Fanconi anemija: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Anemijo Fanconi je prvič opisal švicarski pediater Guido Fanconi, ki je poročal o treh brati s pancitopenijo in fizičnimi poškodbami. Izraz "anemija Fanconi" je predlagal Negeli leta 1931, da se nanaša na kombinacijo družinske anemije Fanconi in prirojenih fizičnih malformacij. Danes, da bi ugotovili diagnozo anemije Fanconi, ni potrebno, da ni nobenih malformacij in anemije Fanconi per se. Anemija Fanconi je redka avtosomna recesivna bolezen, njegova pogostost je 1 za 360.000 otrok, rojenih v razmerju 1,1: 1 v korist fantov.

Zdaj je znano, o več kot 1200 primerov Fanconijevim anemije in njihovo število pa hitro narašča kot posledica uvedbe laboratorijskih diagnostičnih metod za določitev diagnoze bolezni v brate in sestre pri bolnikih z anemijo Fanconijevo pred manifestacijo aplastične anemije, kot tudi pri bolnikih z značilnimi deformacij, vendar ne hematološki anomalije.

[1], [2], [3], [4]

Vzroki za anemijo Fanconi

Anemija Fanconi je avtosomna recesivna bolezen s spremenljivim penetracijo in genetsko heterogenostjo. Heterozigotski prevoz poteka s frekvenco 1: 300. Pri kariotipizaciji limfocitov in fibroblastov bolnikov z anemijo Fanconi se v velikem odstotku odkrijejo nenormalnosti kromosoma. Menijo, da so defektivni geni, ki so odgovorni za zmanjšanje reparativnih lastnosti organizma, locirani v 22. In 20. Kromosomi.

[5], [6]

Patogeneza anemije Fanconi

V kostnem mozgu, zmanjšani celičnosti se odkrije zatiranje vseh klicev hemopoeze (eritroidno, mieloidno, megakariocitično), proliferacijo maščobnega tkiva. Defektna hemopoeza pri anemiji Fanconi je lokalizirana na ravni matične celice. Hemopoetske celice imajo povišan čas zorenja. Življenjska doba eritrocitov pri otrocih z anemijo Fanconi se znatno zmanjša (za 2,5-3 krat).

Simptomi anemije Fanconi

Povprečna starost diagnoze anemije Fanconi je 7,9 let za dečke in 9 za deklice, pri 75% anemije Fanconi je bila diagnosticirana med 3. In 14. Letom starosti. Pazljivost proti Fanconijevim anemije v nobenem primeru ne bi smela biti omejena starostni razpon: razlike pri bolnikih starosti, pri kateri je bila ustanovljena diagnoza, izjemno širok - od rojstva do 48 let, od rojstva do 32 let za ženske in moške oz.

Klasičen izgled bolnik Fanconijeve anemija - nizka rast, mikrocefalija, mikroftalmijo, temno barvo kože ( "konstantne tan") deli hiper- in hipopigmentacija kože in sluznice in grde I prsti. Slabokrvnost, so Fanconijevo različni organi in sistemi prizadeti prirojene in razvojne nepravilnosti neenakomerno. Približno 6% bolnikov sploh nima nobenih anomalij. Prej so ti primeri opisani v literaturi kot anemijo Oestrich-Dameshek - v imenu pokroviteljev, ki je leta 1947 opisal družino 2 z ustavno aplastične anemije brez deformacij. Diagnoza Fanconijeve anemija treba nujno potrditi s testom za preobčutljivostnih kromosomov, zlasti zaradi nepravilnosti lahko skupen za Fanconijevim anemije in drugimi dednimi aplastične anemias, npr, prirojene dyskeratosis. Resnost malformacij je zelo spremenljiva, tudi znotraj iste družine: poznamo veliko primerov Fanconijevim anemije med brate in sestre, od katerih je eden imel nobene okvare, drugi je bil.

