Fenilketonurija

Fenilketonurija je klinični sindrom duševne zaostalosti s kognitivnimi in vedenjskimi motnjami, ki jih povzročajo povišane ravni fenilalanina v krvi. Primarni vzrok je pomanjkljiva aktivnost fenilalanin hidroksilaze. Diagnoza temelji na odkritju visokih ravni fenilalanina in normalnih ali nizkih ravni tirozina. Zdravljenje obsega dosmrtno upoštevanje diete z nizko vsebnostjo fenilalanina. Prognoza je ob pravočasni diagnozi odlična.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kaj povzroča fenilketonurijo?

Fenilketonurija je najpogostejša med belci in je relativno redka med aškenaškimi Judi, Kitajci in črnci. Vzorec dedovanja je avtosomno recesiven; incidenca je približno 1/10.000 rojstev med belci.

Presežek fenilalanina v prehrani (tj. tistega, ki se ne uporablja za sintezo beljakovin) se običajno pretvori v tirozin s fenilalanin hidroksilazo; tetrahidrobiopterin (BH4) je bistveni kofaktor za to reakcijo. Če je fenilalanin hidroksilaza pomanjkljiva ali odsotna zaradi ene ali več mutacij, se fenilalanin v prehrani kopiči; glavni organ, ki ga prizadenejo povišane ravni fenilalanina, so možgani zaradi oslabljene mielinacije. Del presežka fenilalanina se pretvori v fenilketone, ki se izločajo z urinom, kar daje ime fenilketonurija. Stopnja pomanjkanja encimov in s tem resnost hiperfenilalaninemije se med bolniki razlikuje glede na specifično mutacijo.

Simptomi fenilketonurije

Večina otrok se rodi normalnih, vendar se pri njih simptomi fenilketonurije razvijejo počasi, v nekaj mesecih, zaradi postopnega kopičenja fenilalanina. Značilnost nezdravljene fenilketonurije je huda duševna zaostalost. Otroci imajo tudi hudo hiperaktivnost, motnje hoje in psihozo, pa tudi neprijeten mišji telesni vonj zaradi izločanja fenilocetne kisline (razgradnega produkta fenilalanina) z urinom in znojem. Bolniki imajo običajno tudi svetlejšo kožo, lase in oči kot zdravi družinski člani, nekateri pa lahko razvijejo izpuščaj, podoben infantilnemu ekcemu.

Oblike fenilketonurije

Čeprav so praktično vsi primeri (98–99 %) fenilketonurije posledica pomanjkanja fenilalanin hidroksilaze, se lahko fenilalanin kopiči tudi, če se BH4 ne sintetizira zaradi pomanjkanja dehidrobeptorinske sintetaze ali se ne regenerira zaradi pomanjkanja dihidropteridin reduktaze. Poleg tega pomanjkanje BH4, ker je tudi kofaktor tirozin hidroksilaze, ki sodeluje pri sintezi dopamina in serotonina, poslabša sintezo nevrotransmiterjev, kar povzroča nevrološke simptome, neodvisne od kopičenja fenilalanina.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnoza fenilketonurije

V Združenih državah Amerike in mnogih razvitih državah se pri vseh novorojenčkih 24 do 48 ur po rojstvu pregleda za fenilketonurijo z eno od več metod krvnega presejanja; če se dobijo nenormalni rezultati, se diagnoza potrdi z neposrednim merjenjem ravni fenilalanina. Pri klasični fenilketonuriji imajo bolniki pogosto raven fenilalanina višjo od 20 mg/dl (1,2 μmol/l). Pri delni pomanjkljivosti so ravni fenilalanina običajno nižje od 8 do 10 mg/dl, če je dojenček na normalni prehrani (ravni, večje od 6 mg/dl, kažejo na potrebo po zdravljenju); diferencialna diagnoza s klasično fenilketonurijo zahteva test aktivnosti jetrne fenilalanin hidroksilaze, ki kaže ravni od 5 do 15 % normalne vrednosti, ali analizo mutacij, ki odkriva blage mutacije v genu. Pomanjkanje BH4 se od drugih oblik PKU razlikuje po povišanih ravneh biopterina ali neopterina v urinu, krvi ali cerebrospinalni tekočini ali vseh naštetih; odkrivanje te oblike je pomembno, ker standardno zdravljenje PKU v teh primerih ne prepreči poškodb možganov.

Pri otrocih iz družin s pozitivno družinsko anamnezo je mogoče fenilketonurijo odkriti prenatalno z neposrednim testiranjem mutacij po odvzemu horionskih resic ali amniocentezi.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Zdravljenje fenilketonurije

Zdravljenje obsega dosmrtno omejevanje vnosa fenilalanina s hrano. Vse naravne beljakovine vsebujejo približno 4 % fenilalanina, zato mora prehrana vključevati živila z nizko vsebnostjo beljakovin (npr. sadje, zelenjava, nekatera žita); beljakovinski hidrolizat, predelan za odstranitev fenilalanina; in mešanice aminokislin, ki ne vsebujejo fenilalanina. Primeri komercialnih izdelkov brez fenilalanina so izdelki XPhe (XP Analog za dojenčke, XP Maxamaid za otroke od 1 do 8 let, XP Maxamum za otroke, starejše od 8 let); Phenex I in II; PhenilFree I in II; PKU1, 2, 3; PhenylAde (različni); Loflex; PlexylO. Za rast in presnovo je potrebna majhna količina fenilalanina; dopolnjuje se z odmerjenimi deleži naravnih beljakovin v obliki mleka ali izdelkov z nizko vsebnostjo beljakovin.

Redno spremljanje ravni fenilalanina v krvi je potrebno; priporočena raven je 2–4 mg/dl (120–240 μmol/l) za otroke, mlajše od 12 let, in 2–10 mg/dl (120–600 μmol/l) za otroke, starejše od 12 let. Pri ženskah v rodni dobi je treba pred nosečnostjo začeti s prehranskim načrtovanjem in zdravljenjem, da se zagotovi dober izid za otroka.

Pri otrocih s pomanjkanjem BH4 zdravljenje vključuje tudi tetrahidrobiopterin 1–5 mg/kg peroralno 3-krat na dan; levodopo, karbidopo in 5OH triptofan ter folno kislino 10–20 mg peroralno enkrat na dan v primerih pomanjkanja dihidropteridin reduktaze. Vendar pa so cilji in pristopi k zdravljenju enaki kot pri fenilketonuriji.

Kakšna je prognoza za fenilketonurijo?

Če se v prvih dneh življenja začne ustrezno zdravljenje, se fenilketonurija ne razvije. Zdravljenje fenilketonurije, ki se začne po 2–3 letih, je lahko učinkovito le za nadzor hude hiperaktivnosti in trdovratnih napadov. Otroci, rojeni materam s slabo nadzorovano fenilketonurijo (tj. z visokimi ravnmi fenilalanina) med nosečnostjo, imajo veliko tveganje za razvoj mikrocefalije in razvojnih zaostankov.