Sindrom DiGeorge: simptomi, diagnoza, zdravljenje

Klasični DiGeorgejev sindrom je bil opisan pri bolnikih z značilnim fenotipom, vključno s srčnimi in obraznimi malformacijami, endokrinopatijo in hipoplazijo timusa. Sindrom je lahko povezan tudi z drugimi razvojnimi anomalijami.

Patogeneza DiGeorgeovega sindroma

Večina bolnikov s fenotipom DiGeorgejevega sindroma je imela značilno hemizigotno kromosomsko aberacijo v obliki delecije 22qll.2. Ta kromosomska nepravilnost je ena najpogostejših v populaciji (1:4000). Nadaljnje študije so pokazale, da delecije v regiji 22qll.2 vodijo do različnih kliničnih različic sindroma. Imunološke okvare segajo od popolne timične aplazije s kliničnimi značilnostmi SCID (0,1 % vseh primerov aberacije) do praktično normalne imunske funkcije.

Poleg najpogostejše aberacije 22qll.2 se fenotip DiGeorgejevega sindroma odkrije pri bolnikih z delecijo 10p13-14 (2 % vseh primerov), pa tudi pri novorojenčkih z alkoholno fetopatijo, materino sladkorno boleznijo in izotretinoidno fetopatijo. V zvezi s tem je bila bolezen v glavni skupini bolnikov poimenovana DiGeorgejev sindrom z delecijo 22qll.2.

Poleg tega se fenotipska manifestacija delecije 22qll.2 pri mnogih bolnikih imenuje velokardiofacialni sindrom ali kovotrunkalna anomalija obraza. Ti sindromi ne vključujejo imunoloških okvar.

Do danes gen, odgovoren za glavne okvare DiGeorgejevega sindroma, še ni bil identificiran, vendar se preučuje več kandidatov, ki se nahajajo na kromosomu 22. Številne strukture, poškodovane pri sindromu delecije 22qll, so derivati brahiocefalnega aparata, ki izvirajo iz membran ganglijskih celic. Domneva se, da je lahko okvara gena(-ov), ki kodirajo transkripcijske faktorje, izražene na mezodermnih in endodermnih celicah, osnova za razvoj DiGeorgejevega sindroma. V njihovi odsotnosti celice embrionalnih lističev med nastajanjem nevralne cevi, timusa, srca in velikih žil ne migrirajo pravilno.

Simptomi DiGeorgejevega sindroma

Tako imenovani "popolni" DiGeorgejev sindrom z izrazitimi imunološkimi nepravilnostmi je izjemno redek. V zvezi s tem večina bolnikov s sindromom najprej pride v stik s specialisti drugih specialnosti, predvsem s kardiologi.

Glavne klinične manifestacije DiGeorgejevega sindroma so:

• Okvare srca in velikih žil (odprt duktus arteriosus, anomalije aortnega loka, tetralogija Fallot in njene različice, transpozicija velikih arterijskih žil, desnostranski aortni lok, koarktacija aorte, aberantne subklavijske arterije). Okvare velikih žil so pogosto kombinirane s srčnimi napakami (aplazija ali atrezija trikuspidalne zaklopke, napake interventrikularnega in interatrialnega septuma).
• Hipokalcemični napadi kot posledica hipoplazije obščitnic in pomanjkanja paratiroidnega hormona.
• Pomanjkanje rastnega hormona.
• Anomalije obraznega skeleta: gotsko nebo, obrazne razpoke, širok nosni most, hipertelorizem, ribja usta, nizko nastavljena ušesa z nerazvitim kodrom in koničasto konico.
• Oftalmološka patologija: patologija mrežničnih žil, disgeneza sprednje komore, kolobom.
• Anomalije v strukturi grla, žrela, sapnika, notranjega ušesa in požiralnika (laringomalacija, traheomalacija, gastroezofagealni refluks, gluhost, motnje požiranja).
• Zobne anomalije: pozna izraščanje, hipoplazija sklenine.
• Nenormalnosti osrednjega živčnega sistema: mielomeningokela, kortikalna atrofija, hipoplazija malih možganov.
• Malformacije ledvic: hidronefroza, atrofija, refluks.
• Skeletne anomalije: polidaktilija, odsotnost nohtov.
• Malformacije prebavil: analna atrezija, analne fistule.
• Zapoznel razvoj govora.
• Zapoznel motorični razvoj.
• Psihiatrična patologija: sindrom hiperaktivnosti, shizofrenija.
• Imunološke motnje.

Kot je bilo že omenjeno, se stopnja imunoloških motenj zelo razlikuje. Za nekatere bolnike je značilna klinična slika kombinirane imunske pomanjkljivosti s hudimi virusnimi okužbami (diseminirane CMV, adenovirusne, rotavirusne okužbe) in pljučnico. Za večino bolnikov niso značilne življenjsko nevarne oportunistične okužbe, vendar se pri njih pojavljajo ponavljajoči se otitis in sinusitis, deloma zaradi anomalij v strukturi obraznega skeleta.

Pri hudem pomanjkanju celic T se pri bolnikih z DiGeorgeovim sindromom pogosto pojavijo avtoimunske bolezni (citopenija, avtoimunski tiroiditis) in povečano tveganje za razvoj raka.

Značilne imunološke manifestacije popolne oblike sindroma so znatno zmanjšanje števila celic CD3+, CD4+, CD8+ v krvnem obtoku in močno zmanjšanje njihove proliferativne aktivnosti, ki jo povzročajo mitogeni in antigeni. Število celic B in NK je normalno. Praviloma je odziv na polisaharidne antigene oslabljen. Koncentracije imunoglobulinov v serumu so v večini primerov v normalnih mejah, vendar pri nekaterih bolnikih odkrijejo različne motnje, od selektivnega pomanjkanja IgA do agamaglobulinemije.

Zdravljenje DiGeorgejevega sindroma

Po svojih kliničnih manifestacijah in pričakovani življenjski dobi bolnikov je popolna oblika DiGeorgejevega sindroma primerljiva s SCID. V literaturi obstajajo posamezni opisi presaditev kostnega mozga pri bolnikih s popolnim DiGeorgejevim sindromom, vendar glede na mehanizem razvoja sindroma, pri katerem je zorenje celic T moteno zaradi odsotnosti timusnega epitelija, presaditev pri takih bolnikih ni vedno učinkovita. Presaditev timusnega epitelijskega tkiva je upravičena pri bolnikih s popolno obliko sindroma. Po presaditvi timusnega epitelijskega tkiva je bila opažena obnova števila in funkcionalne aktivnosti celic T.

Bolniki z delnimi imunskimi motnjami pogosto potrebujejo profilaktično protimikrobno in protivirusno zdravljenje.

V primeru znižane koncentracije imunoglobulinov v serumu se izvede nadomestno zdravljenje z intravenskim imunoglobulinom. Za odpravo razvojnih napak se izvede kirurško zdravljenje.

Napoved

Prognoza in kakovost življenja bolnikov s DiGeorgeovim sindromom sta pogosto odvisna od resnosti in stopnje korekcije kardioloških in endokrinoloških, ne pa imunoloških okvar.