Laboratorijski znaki anemije Fanconi

Trohrostkovaya aplazija služi najbolj tipično manifestacijo Fanconijevim anemijo, vendar opazovanje intaktnih sprva hematologically homozigoti je pokazala, da pogosto trombotsito- ali levkopenija pred razvoj pancitopenije. Prvi hematoloških nenormalnosti Fanconijevim anemije naravno oglede po respiratornih virusnih okužb, cepljenja, hepatitis včasih - kot je značilno za idiopatsko aplastične anemije. Pri anemiji Fanconi je celo izrazita makrocytoza značilna tudi v predanemični fazi, ki jo spremlja znatno povečanje ravni fetalnega hemoglobina. Pikčasti kostnega mozga ponavadi enotne hematopoetični celični elementi prevladujejo limfociti, plazemske pojavi, mastociti in stromalnih elementi - klinično sliko, razlikuje od idiopatske aplastične anemije. Pogosto, aspirat kostnega mozga in odkrijte dismielopoez dizeritropoez zlasti megaloblastoidnost s katero Fanconijeve anemija imenuje to "pernitsioziformnoy". V vzorcih biopsije kostnega mozga zgodnje faze bolezni razkrivajo hipercelularna področja aktivne preostale hemopoeze, ki izginejo ob napredovanju bolezni.

Eden od temeljnih pojavov značilnost krvnih celic bolnikov s Fanconijevim anemijo, - da je njihova težnja k tvorbi določenih kromosomskih anomalij - prekinjanja nege izmenjavami endoreduplikacije z gojenjem celic in vitro. Inkubacija limfocitov-PHA stimulirane bolnikov s Fanconijevim anemije z bifunkcionalni alkilirnimi sredstvi, ki povzročijo zamreženje DNA med gvanidin baz, ki se nahajajo tako v enem ali dveh komplementarno verigo - dušik gorčica, platine drog, mitomicina C in zlasti diepoxybutane - znatno poveča število aberacij. Ta pojav, imenovan klastogena učinek, je osnova moderne diagnostiko in diferencialno diagnozo Fanconijevo anemijo saj spontana aberacija moreta biti oba odsotna pri bolnikih s Fanconijevim anemijo in prisotna pri bolnikih z drugimi sindromi, zlasti Nijmegen sindroma. Pod vplivom bifunkcionalni alkilirnimi sredstvi upočasnjuje celični ciklus: pri bolnikih s Fanconijeve anemije celicami končati v fazi G2 mitotičnega cikla, ki je podlaga za razvoj drugega diagnostičnega testa za Fanconijevim anemijo, povezano z fluorometrije toka.

Starost ob prvem pojavu Fanconijevega anemije v isti družini pogosto obstaja soglasno, vendar se lahko precej razlikujejo, vključno z enakimi dvojčkov. V preteklosti, v odsotnosti specifičnega zdravljenja (androgenov ali presaditev kostnega mozga) in izvedbo le transfuzijo bolezni enakomerno napredovalo 80% bolnikov umrla zaradi komplikacij pancitopenijo v 2 letih po diagnozi aplastične anemije in skoraj vsi pacienti umrli po 4 letih. Treba je omeniti, da se je število zabeleženih primerov spontano izboljšanje ali celo popolno okrevanje hematoloških parametrov.

Drugi najpogostejši razvoj hematološke predstavitve anemije Fanconi je akutna levkemija in mielodisplastični sindromi. Približno 10% bolnikov z anemijo Fanconi, katerih klinični primeri so opisani v literaturi, so kasneje razvili akutno levkemijo. V vseh primerih, razen za 2, so bile leukemije mieloidni. Obstajajo celo primeri diagnoze anemije Fanconi pri pacientu z ostanki citopenije mnogo let po uspešni kemoterapiji z AML. Nekoliko nižja je incidenca mielodisplastičnih sindromov okoli 5%, le petina teh bolnikov pa je spremljala razvoj MDS v AML in več bolnikov z IBS je živelo več kot 10 let. Glede na študije Mednarodnega registra anomalije Fanconi je tveganje za razvoj AML ali MDS pri bolnikih z anemijo Fanconi od 52 do 40 let. Pogosto so ugotovljene kariotipske anomalije (monozomija 7, trisomija 21, črtanje 1), ki nam omogočajo, da bi pri bolnikih z anemijo Fanconi razvrščali AML in MDS kot sekundarno. Zanimivo je, da čeprav je tveganje za nastanek MDS / AML pri bolnikih s kromosomskimi nepravilnostmi približno 10-krat večja kot brez njih, prisotnost kromosomskih aberacij ne pomeni nujno razvoja MDS. Kloni z anomalijami lahko spontano izginejo ali nadomestijo.

