Fiziološki učinki ščitničnih hormonov in mehanizem njihovega delovanja

Ščitnični hormoni imajo širok spekter delovanja, vendar večinoma njihov učinek vpliva na celično jedro. Lahko neposredno vplivajo na procese, ki se pojavljajo v mitohondriji, pa tudi v celični membrani.

Pri sesalcih in ljudeh so ščitnični hormoni še posebej pomembni za razvoj osrednjega živčnega sistema in rast telesa kot celote.

Znano je stimulirajoči učinek teh hormonov od hitrosti porabe kisika (kalorij gen učinek) po telesu, kot tudi posameznih tkivih in subceličnih frakcij. Bistveno vlogo pri mehanizmu fiziološke kalorij genom učinka T ₄ in T ₃ lahko igra stimulacijo sinteze teh encimov proteinov, ki med njegovim delovanjem uporabljajo energijo adenozin trifosfata (ATP), na primer, ki so občutljivi na oubainu membrane natrija kalija ATPaze, ki preprečuje nabiranje znotrajceličnih natrijevih ionov. Tiroidni hormoni v kombinaciji z adrenalinom in insulinom lahko neposredno povečanje celičnega vnosa kalcija in povečanje njihove koncentracije cikličnega adenozin Monofosforjeva kisline (cAMP), kakor tudi aminokisline in sladkorje transport preko celične membrane.

Posebno vlogo imajo ščitnični hormoni pri uravnavanju delovanja kardiovaskularnega sistema. Tahikardija s tirotoksikozo in bradikardija s hipotiroidizmom sta značilni znaki motnje statusa ščitnice. Te (kot tudi mnoge druge) manifestacije bolezni ščitnice dolgo časa pripisujejo povečanju simpatičnega tona pod vplivom ščitničnih hormonov. Sedaj pa se je izkazalo, da je prekomerna vsebnost teh v telesu vodi do zmanjšanja sinteze adrenalina in noradrenalina v nadledvičnih žlez in zmanjšanje koncentracije kateholaminov v krvi. S hipotiroidizmom se koncentracija kateholaminov povečuje. Podatki o upočasnitvi razkroja kateholamina v pogojih višjih ravni ščitničnega hormona v telesu niso bili potrjeni. Zelo verjetno, da sama po sebi (brez udeležbe adrenergične mehanizmov) delovanja ščitničnih hormonov na tkivo spreminja občutljivost slednjega je kateholaminov in mediator parasimpatično vplivi. Dejansko je s hipotiroidizmom opisano povečanje števila beta-adrenoreceptorjev v številnih tkivih (vključno s srcem).

Mehanizmi penetracije ščitničnih hormonov v celice niso dovolj raziskani. Ne glede na to, ali se tukaj odvija pasivna difuzija ali aktivni prevoz, ti hormoni hitro prebijejo ciljne celice. Vezavna mesta za T ₃ in T ₄ se ne pojavlja samo v citoplazmi, mitohondrije in jedra, ampak tudi na celično membrano, vendar je v jedrski kromatina celic vsebuje področja, ki najbolje izpolnjujejo merila hormonskih receptorjev. Afiniteto ustreznih proteinov na različnih analogov T ₄ je običajno sorazmerna biološke aktivnosti slednjega. Stopnja zaposlovanja takih mest v nekaterih primerih je sorazmerna z velikostjo celične reakcije na hormon. Vezava ščitničnih hormonov (predvsem TS), izvedenih v osrednjih niso histonskih kromatin proteinov, katerih molekulska masa po solubilizaciji približno 50.000 daltonov. Za jedrsko delovanje ščitničnih hormonov po vsej verjetnosti ni potrebna predhodna interakcija z beljakovinami citosola, kot je opisano za steroidne hormone. Koncentracija jedrnih receptorjev ponavadi zlasti velik v tkivih je znano, da je občutljiv za ščitničnega hormona (anteriorni režnja hipofize, jeter) in zelo nizke v vranici in testisov, ki so poročali, da se ne odzovejo na T ₄ in T ₃.

Po interakcijo z receptorji v tiroidnih hormonov kromatin RNA naraščajo polimerazo dovolj hitro in povečuje nastajanje visokega RNA molekulsko maso. Izkazalo se je, da je poleg splošnega vpliva na genom, lahko Ts selektivno stimulira sintezo RNA, ki kodira produkcijo specifičnih proteinov, kot alfa2-makroglobulina v rasti jetra hormona pri hipofiznih celicah in morda mitohondrijska encima alfa-glicerofosfat dehidrogenazo in citoplazemske jabolčna encima . Pri fizioloških koncentracijah hormona jedrni receptorji za več kot 90% vezan na T ₃, medtem ko T4 prisoten v kompleksu z receptorje v zelo majhnih količinah. To opravičuje pogled kot prohormon T4 in T ₃ kot resnične ščitničnega hormona.

