Endokrina funkcija trebušne slinavke

Trebušna slinavka se nahaja na zadnji steni trebušne votline, za želodcem, na ravni L1-L2 in se razteza od dvanajstnika do hiluma vranice. Njena dolžina je približno 15 cm, teža pa približno 100 g. Trebušna slinavka ima glavo, ki se nahaja v loku dvanajstnika, telo in rep, ki sega do hiluma vranice in leži retroperitonealno. Oskrbo trebušne slinavke s krvjo izvajata vranicna in zgornja mezenterična arterija. Venska kri vstopa v vranicne in zgornje mezenterične vene. Trebušno slinavko oživčujejo simpatični in parasimpatični živci, katerih končna vlakna se stikajo s celično membrano otočkov.

Trebušna slinavka ima eksokrine in endokrine funkcije. Slednje opravljajo Langerhansovi otočki, ki predstavljajo približno 1–3 % mase žleze (od 1 do 1,5 milijona). Premer vsakega je približno 150 µm. En otoček vsebuje od 80 do 200 celic. Obstaja več vrst, odvisno od njihove sposobnosti izločanja polipeptidnih hormonov. A-celice proizvajajo glukagon, B-celice proizvajajo inzulin, D-celice pa proizvajajo somatostatin. Odkrili so tudi številne otočke, ki naj bi proizvajale vazoaktivni intersticijski polipeptid (VIP), gastrointestinalni peptid (GIP) in pankreasni polipeptid. B-celice so lokalizirane v središču otočka, preostale pa se nahajajo na njegovem obrobju. Večino mase – 60 % celic – predstavljajo B-celice, 25 % – A-celice, 10 % – D-celice, preostale pa 5 % mase.

Inzulin nastaja v celicah B iz svojega predhodnika, proinzulina, ki se sintetizira na ribosomih hrapavega endoplazemskega retikuluma. Proinzulin je sestavljen iz 3 peptidnih verig (A, B in C). Verige A in B so povezane z disulfidnimi mostovi, C-peptid pa povezuje verigi A in B. Molekulska masa proinzulina je 9000 daltonov. Sintetizirani proinzulin vstopi v Golgijev aparat, kjer ga proteolitični encimi razgradijo v molekulo C-peptida z molekulsko maso 3000 daltonov in molekulo insulina z molekulsko maso 6000 daltonov. Veriga A insulina je sestavljena iz 21 aminokislinskih ostankov, veriga B iz 30 in C-peptid iz 27–33. Predhodnik proinzulina v procesu njegove biosinteze je preproinzulin, ki se od prvega razlikuje po prisotnosti druge peptidne verige, sestavljene iz 23 aminokislin in pritrjene na prosti konec verige B. Molekulska masa preproinzulina je 11.500 daltonov. Na polisomih se hitro spremeni v proinzulin. Iz Golgijevega aparata (lamelarni kompleks) inzulin, C-peptid in delno proinzulin vstopijo v vezikle, kjer se prvi veže na cink in se odloži v kristalnem stanju. Pod vplivom različnih dražljajev se vezikli premaknejo na citoplazemsko membrano in z emiocitozo sproščajo inzulin v raztopljeni obliki v predkapilarni prostor.

Najmočnejši stimulator njegovega izločanja je glukoza, ki interagira z receptorji citoplazemske membrane. Odziv insulina na njegov učinek je dvofazen: prva faza - hitra - ustreza sproščanju rezerv sintetiziranega insulina (1. bazen), druga - počasna - označuje hitrost njegove sinteze (2. bazen). Signal citoplazemskega encima - adenilat ciklaze - se prenese v sistem cAMP, ki mobilizira kalcij iz mitohondrijev, ki sodeluje pri sproščanju insulina. Poleg glukoze imajo aminokisline (arginin, levcin), glukagon, gastrin, sekretin, pankreozimin, gastrični inhibitorni polipeptid, nevrotenzin, bombezin, sulfanilamidna zdravila, beta-adrenergični stimulansi, glukokortikoidi, STH, ACTH stimulativni učinek na sproščanje in izločanje insulina. Hipoglikemija, somatostatin, nikotinska kislina, diazoksid, alfa-adrenergična stimulacija, fenitoin in fenotiazini zavirajo izločanje in sproščanje insulina.

