Fiziološki učinki ščitničnih hormonov in njihov mehanizem delovanja

Ščitnični hormoni imajo širok spekter delovanja, vendar je njihov vpliv največji na celično jedro. Lahko neposredno vplivajo na procese, ki se odvijajo v mitohondrijih, pa tudi v celični membrani.

Pri sesalcih in ljudeh so ščitnični hormoni še posebej pomembni za razvoj osrednjega živčnega sistema in za rast organizma kot celote.

Stimulativni učinek teh hormonov na hitrost porabe kisika (kalorični učinek) celotnega organizma, pa tudi posameznih tkiv in subceličnih frakcij, je že dolgo znan. Pomembno vlogo v mehanizmu fiziološkega kaloričnega učinka T4 _in T3 _lahko igra stimulacija sinteze takšnih encimskih beljakovin, ki pri svojem delovanju uporabljajo energijo adenozin trifosfata (ATP), na primer membranske natrij-kalij-ATPaze, občutljive na oubain, ki preprečuje znotrajcelično kopičenje natrijevih ionov. Ščitnični hormoni v kombinaciji z adrenalinom in inzulinom lahko neposredno povečajo privzem kalcija v celice in povečajo koncentracijo ciklične adenozin monofosforne kisline (cAMP) v njih, pa tudi transport aminokislin in sladkorjev skozi celično membrano.

Ščitnični hormoni imajo posebno vlogo pri uravnavanju srčno-žilnega sistema. Tahikardija pri tirotoksikozi in bradikardija pri hipotiroidizmu sta značilna znaka motenj v delovanju ščitnice. Te (kot tudi številne druge) manifestacije bolezni ščitnice so dolgo časa pripisovali povečanemu simpatičnemu tonusu pod vplivom ščitničnih hormonov. Vendar pa je zdaj dokazano, da prekomerne ravni slednjih v telesu vodijo do zmanjšanja sinteze adrenalina in noradrenalina v nadledvičnih žlezah ter zmanjšanja koncentracije kateholaminov v krvi. Pri hipotiroidizmu se koncentracija kateholaminov poveča. Podatki o upočasnitvi razgradnje kateholaminov v pogojih prekomernih ravni ščitničnih hormonov v telesu prav tako niso potrjeni. Najverjetneje se zaradi neposrednega (brez sodelovanja adrenergičnih mehanizmov) delovanja ščitničnih hormonov na tkiva spremeni občutljivost slednjih na kateholamine in mediatorje parasimpatičnih vplivov. Dejansko je bilo pri hipotiroidizmu opisano povečanje števila beta-adrenergičnih receptorjev v številnih tkivih (vključno s srcem).

Mehanizmi prodiranja ščitničnih hormonov v celice niso dovolj raziskani. Ne glede na to, ali poteka pasivna difuzija ali aktivni transport, ti hormoni prodrejo v ciljne celice precej hitro. Vezava za T3 _in T4 _se nahaja ne le v citoplazmi, mitohondrijih in jedru, temveč tudi na celični membrani; vendar pa je jedrni kromatin celic tisti, ki vsebuje mesta, ki najbolje ustrezajo kriterijem hormonskih receptorjev. Afiniteta ustreznih beljakovin do različnih analogov T4 _je običajno sorazmerna z biološko aktivnostjo slednjih. Stopnja zasedenosti takšnih mest je v nekaterih primerih sorazmerna z velikostjo celičnega odziva na hormon. Vezava ščitničnih hormonov (predvsem T3) v jedru poteka z nehistonskimi kromatinskimi beljakovinami, katerih molekulska masa po solubilizaciji je približno 50.000 daltonov. Jedrno delovanje ščitničnih hormonov verjetno ne zahteva predhodne interakcije s citosolnimi beljakovinami, kot je opisano za steroidne hormone. Koncentracija jedrnih receptorjev je običajno še posebej visoka v tkivih, za katera je znano, da so občutljiva na ščitnične hormone (anteriorni reženj hipofize, jetra), in zelo nizka v vranici in modih, za katera so poročali, da se ne odzivajo na _T4 in _T3.

Po interakciji ščitničnih hormonov s kromatinskimi receptorji se aktivnost RNA polimeraze precej hitro poveča in poveča se tvorba visokomolekularne RNA. Dokazano je, da lahko T3 poleg splošnega vpliva na genom selektivno stimulira sintezo RNA, ki kodira tvorbo specifičnih beljakovin, na primer alfa2-makroglobulina v jetrih, rastnega hormona v hipofizah in morda mitohondrijskega encima alfa-glicerofosfat dehidrogenaze ter citoplazemskega jabolčnega encima. Pri fiziološki koncentraciji hormonov so jedrni receptorji več kot 90 % vezani na T3 _, medtem ko je T4 prisoten v kompleksu z receptorji v zelo majhnih količinah. To upravičuje mnenje o T4 kot prohormonu in T3 _kot pravem ščitničnem hormonu.