Regulacija izločanja. T ₄ in T _{3 sta} odvisna ne le od TTG hipofize, ampak tudi od drugih dejavnikov, zlasti koncentracije jodida. Vendar je glavni regulator delovanja ščitnice še vedno TSH, katerega izločanje je pod dvojnim nadzorom: s strani hipotalamičnih TGH in perifernih ščitničnih hormonov. Če se koncentracija slednjega poveča, se reakcija TSH na TRH zavre. Izločanje TSH inhibirana ne le T ₃ in T ₄, vendar hipotalamus dejavnikov - somatostatin in dopamina. Vzajemno delovanje vseh teh dejavnikov določa zelo fino fiziološko regulacijo funkcije ščitnice v skladu s spreminjajočimi se potrebami organizma.

TSH je glikopeptid z molekulsko maso 28.000 daltonov. Sestavljen je iz 2 peptidnih verig (podenot), ki so povezani z nekovalentnimi silami in vsebujejo 15% ogljikovih hidratov; alfa-podenota TSH se ne razlikuje od drugih polipeptidnih hormonov (LH, FSH, horionski gonadotropin). Biološka aktivnost in specifičnost TSH je posledica njegove beta podenote, ki jo ločeno sintetizira hipofiza ščitnice in se nato poveže z alfa podenoto. Ta interakcija se po sintezi pojavi precej hitro, ker sekretne granule v tirotrofah vsebujejo v bistvu pripravljen hormon. Toda majhno število posameznih podenot se lahko sprosti pod vplivom TRH v razmerju neravnovesja.

Hipofize TSH izločanje je zelo občutljiva na spremembe v koncentraciji T ₄ in T ₃ v serumu. Zmanjšanje ali povečanje te koncentracije celo za 15-20% vodi v vzajemne premike v izločanju TSH in njegovem odzivu na eksogeno TRH. Dejavnost T ₄ -5-deiodinaze v hipofizi je še posebej visoka, zato se serum T ₄ v njej aktivneje pretvori v T ₃ kot v druge organe. To je verjetno zaradi zmanjšanja T ₃ (ob vzdrževanju normalne koncentracije T ₄ v serumu) registracijski hude netireoidnyh bolezni redko vodi do povečanega izločanja TSH. Ščitnični hormoni zmanjšujejo število receptorjev TGH v hipofizi, njihov zaviralni učinek na sekrecijo TSH pa le delno blokirajo inhibitorji sinteze proteinov. Največja inhibicija izločanja TSH pojavi po dolgem času po doseganju največje koncentracije T ₄ in T ₃ v serumu. Nasprotno, oster padec ravni ščitničnih hormonov po odstranitvi ščitnice povzroči obnovo bazalne sekrecije TSH in njegovo reakcijo na TRH le nekaj mesecev ali celo kasneje. To je treba upoštevati pri ocenjevanju osi hipofize-ščitnice pri bolnikih, ki se zdravijo zaradi ščitničnih motenj.

Hipotalamus pospeševalec izločanja TTG - tireoliberin (tripeptid piroglyutamilgistidilprolinamid) - prisoten v največji koncentraciji v srednji eminenca in ukrivljenega jedra. Vendar pa se nahaja v drugih delih možganov, pa tudi v prebavilih in otočkih trebušne slinavke, kjer je njegova funkcija slabo razumljena. Kot drugi peptidni hormoni, TRH sodeluje z membranskimi receptorji celic hipofize. Njihovo število se zmanjša ne samo pod vplivom ščitničnih hormonov, temveč tudi z zvišanjem ravni samega TRH ("zmanjševanje regulacije"). Eksogeni TRH stimulira izločanje TSH ni samo, ampak tudi prolaktin, in pri nekaterih bolnikih z akromegalijo in kroničnih obolenj jeter in ledvic - in tvorbo rastnega hormona. Vendar vloga TRH v fiziološki regulaciji izločanja teh hormonov ni ugotovljena. Razpolovna doba eksogenega TRH v človeškem serumu je zelo majhna - 4-5 minut. Ščitnični hormoni verjetno ne vplivajo na njegovo izločanje, vendar problem regulacije slednjega ostaja praktično neraziskan.

