Zdravljenje limfohistiocitoze

V veliki večini primerov je bolezen smrtna. Eden prvih pregledov hemofagocitne limfohistiocitoze je poročal, da je bila mediana preživetja od pojava simptomov bolezni približno 6–8 tednov. Pred uvedbo sodobnih protokolov kemoterapije in imunosupresivne terapije ter BMT/HSCT je bila mediana preživetja 2–3 mesece.

Po podatkih G. Janke, predstavljenih v pregledu literature leta 1983, je od 101 bolnikov v prvem mesecu bolezni umrlo 40, v drugem mesecu bolezni še 20, le 12 % bolnikov je živelo več kot šest mesecev, preživeli so le 3 otroci.

Prvi pravi terapevtski uspeh pri hemofagocitni limfohistiocitozi je bila uporaba epipodofilotoksina VP16-213 (VP-16) pri dveh otrocih, ki je omogočila doseganje popolne remisije (1980). Vendar pa se je pri obeh otrocih kasneje razvil recidiv z okvaro osrednjega živčevja, ki se je končal s smrtjo 6 mesecev oziroma 2 leti po diagnozi. Na podlagi dejstva, da VP-16 ne prodre skozi krvno-možgansko pregrado, so A. Fischer in sodelavci leta 1985 izvedli kombinirano zdravljenje štirih otrok z VP-16, steroidi v kombinaciji z intratekalnim metotreksatom ali kranialnim obsevanjem. Vsi štirje otroci so bili v času objave v remisiji s spremljanjem 13–27 mesecev.

Uporaba visokih odmerkov derivatov epipodofilotoksina zaradi možnosti razvoja sekundarnih tumorjev je predmet razprav, vendar je v literaturi do danes le eno poročilo o razvoju mielodisplastičnega sindroma (MDS) pri otroku s primarno hemofagocitno limfohistiocitozo, ki je prejel skupno 6,9 g/m2 etopozida intravensko in 13,6 g/m2 peroralno, ter 3,4 g/m2 ^tenipozida. Poleg tega je tveganje za smrt zaradi hemofagocitne limfohistiocitoze veliko večje od možnosti razvoja sekundarnega tumorja v prihodnosti, zato etopozid ostaja osnovno zdravilo za zdravljenje limfohistiocitoze.

Leta 1993 je JL Stephan poročal o uspešni uporabi imunosupresivnih zdravil globulina z pomanjkanjem angiotenzina (ATG) in ciklosporina A pri bolnikih s primarno limfohistiocitozo. Remisija je bila dosežena pri 5 od 6 otrok, ki so prejemali ATG in ciklosporin A, en bolnik pa je umrl zaradi hude progresivne okvare osrednjega živčevja. Nadaljnje izboljšanje protokolov zdravljenja je bilo povezano z vključitvijo imunosupresivnih zdravil - ciklosporina A in ATG, vključno s slednjim - kot ene od komponent (skupaj z busulfanom in ciklofosfamidom) režima kondicioniranja pred presaditvijo.

Treba je opozoriti, da kljub veliki verjetnosti doseganja klinične remisije z uporabo kombinirane imunosupresivne terapije vedno ostanejo posamezni klinični ali biološki znaki bolezni (hepato- ali splenomegalija, anemija, hipertrigliceridemija, zmanjšana aktivnost NK celic, povečana raven aktiviranih limfocitov v krvi itd.), kar nam ne omogoča govora o popolni, temveč le o delni remisiji hemofagocitne limfohistiocitoze. Edina radikalna metoda zdravljenja je presaditev kostnega mozga od alogenskega darovalca.

Trenutno sta za indukcijo remisije pri primarni hemofagocitni limfohistiocitozi predlagani dve terapevtski možnosti: protokol HLH-94, ki vključuje etopozid, deksametazon, ciklosporin A in intratekalni metotreksat, ali protokol, ki ga je leta 1997 predlagal N. Oabado iz bolnišnice Necker v Parizu (protokol, ki ga priporoča delovna skupina ESID/EBMT), vključno z metilprednizolonom, ciklosporinom A, ATG ter intratekalnim metotreksatom in depomedrolom. Oba protokola pomenita naknadno obvezno alogensko kostno-molekularno transplantacijo/presaditev matičnih celic (HSCT) pri sorodnem združljivem ali alternativnem – nezdružljivem sorodnem ali združljivem nesorodnem – darovalcu.