Regulacija izločanja. T4 _in T3 _{sta lahko} odvisna ne le od hipofiznega TSH, temveč tudi od drugih dejavnikov, zlasti od koncentracije jodida. Vendar pa je glavni regulator delovanja ščitnice še vedno TSH, katerega izločanje je pod dvojnim nadzorom: s hipotalamičnim TRH in perifernimi ščitničnimi hormoni. V primeru povečanja koncentracije slednjih se reakcija TSH na TRH zavira. Izločanje TSH ne zavirajo le T3 _in T4 _, temveč tudi hipotalamični dejavniki - somatostatin in dopamin. Interakcija vseh teh dejavnikov določa zelo fino fiziološko regulacijo delovanja ščitnice v skladu s spreminjajočimi se potrebami telesa.

TSH je glikopeptid z molekulsko maso 28.000 daltonov. Sestavljen je iz dveh peptidnih verig (podenot), povezanih z nekovalentnimi silami, in vsebuje 15 % ogljikovih hidratov; alfa podenota TSH se ne razlikuje od podenote drugih polipeptidnih hormonov (LH, FSH, humani horionski gonadotropin). Biološko aktivnost in specifičnost TSH določa njegova beta podenota, ki jo hipofizni tirotrofi sintetizirajo ločeno in se nato pridruži alfa podenoti. Ta interakcija se po sintezi pojavi dokaj hitro, saj sekretorne granule v tirotrofih vsebujejo predvsem končni hormon. Vendar pa se lahko pod delovanjem TRH sprosti majhno število posameznih podenot v neravnovesnem razmerju.

Izločanje TSH v hipofizi je zelo občutljivo na spremembe koncentracij T4 in T3 v serumu. Že zmanjšanje ali povečanje te koncentracije za 15–20 % povzroči recipročne spremembe v izločanju TSH in njegovem odzivu na eksogeni TRH. Aktivnost T4-5 dejodinaze _{vhipofizi je še posebej visoka, zatose} serumski T4 tam aktivneje pretvori v T3 _kot v drugih organih. To je verjetno razlog, zakaj zmanjšanje ravni T3 ₍ ob ohranjanju normalne koncentracije T4 _v serumu), zabeleženo pri hudih neščitničnih boleznih, redko povzroči povečanje izločanja TSH. Ščitnični hormoni zmanjšajo število receptorjev TRH v hipofizi, njihov zaviralni učinek na izločanje TSH pa le delno blokirajo zaviralci sinteze beljakovin. Največja inhibicija izločanja TSH se pojavi dolgo po doseganju največje koncentracije T4 _in T3 _v serumu. Nasprotno pa močan padec ravni ščitničnih hormonov po tiroidektomiji povzroči obnovitev bazalnega izločanja TSH in njegov odziv na TRH šele po nekaj mesecih ali celo kasneje. To je treba upoštevati pri ocenjevanju stanja osi hipofize in ščitnice pri bolnikih, ki se zdravijo zaradi bolezni ščitnice.

Hipotalamični stimulator izločanja TSH, tiroliberin (tripeptid piroglutamilhistidilprolinamid), je v najvišji koncentraciji prisoten v medianem eminenčnem delu in arkuatnem jedru. Vendar pa ga najdemo tudi v drugih delih možganov, pa tudi v prebavilih in otočkih trebušne slinavke, kjer je njegova funkcija malo raziskana. Tako kot drugi peptidni hormoni tudi TRH interagira z membranskimi receptorji hipofize. Njihovo število se zmanjša ne le pod vplivom ščitničnih hormonov, temveč tudi s povečanjem same ravni TRH ("znižanje regulacije"). Eksogeni TRH spodbuja izločanje ne le TSH, temveč tudi prolaktina, pri nekaterih bolnikih z akromegalijo in kronično disfunkcijo jeter in ledvic pa tudi tvorbo rastnega hormona. Vendar vloga TRH pri fiziološki regulaciji izločanja teh hormonov ni bila ugotovljena. Razpolovna doba eksogenega TRH v človeškem serumu je zelo kratka - 4-5 min. Ščitnični hormoni verjetno ne vplivajo na njegovo izločanje, vendar problem njegove regulacije ostaja praktično neraziskan.

