Fanconijeva anemija: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Fanconijevo anemijo je leta 1927 prvič opisal švicarski pediater Guido Fanconi, ki je poročal o treh bratih s pancitopenijo in telesnimi okvarami. Izraz Fanconijeva anemija je leta 1931 predlagal Naegeli za opis kombinacije družinske Fanconijeve anemije in prirojenih telesnih okvar. Danes za diagnozo Fanconijeve anemije ni potrebna prisotnost prirojenih malformacij ali Fanconijeve anemije kot take. Fanconijeva anemija je redka avtosomno recesivna motnja z incidenco 1 na 360.000 rojstev, z razmerjem 1,1:1 v korist fantov.

Do danes je znanih več kot 1200 primerov Fanconijeve anemije, njihovo število pa se hitro povečuje zaradi uvedbe laboratorijskih diagnostičnih metod, ki omogočajo postavitev diagnoze bolezni pri sorojencih bolnika s Fanconijevo anemijo še pred manifestacijo aplastične anemije, pa tudi pri bolnikih z značilnimi malformacijami, vendar brez hematoloških anomalij.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Vzroki za Fanconijevo anemijo

Fanconijeva anemija je avtosomno recesivna bolezen s spremenljivo penetracijo in genetsko heterogenostjo. Heterozigotno nosilstvo se pojavlja s frekvenco 1:300. Kariotipizacija limfocitov in fibroblastov pri bolnikih s Fanconijevo anemijo v velikem odstotku primerov razkrije kromosomske nepravilnosti. Domneva se, da se okvarjeni geni, odgovorni za zmanjšanje reparativnih lastnosti telesa, nahajajo v kromosomih 22 in 20.

[ 5 ], [ 6 ]

Patogeneza Fanconijeve anemije

V kostnem mozgu so zaznali zmanjšano celičnost, zaviranje vseh hematopoetskih klic (eritroidnih, mieloidnih, megakariocitnih) in proliferacijo maščobnega tkiva. Okvara hematopoeze pri Fanconijevi anemiji je lokalizirana na ravni matičnih celic. Hematopoetske celice imajo podaljšan čas zorenja. Življenjska doba eritrocitov pri otrocih s Fanconijevo anemijo je znatno krajša (za 2,5-3-krat).

Simptomi Fanconijeve anemije

Povprečna starost ob diagnozi Fanconijeve anemije je 7,9 let za dečke in 9 let za deklice, pri čemer je 75 % primerov Fanconijeve anemije diagnosticiranih med 3. in 14. letom starosti. Skrb za Fanconijevo anemijo nikakor ne sme biti omejena na starost: starost ob diagnozi se izjemno razlikuje, od rojstva do 48. leta za ženske oziroma od rojstva do 32. leta za moške.

Klasični videz bolnika s Fanconijevo anemijo je nizka rast, mikrocefalija, mikroftalmija, temen odtenek kože ("trajna porjavelost"), področja hiper- in hipopigmentacije kože in sluznic ter deformirani prvi prsti. Pri Fanconijevi anemiji so različni organi in sistemi v neenaki meri prizadeti zaradi prirojenih napak in razvojnih anomalij. Približno 6 % bolnikov sploh nima nobenih anomalij. Takšni primeri so bili v literaturi prej opisani pod imenom Estren-Dameshek anemija - po avtorjih, ki so leta 1947 opisali 2 družini s konstitucionalno hipoplastično anemijo brez razvojnih napak. Diagnozo Fanconijeve anemije je treba potrditi s testi za preobčutljivost kromosomov, še posebej ker so razvojne anomalije lahko skupne Fanconijevi anemiji in drugim dednim aplastičnim anemijam, kot je prirojena diskeratoza. Resnost malformacij se lahko zelo razlikuje tudi znotraj ene družine: znanih je veliko primerov Fanconijeve anemije med sorojenci, od katerih eden ni imel malformacij, drugi pa jih je.

Laboratorijski znaki Fanconijeve anemije

Trivrstična aplazija je najtipčnejša manifestacija Fanconijeve anemije, vendar so opazovanja sprva hematološko nedotaknjenih homozigotov pokazala, da trombocito- ali levkopenija pogosto predhodi razvoju pancitopenije. Prve hematološke nepravilnosti pri Fanconijevi anemiji se redno odkrijejo po respiratornih virusnih okužbah, cepljenju in včasih hepatitisu, kar je značilno za idiopatske aplastične anemije. Tudi v preanemični fazi je za Fanconijevo anemijo značilna izrazita makrocitoza, ki jo spremlja znatno povečanje ravni fetalnega hemoglobina. Punkcija kostnega mozga je običajno osiromašena s hematopoetskimi celičnimi elementi, prevladujejo limfociti, najdemo plazemske celice, mastocite in stromalne elemente – klinična slika, ki je ni mogoče razlikovati od idiopatske aplastične anemije. Aspirati kostnega mozga pogosto razkrijejo dismielopoezo in diseritropoezo, zlasti megaloblastoidizem, zaradi česar je Fanconija to anemijo poimenoval "perniciosiformna". Biopsije kostnega mozga v zgodnjih fazah bolezni razkrijejo hipercelična področja aktivne rezidualne hematopoeze, ki izginejo z napredovanjem bolezni.