Inzulin v krvi je prost (imunoreaktivni inzulin, IRI) in vezan na plazemske beljakovine. Razgradnja inzulina poteka v jetrih (do 80 %), ledvicah in maščobnem tkivu pod vplivom glutation transferaze in glutation reduktaze (v jetrih), insulinaze (v ledvicah), proteolitičnih encimov (v maščobnem tkivu). Proinzulin in C-peptid se prav tako razgrajujeta v jetrih, vendar veliko počasneje.

Inzulin ima več učinkov na tkiva, odvisna od insulina (jetra, mišice, maščobno tkivo). Nima neposrednega vpliva na ledvično in živčno tkivo, lečo in eritrocite. Inzulin je anabolični hormon, ki pospešuje sintezo ogljikovih hidratov, beljakovin, nukleinskih kislin in maščob. Njegov učinek na presnovo ogljikovih hidratov se izraža v povečanem transportu glukoze v celice tkiv, odvisnih od insulina, spodbujanju sinteze glikogena v jetrih ter zaviranju glukoneogeneze in glikogenolize, kar povzroči znižanje ravni sladkorja v krvi. Učinek insulina na presnovo beljakovin se izraža v spodbujanju transporta aminokislin skozi citoplazemsko membrano celic, sintezi beljakovin in zaviranju njihove razgradnje. Njegovo sodelovanje pri presnovi maščob je značilno po vključitvi maščobnih kislin v trigliceride maščobnega tkiva, spodbujanju sinteze lipidov in zaviranju lipolize.

Biološki učinek insulina je posledica njegove sposobnosti vezave na specifične receptorje celične citoplazemske membrane. Po vezavi nanje se signal preko encima, vgrajenega v celično membrano - adenilat ciklaze - prenese v sistem cAMP, ki s sodelovanjem kalcija in magnezija uravnava sintezo beljakovin in izkoriščanje glukoze.

Bazalna koncentracija insulina, določena radioimunološko, je pri zdravih posameznikih 15-20 μU/ml. Po peroralni obremenitvi z glukozo (100 g) se njena raven po 1 uri poveča za 5-10-krat v primerjavi z začetno ravnjo. Hitrost izločanja insulina na tešče je 0,5-1 U/h, po obroku pa se poveča na 2,5-5 U/h. Izločanje insulina se poveča s parasimpatično stimulacijo in zmanjša s simpatično stimulacijo.

Glukagon je enoverižni polipeptid z molekulsko maso 3485 daltonov. Sestavljen je iz 29 aminokislinskih ostankov. V telesu ga razgrajujejo proteolitični encimi. Izločanje glukagona uravnavajo glukoza, aminokisline, gastrointestinalni hormoni in simpatični živčni sistem. Izločanje glukagona se poveča zaradi hipoglikemije, arginina, gastrointestinalnih hormonov, zlasti pankreozimina, dejavnikov, ki stimulirajo simpatični živčni sistem (telesna aktivnost itd.), in zmanjšanja ravni prostih maščobnih kislin v krvi.

Produkcijo glukagona zavirajo somatostatin, hiperglikemija in povišane ravni prostih maščobnih kislin v krvi. Vsebnost glukagona v krvi se poveča pri dekompenzirani sladkorni bolezni in glukagonomu. Razpolovni čas glukagona je 10 minut. Inaktivira se predvsem v jetrih in ledvicah z razdelitvijo na neaktivne fragmente pod vplivom encimov karboksipeptidaze, tripsina, himotripsina itd.

Glavni mehanizem delovanja glukagona je značilen po povečanju proizvodnje glukoze v jetrih s spodbujanjem njene razgradnje in aktiviranjem glukoneogeneze. Glukagon se veže na receptorje na membrani hepatocitov in aktivira encim adenilat ciklazo, ki spodbuja nastajanje cAMP. To vodi do kopičenja aktivne oblike fosforilaze, ki sodeluje v procesu glukoneogeneze. Poleg tega se zavira nastajanje ključnih glikolitičnih encimov in spodbuja sproščanje encimov, ki sodelujejo v procesu glukoneogeneze. Drugo tkivo, odvisno od glukagona, je maščobno tkivo. Z vezavo na adipocitne receptorje glukagon spodbuja hidrolizo trigliceridov z nastankom glicerola in prostih maščobnih kislin. Ta učinek se doseže s spodbujanjem cAMP in aktiviranjem hormonsko občutljive lipaze. Povečano lipolizo spremlja povečanje prostih maščobnih kislin v krvi, njihova vključitev v jetra in nastajanje keto kislin. Glukagon spodbuja glikogenolizo v srčni mišici, kar poveča srčni izpust, razširi arteriole in zmanjša skupni periferni upor, zmanjša agregacijo trombocitov, izločanje gastrina, pankreozimina in trebušnih encimov. Pod vplivom glukagona se poveča tvorba insulina, somatotropnega hormona, kalcitonina, kateholaminov ter izločanje tekočine in elektrolitov z urinom. Njegova bazalna raven v krvni plazmi je 50-70 pg/ml. Po zaužitju beljakovinske hrane, med postom, pri kronični bolezni jeter, kronični odpovedi ledvic in glukagonomu se vsebnost glukagona poveča.

