

S precej svetlimi in pogostimi nevrološkimi simptomi njegova morfološka osnova je ponavadi predstavljena z limfohistiocitno infiltracijo možganskih in možganskih snovi. Samo po sebi je brez kakršnih koli posebnih znakov. Hemofagocitoza ni vedno izrazita, v hudih primerih pa se pojavijo večkratne žarišča nekroze možganske snovi brez izrazite žilne okluzije.

V drugih organih se redko zazna slika hemofagocitoze.

[1], [2], [3], [4]

Diagnostika

Kot je bilo prikazano zgoraj, je zelo težko objektivizirati domnevno diagnozo hemofagocitne limfohistiocitoze. Težavnost diagnoze je povezana s pomanjkanjem specifičnih kliničnih in laboratorijskih simptomov. Vzpostavitev diagnoze zahteva natančno, celovito oceno vseh anamnestičnih, kliničnih, laboratorijskih in morfoloških podatkov.

Zaradi odsotnosti patognomoničnih znakov bolezni je Mednarodno združenje za preučevanje histiocitičnih bolezni predlagalo naslednja diagnostična merila (1991).

Diagnostični kriteriji za hemofagocitno limfohistiocitozo, 1991.

Klinična merila:

1. Vročina nad 7 dni nad> 38,5 stopinj.
2. Splenomegalija 3 in več, glej z roba obalnega loka.

Laboratorijska merila:

1. 1. Citopenija periferne krvi z lezijo vsaj 2 poganjka v odsotnosti hipocelularnosti ali mielodisplastičnih sprememb v kostnem mozgu: (hemoglobin manjši od 90 g / l, trombociti manj kot 100 x 10 ⁹ / l, nevtrofilci manj kot 1,0 x 10 ⁹ / l).
2. 2. Hipertriglebiriemija in / ali hipofibrinogenemija (trigliceridemija> 2,0 mmol / l; fibrinogen <1,5 g / l).

Histopatološka merila:

1. Hemofagocitoza v kostnem mozgu, vranici ali bezgavkah.
2. Ni znakov malignoma.

Opomba: Diagnoza družinske hemofagocitne limfohistiocitoze je ugotovljena le z družinsko anamnezo ali s sorodnimi poroki.

Pripombe: prisotnost pleocitoze mononuklearnega značaja v cerebrospinalni tekočini, histološka slika v jetrih glede na vrsto kroničnega trajnega hepatitisa in zmanjšana aktivnost naravnih morilcev se lahko uporabi kot dodatna merila. Druge klinične in laboratorijske znaki, ki lahko skupaj s preostalim delom simptomov navajajo diagnozo hemophagocytic lymphohistiocytosis naslednjih: nevroloških simptomov tipa meningoencefalitis, limfadenopatija, zlatenica, izpuščaj, povišanih vrednosti jetrnih encimov, giperferritinemiya, hypoproteinemia, hiponatriemije. Če se ne pojavijo manifestacije hemofagocitoze, je treba nadaljevati z iskanjem morfološke potrditve. Zbrane izkušnje kažejo, da če punkcija kostnega mozga in / ali trepanobioliza nista diagnostični, je potrebno opraviti punkcijsko biopsijo drugega organa (vranice ali bezgavke), večkratni testi kostnega mozga pa so upravičeni za potrditev diagnoze.

V skladu s temi diagnostičnimi merili je potrebno imeti 5 kriterijev za postavitev diagnoze primarne hemofagocitne limfohistiocitoze: zvišana telesna temperatura, citopenija (pri 2 od 3 vrstic), splenomegalija, hipertrigliceridemija in / ali hipofibrinogenemija ter hemofagocitoza. Za potrditev družinske oblike bolezni je potrebna pozitivna družinska zgodovina ali povezana zakonska zveza.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Diferencialna diagnostika

Obseg bolezni, diferenciranih s hemofagocitno limfohistiocitozo, je precej velik. To so virusne okužbe, bakterijske okužbe, leishmanioza; krvne bolezni - hemolitična in aplastična anemija, mielodisplastični sindrom, kombinirana imunska pomanjkljivost. Hemofagocitna limfohistiocitoza se lahko pojavi tudi pod pretvezo hudih žarišč CNS.

Pri diferencialni diagnozi z histiocitozo drugih prehodov je treba največ pozornosti posvetiti histiocitozi iz Langerhansovih celic, ki se pojavi pri večsistemskih lezijah. Tako pri hemofagocitni limfohistiocitozi kot v multisistemski varianti hemofagocitne limfohistiocitoze so bolni otroci in otroci v zgodnji starosti, pri hemofagocitni limfohistiocitozi pa vedno ni družinske anamneze. Med kliničnimi razlikami so najbolj značilne kostne lezije pri hemofagocitni limfohistiocitozi, ki se nikoli ne pojavijo pri hemofagocitni limfohistiocitozi in značilen izpuščaj (podoben seboreji), ki se tudi ne pojavi pri limfohistiocitozi. Poškodbe centralnega živčnega sistema, ki jih najdemo v 80% primerov pri hemofagocitni limfohistiocitozi, so pri hemofagocitni limfohistiocitozi zelo redke. Ena od najpomembnejših razlik v PGLG in GCR je morfološke in imunohistokemične lastnosti. Pri infiltraciji hemofagocitne limfohistiocitoze pride do monoklonske proliferacije CL, ni primesi limfocitov in histiocitov, pa tudi znakov limfoidne atrofije in hemofagocitoze. Celice vsebujejo CDla antigen, S-100 protein, Bnrbek granule.

[14], [15],