Eden od temeljnih pojavov, značilnih za krvne celice bolnikov s Fanconijevo anemijo, je njihova nagnjenost k tvorbi specifičnih kromosomskih nepravilnosti - prelomov, sestrskih izmenjav, endoreduplikacij med gojenjem celic in vitro. Inkubacija limfocitov, stimuliranih s PHA, bolnikov s Fanconijevo anemijo z bifunkcionalnimi alkilirajočimi sredstvi, ki povzročajo zamreženje DNK med gvanidinskimi bazami, ki se nahajajo na eni in dveh komplementarnih verigah - dušikov iperit, platinovi pripravki, mitomicin in zlasti diepoksibutan - močno poveča število aberacij. Ta pojav, imenovan klastogeni učinek, je osnova sodobne diagnostike in diferencialne diagnostike Fanconijeve anemije, saj so spontane aberacije lahko odsotne pri bolnikih s Fanconijevo anemijo ali pa so prisotne pri bolnikih z drugimi sindromi, zlasti z Nijmegenovim sindromom. Pod vplivom bifunkcionalnih alkilirajočih sredstev se celični cikel upočasni: celice bolnikov s Fanconijevo anemijo se ustavijo v fazi G2 mitotičnega cikla, kar je služilo kot osnova za razvoj drugega diagnostičnega testa za Fanconijevo anemijo z metodo pretočne fluorimetrije.

Starost ob prvem pojavu Fanconijeve anemije v eni družini je pogosto skladna, lahko pa se tudi precej razlikuje, vključno z enojajčnimi dvojčki. V preteklosti je bolezen v odsotnosti specifičnega zdravljenja (androgeni ali presaditev kostnega mozga) in le s transfuzijami krvi vztrajno napredovala: 80 % bolnikov je umrlo zaradi zapletov pancitopenije v 2 letih po diagnozi aplastične anemije, skoraj vsi bolniki pa so umrli po 4 letih. Omeniti velja, da je bilo zabeleženih več primerov spontanega izboljšanja in celo popolnega okrevanja hematoloških parametrov.

Druga najpogostejša hematološka oblika Fanconijeve anemije sta akutna levkemija in mielodisplastični sindromi. Približno 10 % bolnikov s Fanconijevo anemijo, katerih klinični primeri so opisani v literaturi, je pozneje razvilo akutno levkemijo. V vseh primerih, z izjemo dveh, je bila levkemija mieloidna. Obstajajo celo primeri diagnoze Fanconijeve anemije pri bolniku z rezidualno citopenijo mnogo let po uspešni kemoterapiji za AML. Pogostost mielodisplastičnih sindromov je nekoliko nižja - približno 5 %, in le pri 1/5 teh bolnikov je bil zasledljiv nadaljnji razvoj MDS v AML, več bolnikov z MDS pa je preživelo več kot 10 let. Glede na študije Mednarodnega registra Fanconijeve anemije je tveganje za razvoj AML ali MDS pri bolnikih s Fanconijevo anemijo do 40. leta starosti 52 %. Pogosto se odkrijejo kariotipske nepravilnosti (monosomija 7, trisomija 21, delecija 1), ki omogočajo, da se AML in MDS pri bolnikih s Fanconijevo anemijo uvrstita med sekundarne. Zanimivo je, da čeprav je tveganje za razvoj MDS/AML pri bolnikih s kromosomskimi nepravilnostmi približno 10-krat večje kot pri bolnikih brez njih, prisotnost kromosomskih aberacij ne pomeni nujno razvoja MDS. Kloni, ki nosijo nepravilnosti, lahko spontano izginejo ali se medsebojno nadomestijo.