Poleg hematoloških nenormalnosti je anemija Fanconi značilna tudi za razvoj tumorjev. Tveganje za nastanek malignih tumorjev pri bolnikih z anemijo Fanconi je 10%, od tega 5% na jetrne tumorje in 5% pri drugih tumorjih. Tumorji so manj pogosti pri otrocih - povprečna starost diagnoze jetrnih tumorjev je 16 let, preostali tumorji pa 23 let. (. Hepatocelularni karcinom, hepatoma, adenomi, itd) tumorje jeter in peliosis ( "krvi jezera") so pogostejši pri moških (razmerje 1,6: 1), z uporabo androgenov poveča nevarnost njihovem nastanku. Hkrati so zunajhepatični tumorji pogostejši pri ženskah (razmerje 3: 1) tudi po izključitvi ginekoloških tumorjev. Najpogostejša oblika raka s Fanconijevim anemijo - cheshuychatokletochnye karcinom in rak jezika požiralnika, ki predstavljajo več kot 30% ekstrahepatičnih tumorjev s Fanconijevim anemijo, preostale tumorji so 5-7-krat manj.

Zdravljenje anemije Fanconi

Kot je bilo že navedeno, simptomatsko zdravljenje aplastične anemije Fanconijevega anemije ne more radikalno spremeniti prognozo bolezni. Prva in edina do sedaj skupina zdravil, ki izboljšujejo kratkoročno in srednjeročno prognozo anemije Fanconi, so androgeni. Prvič so bili uspešno uporablja za zdravljenje Fanconijevo anemije Shahidi in Diamond leta 1959, na najbolj priljubljenih West androgena s sprejemljivimi stranskih učinkov v zvezi služiti oksimetalon (odmerka 2-5 mg / kg), v Ukrajini še vedno uporabljajo methandrostenolone (odmerek 0 2-0,4 mg / kg). Pri zdravljenju androgenov se pri približno 50% bolnikov doseže hematološki odziv različnih kakovosti. Učinek androgenov se kaže po 1-2 mesecih, in nato dvig pojavi raven levkocitov, v zadnjem pa se poveča število trombocitov, s platoja za doseganje odziva trombocitov pogosto zahteva 6-12 mesecev. V primeru odpovedi androgenov v skoraj vseh bolnikih je recidiva, ne recidiva po prenehanju pancitopenija androgenov, opisanih v le majhnem številu bolnikov in, kot pravilo, je bilo povezano z nastopom pubertete. Zato je treba paziti, da se zmanjša, ko doseže največjo dozo androgen izboljšanja hematološke, ne da bi ga preklicali v celoti. Uporaba bistveno androgenov poveča življenjsko dobo bolnikov, ki se odzivajo na zdravljenje: srednji čas preživetja 9 let po diagnozi v primerjavi z 2,5 let, oziroma za tiste bolnike, pri katerih androgen zdravljenje ni bilo učinkovito. Pred tem, da se preprečijo zamude pri zapiranju con rasti skupaj s androgenov prednizolon dajemo v odmerku 5,10 mg vsak drugi dan, pa neodvisni vrednost pri zdravljenju anemija glukokortikoidi Fanconijevo nimajo.

Trenutno je edina metoda za končno zdravljenje hematološkega sindroma pri anemiji Fanconi alogenska presaditev hematopoetskih matičnih celic (TSCC). Skupaj je bilo opravljenih več kot 250 presaditev hemopoetskih celic za anemijo Fanconi.

Še posebej težko je problem pri zdravljenju levkemije in mielodisplastičnega sindroma pri bolnikih s Fanconijevim anemijo, saj povečana občutljivost tkiv teh bolnikov do številnih kemoterapevtiki in zmanjšano rezervo kostnega mozga nagnjenost k razvoju hude trebušne in hematološke toksičnosti. Do sedaj, je velika večina od več kot 100 bolnikov s Fanconijevim anemije, levkemije in mielodisplastičnega sindroma umrla. Ponavadi, smrt nastopi v roku 2 mesecev po ustanovitvi diagnozo levkemije, čeprav primeri Fanconijeve anemija diagnostičnih mnogo let po uspešnem zdravljenju akutne levkemije govorijo vsaj teoretična možnost uspešnega kemoterapije. Bolj optimistična je napoved bolnikov z AML in MDS, ki so doživeli alogenski TSCT brez predhodne kemoterapije.

Kakšna je napoved anemije Fanconi?

Brez uspešnega presaditve kostnega mozga ima anemija Fanconi resno prognozo. Ob istem času, bolniki trpijo bolj verjetno, da ne umrejo zaradi anemije in oportunističnih okužb zaradi nevtropenije in imunske pomanjkljivosti ali prekomerno krvavitev zaradi trombocitopenije. Otroci z anemijo Fanconi imajo povečano tveganje za nastanek ne-limfoidne levkemije (5-10%).