HLH Therapy Protocol (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997

Od diagnoze:

1. Metilprednizolon:

• d 1 -» d 2: 5 mg/kg/dan za 2 odmerka (48 ur);
• 3. dan -» 4. dan: 3 mg/kg/dan (48 ur);
• 4. dan: 2 mg/kg/dan,
• nato postopno zmanjševanje do ukinitve, če je bolezen pod nadzorom (v enem mesecu).

2. ATG zajec:

• 10 mg/kg/dan na dan 5 dni;
• kot intravenska infuzija v 6–8 urah (50 ml 5 % glukoze na 25 mg ATG), začenši z D1.

3. Ciklosporin A:

• začetek 48–72 ur po začetku ATG;
• 3 mg/kg/dan kot neprekinjena intravenska infuzija, dokler ni dosežena raven ciklosporinemije 200 ng/ml; če je mogoče, peroralno zdravljenje.

4. Intratekalni MTX:

Odmerki: Starost:

6 mg / 0–1 leto

8 mg / 1-2 leti

10 mg / 2-3 leta

12 mg / 3 leta

+ Depomedrol 20 mg ali deksametazon v ustreznem odmerku

4. Režim intratekalne terapije:

• kadar je prizadet centralni živčni sistem:
  • 2-krat na teden 2 tedna
  • 1-krat na teden 1 teden
  • Nato prilagodite glede na odziv: praviloma enkrat na teden do presaditve krvotvornih matičnih celic (HSCT);
• v odsotnosti prizadetosti osrednjega živčevja:
  • Enkrat na 6 tednov, do presaditve hematopoetskih matičnih celic (HSCT)
  • Intratekalno zdravljenje se prekine, če v bližnji prihodnosti ni načrtovana presaditev krvotvornih matičnih celic (HSCT).
  • Ne več kot 8 IT injekcij.

Leta 2002 je Mednarodno združenje za preučevanje histiocitnih bolezni povzelo rezultate protokola. Pri 88 od 113 analiziranih bolnikov je bila terapija učinkovita: bolniki so preživeli do HSCT ali pa so v času zadnjega opazovanja ostali v remisiji. Impresivne podatke so leta 2006 objavili Chardin M in sodelavci (francoska skupina raziskovalcev pod vodstvom A. Fischerja iz bolnišnice Necker-Enfants Malades) o analizi rezultatov HSCT pri 48 bolnikih s HLH od sorodnih in alternativnih darovalcev, ki so bili opravljeni v njihovem centru. Skupno preživetje je bilo 58,5 % (mediana spremljanja 5,8 let, najdaljše obdobje spremljanja 20 let). Po mnenju avtorjev imajo bolniki v aktivni fazi bolezni, ki prejmejo HSCT od haploidentičnega darovalca, slabšo prognozo, saj je v teh pogojih HLH povezana z večjo pogostostjo zavrnitve presadka. Dvanajst bolnikov je prejelo po 2 presadka zaradi zavrnitve (n = 7) ali sekundarne izgube presadka, ki je povzročila ponovitev HLH (n < 5). Stabilna remisija je bila dosežena pri vseh bolnikih z donorskim himerizmom >20 % (z levkociti). Prav tako je bilo že večkrat poudarjeno, da je pri bolnikih s HLH (za razliko od večine drugih indikacij za HSCT) mešani himerizem zadosten za vzdrževanje remisije in preprečevanje ponovitve sindroma aktivacije limfocitov/makrofagov. Kar zadeva pozne učinke po HSCT, sta imela le 2 od 28 preživelih bolnikov (7 %) blage nevrološke motnje. Ta študija potrjuje mnenje zdravnikov, da je HSCT trenutno edina radikalna metoda zdravljenja HLH, ne glede na prisotnost ali odsotnost "idealnega", tj. HLA-združljivega sorodnega darovalca.