Poleg zgoraj omenjenega zaviralnega učinka somatostatina in dopamina na izločanje TSH ga modulirajo tudi številni steroidni hormoni. Tako estrogeni in peroralni kontraceptivi povečajo reakcijo TSH na TRH (morda zaradi povečanja števila receptorjev TRH na membrani celic sprednje hipofize), omejujejo zaviralni učinek dopaminergičnih zdravil in ščitničnih hormonov. Farmakološki odmerki glukokortikoidov zmanjšajo bazalno izločanje TSH, njegovo reakcijo na TRH in povečanje njegove ravni v večernih urah. Vendar pa fiziološki pomen vseh teh modulatorjev izločanja TSH ni znan.

Tako v sistemu regulacije delovanja ščitnice osrednje mesto zasedajo tirotrofi anteriorne hipofize, ki izločajo TSH. Slednji nadzoruje večino presnovnih procesov v parenhimu ščitnice. Njegov glavni akutni učinek se zmanjša na spodbujanje proizvodnje in izločanja ščitničnih hormonov, kronični učinek pa na hipertrofijo in hiperplazijo ščitnice.

Na površini tirocitne membrane so receptorji, specifični za alfa-podenoto TSH. Po interakciji hormona z njimi se odvija bolj ali manj standardno zaporedje reakcij za polipeptidne hormone. Hormonsko-receptorski kompleks aktivira adenilat ciklazo, ki se nahaja na notranji površini celične membrane. Beljakovina, ki veže gvaninske nukleotide, najverjetneje igra vlogo pri interakciji hormonsko-receptorske kompleksa in encima. Dejavnik, ki določa stimulativni učinek receptorja na ciklazo, je lahko β-podenota hormona. Številni učinki TSH so očitno posredovani z nastankom cAMP iz ATP pod delovanjem adenilat ciklaze. Čeprav se ponovno aplicirani TSH še naprej veže na tirocitne receptorje, je ščitnica odporna na ponavljajoče se dajanje hormona določeno obdobje. Mehanizem te avtoregulacije odziva cAMP na TSH ni znan.

CAMP, ki nastane pod delovanjem TSH, v citosolu interagira s podenotami protein kinaz, ki vežejo cAMP, kar vodi do njihove ločitve od katalitičnih podenot in aktivacije slednjih, tj. do fosforilacije številnih beljakovinskih substratov, kar spremeni njihovo aktivnost in s tem presnovo celotne celice. Ščitnica vsebuje tudi fosfoproteinske fosfataze, ki obnavljajo stanje ustreznih beljakovin. Kronično delovanje TSH vodi do povečanja volumna in višine ščitničnega epitelija; nato se poveča tudi število folikularnih celic, kar povzroči njihovo protruzijo v koloidni prostor. V kulturi tirocitov TSH spodbuja nastanek mikrofolikularnih struktur.

TSH sprva zmanjša sposobnost ščitnice za koncentracijo jodida, verjetno zaradi povečanja prepustnosti membrane, ki ga povzroča cAMP in spremlja depolarizacija membrane. Vendar pa kronično delovanje TSH močno poveča privzem jodida, na kar očitno posredno vpliva povečana sinteza molekul prenašalcev. Veliki odmerki jodida ne le zavirajo transport in organizacijo slednjih, temveč tudi zmanjšajo odziv cAMP na TSH, čeprav ne spremenijo njegovega učinka na sintezo beljakovin v ščitnici.

TSH neposredno spodbuja sintezo in jodiranje tiroglobulina. Pod vplivom TSH se poraba kisika s strani ščitnice hitro in močno poveča, kar verjetno ni povezano toliko s povečanjem aktivnosti oksidativnih encimov, temveč s povečanjem razpoložljivosti adenin difosforjeve kisline - ADP. TSH poveča skupno raven piridin nukleotidov v tkivu ščitnice, pospeši cirkulacijo in sintezo fosfolipidov v njem, poveča aktivnost fosfolipaze A1, kar vpliva na količino predhodnika prostaglandinov - arahidonske kisline.

Kateholamini spodbujajo aktivnost tiroidne adenilat ciklaze in protein kinaz, vendar se njihovi specifični učinki (stimulacija nastajanja koloidnih kapljic in izločanje T4 _in T3 ₎ jasno kažejo le na ozadju znižanih ravni TSH. Poleg učinka na tirocite kateholamini vplivajo na pretok krvi v ščitnici in spreminjajo presnovo ščitničnih hormonov na periferiji, kar lahko posledično vpliva na njeno sekretorno funkcijo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]