Somatostatin je tetradekapeptid z molekulsko maso 1600 daltonov, ki ga sestavlja 13 aminokislinskih ostankov z enim disulfidnim mostom. Somatostatin so najprej odkrili v sprednjem hipotalamusu, nato pa v živčnih končičih, sinaptičnih veziklih, trebušni slinavki, prebavilih, ščitnici in mrežnici. Največja količina hormona se tvori v sprednjem hipotalamusu in D-celicah trebušne slinavke. Biološka vloga somatostatina je zaviranje izločanja somatotropnega hormona, ACTH, TSH, gastrina, glukagona, insulina, renina, sekretina, vazoaktivnega želodčnega peptida (VGP), želodčnega soka, trebušnih encimov in elektrolitov. Zmanjšuje absorpcijo ksiloze, kontraktilnost žolčnika, pretok krvi v notranjih organih (za 30–40 %), črevesno peristaltiko, zmanjša pa tudi sproščanje acetilholina iz živčnih končičev in električno vzdražljivost živcev. Razpolovni čas parenteralno apliciranega somatostatina je 1–2 minuti, kar nam omogoča, da ga obravnavamo kot hormon in nevrotransmiter. Številni učinki somatostatina so posredovani z njegovim vplivom na zgoraj omenjene organe in tkiva. Mehanizem njegovega delovanja na celični ravni še ni jasen. Vsebnost somatostatina v krvni plazmi zdravih posameznikov je 10–25 pg/l in se poveča pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa I, akromegalijo in tumorjem D-celic trebušne slinavke (somatostatinom).

Vloga inzulina, glukagona in somatostatina pri homeostazi. Inzulin in glukagon igrata glavno vlogo v energijskem ravnovesju telesa, saj ga vzdržujeta na določeni ravni v različnih stanjih telesa. Med postom se raven inzulina v krvi zmanjša, glukagon pa se poveča, zlasti na 3. do 5. dan posta (približno 3-5-krat). Povečano izločanje glukagona povzroči povečano razgradnjo beljakovin v mišicah in poveča proces glukoneogeneze, kar pomaga pri obnavljanju rezerv glikogena v jetrih. Tako se konstantna raven glukoze v krvi, potrebna za delovanje možganov, eritrocitov in ledvične sredice, vzdržuje s povečanjem glukoneogeneze, glikogenolize, zaviranjem izkoriščanja glukoze v drugih tkivih pod vplivom povečanega izločanja glukagona in zmanjšanjem porabe glukoze v tkivih, odvisnih od inzulina, zaradi zmanjšane proizvodnje inzulina. Čez dan možgansko tkivo absorbira od 100 do 150 g glukoze. Hiperprodukcija glukagona spodbuja lipolizo, kar poveča raven prostih maščobnih kislin v krvi, ki jih srce in druge mišice, jetra in ledvice uporabljajo kot energijski material. Med dolgotrajnim postom postanejo vir energije tudi keto kisline, ki nastanejo v jetrih. Med naravnim postom (čez noč) ali med dolgimi prekinitvami vnosa hrane (6–12 ur) se energijske potrebe tkiv, odvisnih od insulina, vzdržujejo z maščobnimi kislinami, ki nastanejo med lipolizo.

Po zaužitju hrane (ogljikovi hidrati) opazimo hitro zvišanje ravni inzulina in zmanjšanje ravni glukagona v krvi. Prvo povzroči pospešitev sinteze glikogena in izkoriščanje glukoze s strani tkiv, odvisnih od inzulina. Beljakovinska hrana (na primer 200 g mesa) spodbuja močno povečanje koncentracije glukagona v krvi (za 50-100 %) in neznatno povečanje inzulina, kar prispeva k povečani glukoneogenezi in povečani proizvodnji glukoze v jetrih.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]