Poleg omenjenega zaviralnega učinka somatostatinski in dopamina izločanje TSH, je moduliran s številnimi steroidnih hormonov. Tako, estrogeni in oralna kontracepcijska sredstva povečajo reakcijo TTG na TRH (po možnosti s povečanjem števila receptorjev na membrano TRH sprednjega režnja hipofize celic), da se omeji zaviranje dopaminergičnih zdravil in ščitničnih hormonov. Farmakološke doze glukokortikoidi zmanjšajo izločanje bazalni TSH, njegov odziv na TRH in dvig njegove ravni v večernih urah dneva. Vendar pa je fiziološki pomen teh izločanja modulatorji TSH, ni znano.

Tako v sistemu regulacije ščitnične funkcije tirotrofi prednjega dna hipofize zasedejo osrednje mesto, ki izloča TSH. Slednji nadzirajo večino metabolnih procesov pri ščitničnem parenhima. Njegov glavni akutni učinek se zmanjša na stimulacijo proizvodnje in izločanja ščitničnih hormonov ter kronično - na hipertrofijo in hiperplazijo ščitnice.

Na površini membrane thyrocytes predstavljali posebno alfa-podenoto TSH receptorje. Potem jim interakcija z hormona odvija bolj ali manj standard za polipeptid hormoni reakcijskem zaporedju. Kompleks hormon-receptor aktivira adenilat ciklazo, ki se nahaja na notranji površini celične membrane. Vezava proteina gvanin nukleotidov, verjetno igra vlogo pri interakciji konjugiranje gormonretseptornogo zapleten in encim. Dejavnik stimulacijski vpliv receptorja ciklaze, sta lahko (3-podenota-TSA hormon. Številni učinki tTG, očitno posredovane s tvorbo cAMP od ATP z delovanjem adenilat ciklaze. Čeprav ponovno uvede TTG še vedno vežejo na receptorje thyrocytes, ščitnice za določeno obdobje je odporen na večkratno dajanje avtoregulacija mehanizma te reakcije na TSH cAMP neznano hormon..

Nastala z učinkovanjem TSH cAMP komunicira z citosolno cAMP-vezavni podenoto proteinskih kinaz, ki bo omogočil njihovo ločitvijo od katalitskih podenot in aktivacije slednje, tj. E. V fosforilacijo več substratov proteinskih da spremenijo svoje aktivnosti in s tem presnovo vseh celic. V ščitnice so prisotne in fosfoprotein fosfataze, ponovne vzpostavitve stanja ustreznih proteinov. Kronično delovanje TSH povzroči povečanje volumna in višine ščitničnega epitelija; nato se poveča tudi število folikularnih celic, kar povzroči, da se njihov iztis v koloidni prostor. V kulturi thyrocytes TSH spodbuja nastajanja mikrofollikulyarnyh struktur.

TSH najprej zmanjša jodidno sposobnost koncentriranja ščitnice, verjetno zaradi cAMP-pospešenega povečanja membranske prepustnosti, ki spremlja depolarizacijo membrane. Vendar pa kronični učinek TSH dramatično povečuje absorpcijo jodida, na katerega posredno vpliva pospeševanje sinteze nosilnih molekul. Velik odmerek jodida ne samo zavira transport in organizacijo slednjih, ampak tudi zmanjša odziv cAMP na TSH, čeprav ne vplivajo na sintezo proteinov v ščitnici.

TTG neposredno spodbuja sintezo in jodiranje tiroglobulina. Pod vplivom TSH hitro in dramatično poveča porabo kisika v ščitnici, kar je verjetno posledica ne toliko s povečanjem aktivnosti od oksidacijskih encimov, vendar z večjo razpoložljivost adenindifosfornoy kisline - ADP. TTG povečuje splošno raven piridina ščitničnega tkiva, pospešuje sintezo krogotoka in fosfolipidov v njem, poveča aktivnost fosfolipaze Ag, kar vpliva na količino prekurzorja prostaglandinov - arahidonske kisline.

Kateholaminov stimulira aktivnost adenilat ciklaze in proteinske kinaze ščitnice, njihove specifične učinke (stimulacija tvorbe koloidnih kapljic in izločanje T ₄ in T ₃ ) so razvidne samo na zmanjšano vsebnostjo TTG ozadju. Poleg delovanja na tireocite kateholamini vplivajo na pretok krvi v ščitnici in spreminjajo izmenjavo ščitničnih hormonov na obrobju, kar lahko vpliva na njegovo sekretorno funkcijo.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]