Poleg hematoloških nepravilnosti so bolniki s Fanconijevo anemijo nagnjeni k razvoju tumorjev. Tveganje za razvoj malignih tumorjev pri bolnikih s Fanconijevo anemijo je 10 %, od tega je 5 % tumorjev jeter in 5 % drugih tumorjev. Tumorji so manj pogosti pri otrocih – povprečna starost, pri kateri so diagnosticirani tumorji jeter, je 16 let, pri drugih tumorjih pa 23 let. Tumorji jeter (hepatocelularni karcinom, hepatom, adenom itd.), pa tudi pelioza ("krvna jezera") so pogostejši pri moških (razmerje 1,6:1), uporaba androgenov pa povečuje tveganje za njihov pojav. Hkrati so ekstrahepatični tumorji pogostejši pri ženskah (razmerje 3:1), tudi po izključitvi tumorjev ginekološke sfere. Najpogostejši obliki raka pri Fanconijevi anemiji sta ploščatocelični karcinom jezika in rak požiralnika, ki predstavljata več kot 30 % vseh ekstrahepatičnih tumorjev pri Fanconijevi anemiji; drugi tumorji so 5–7-krat manj pogosti.

Zdravljenje Fanconijeve anemije

Kot smo že omenili, simptomatsko zdravljenje aplastične anemije pri Fanconijevi anemiji ne more radikalno spremeniti prognoze bolezni. Prva in edina skupina zdravil, ki lahko do danes izboljša kratkoročno in srednjeročno prognozo pri Fanconijevi anemiji, so androgeni. Za zdravljenje Fanconijeve anemije sta jih prvič uspešno uporabila Shahidi in Diamond leta 1959. Na Zahodu je najbolj priljubljen androgen z relativno sprejemljivimi stranskimi učinki oksimetolon (odmerek 2-5 mg/kg), v Ukrajini pa se še vedno uporablja metandrostenolon (odmerek 0,2-0,4 mg/kg). Pri zdravljenju z androgeni se hematološki odziv različne kakovosti doseže pri približno 50 % bolnikov. Učinek androgenov se pokaže po 1-2 mesecih, nato se poveča raven levkocitov, nazadnje pa se poveča število trombocitov, pogosto pa traja 6-12 mesecev, da se doseže plato v odzivu trombocitov. Ko se androgeni prekinejo, se bolezen pri skoraj vseh bolnikih ponovi; Odsotnost ponovitve pancitopenije po prekinitvi zdravljenja z androgeni je bila opisana le pri majhnem številu bolnikov in je bila praviloma povezana z začetkom pubertete. Zato je treba po doseganju maksimalnega hematološkega izboljšanja odmerek androgenov previdno zmanjšati, ne da bi ga popolnoma ukinili. Uporaba androgenov znatno podaljša pričakovano življenjsko dobo pri bolnikih, ki so se odzvali na zdravljenje: mediana pričakovana življenjska doba je 9 let po diagnozi v primerjavi z 2,5 leta pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z androgeni ni bilo učinkovito. Prej so za preprečitev prezgodnjega zaprtja rastnih con predpisovali prednizolon v odmerku 5-10 mg vsak drugi dan skupaj z androgeni; vendar glukokortikosteroidi nimajo samostojne vrednosti pri zdravljenju Fanconijeve anemije.

Trenutno je edina metoda dokončne ozdravitve hematološkega sindroma pri Fanconijevi anemiji alogenska presaditev hematopoetskih matičnih celic (HSCT). Skupno je bilo po vsem svetu opravljenih več kot 250 presaditev hematopoetskih celic zaradi Fanconijeve anemije.

Problem zdravljenja levkemije in mielodisplastičnih sindromov pri bolnikih s Fanconijevo anemijo je še posebej težaven, saj povečana občutljivost tkiv teh bolnikov na številna kemoterapevtska sredstva in zmanjšana rezerva kostnega mozga predisponirata k razvoju hude visceralne in hematološke toksičnosti. Do danes je velika večina od več kot 100 bolnikov s Fanconijevo anemijo z levkemijo in mielodisplastičnimi sindromi umrla. Praviloma smrt nastopi v 2 mesecih po diagnozi levkemije, čeprav primeri diagnoze Fanconijeve anemije mnogo let po uspešnem zdravljenju akutne levkemije kažejo vsaj teoretično možnost uspešne kemoterapije. Bolj optimistična prognoza je pri bolnikih z AML in MDS, ki so bili podvrženi alogenski transplantaciji hematopoetskih matičnih celic brez predhodne kemoterapije.

Kakšna je prognoza za Fanconijevo anemijo?

Brez uspešne presaditve kostnega mozga ima Fanconijeva anemija resno prognozo. Bolniki pogosteje trpijo in pogosteje umirajo ne zaradi anemije, temveč zaradi oportunističnih okužb zaradi nevtropenije in imunske pomanjkljivosti ali povečane krvavitve zaradi trombocitopenije. Otroci s Fanconijevo anemijo imajo povečano tveganje za razvoj nelimfoidne levkemije (5–10 %).