Fulminantni (maligni) hepatitis

Fulminantni hepatitis - posebna oblika akutne klinične oblike hepatitisa, ki izhaja iz submassive ali masivne nekroze jeter s etiološke sredstvom inducirane in označen s kompleksno klinične in biokemične simptomov progresivno odpoved jeter.

Maligni okužbo s HCV je opisana z različnimi imeni: akutno nekrozo jeter, strupene jeter, masivni ali submassive jetrna nekroza hepatodystrophy, akutna rumena atrofija jeter in itd Vsi obstoječi naslovov ni mogoče šteti za povsem uspešno, saj so bodisi odražajo morfološke spremembe (jetrna nekroza). , ali sploh ne pokrivajo patogenetskega bistva sprememb v jetrih (toksična distrofija jeter). V tuji literaturi se za označevanje takšnih oblik uporablja izraz "fulminantni hepatitis", to je hepatitis s fulminantnim potekom. Načeloma se ta terminologija ni sporno, ampak izraz "fulminantni" ali "strele" zveni preveč usodne, še posebej, če pomislimo, da je bolezen pogosto konča okrevanje v zadnjih letih.

Ne izpolnjujejo zdravnikom in izraze, kot so "hepatodystrophy", "odpoved jeter", "portala encefalopatijo", "jetrne encefalopatije", "gepatargiya" gepatonekroz "et al.

Po večini kliniki, npr virusni hepatitis, skupaj z masivno nekrozo ali submassive jeter in progresivno odpoved jeter, pravilno imenovana maligna, glede na resnost kliničnih simptomov in visoko stopnjo umrljivosti. Maligne oblike ni mogoče identificirati s hudo obliko bolezni. Ta dva kvalitativno različne države - tako v kliničnih manifestacij (maligna oblika opaženih simptomov, manjkata v druge oblike hepatitisa) in morfološko (masivni, včasih skupne, jetrne nekroze najdemo le v malignem obliki). Po drugi strani pa maligne oblike ni mogoče identificirati s pojmom "odpoved jeter" ali "jetrna koma". Izraz "maligna oblika" služi, da se sklicuje na ločeno klinično obliko viralnega hepatitisa, medtem ko pojem "odpoved jeter" odraža kršitev delovanja jeter. Za razlikovanje jetrni insuficienci I, II, III stopnje in vodena, dekompenzirano subcompensated in maligne oblike hepatitisa. V primerih, ko je odpoved jeter spremlja poškodba CNS, je običajno govoriti o hepatični komi. Zato je jetrna koma izjemno resna manifestacija jetrne insuficience, njegova zadnja faza.

Maligne oblike ni mogoče razlagati kot zapletanje virusnega hepatitisa. Še vedno S.P. Botkin je predstavil trditev, da se akutna rumena atrofija prilega konceptu "kataralne žolčice" kot najhujšo obliko, ki jo z etiko in esenco združimo. Glede na sodobne ideje v vsakem, tudi najlažjem primeru viralnega hepatitisa, jemljejo jetrne celice, kar pomeni, da je "atrofija jeter v miniaturi." Glede na to je treba maligno obliko obravnavati kot najhujšo obliko virusnega hepatitisa.

[1], [2], [3], [4],

Vzroki za maligni hepatitis

Med dejavniki, ki lahko vodijo do razvojnega procesa v fulminantni jetrih izločajo predvsem hepatotropic virusov - aktivatorji hepatitis A, B, C, D in E, njihov delež v nastanku malignih hepatitisa je 60-70%.

Herpetične viruse 1, 2, 4, 5 in 6 vrst je mogoče izolirati kot povzročitelje fulminantnega hepatitisa.

Fulminantni hepatitis se lahko zgodi, kadar poškodbe strupene jeter zaradi zastrupitve z alkoholom, gobe, industrijskih strupov in zdravil (antidepresivi, antituberkulotike, paracetamol in sod.). Nekatere bolezni presnove ", kot je Wilson-Konovalovova bolezen, steatohepatitis, v nekaterih primerih postanejo vzrok za fulminantni hepatitis. Treba je opozoriti, da po mnenju različnih avtorjev v 20-40% primerov etiologija fulminatnega hepatitisa ostaja nerešena.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Patomorfologija

V smislu resnosti in razširjenosti je lahko nekroza jetrnih malignomnih oblik hepatitisa velika ali podrejena. Z masivno nekrozo skoraj okrog epitelija izginja ali je nepomemben rob celic prepuščen okrog obrobja lobulov. S submiozno nekrozo se večina hepatocitov uniči. Predvsem v središču lobanj.

Nekroza jeter je lahko akutna ali subakuta. Pri virusnem hepatitisu se navadno opazuje na višini kliničnih pojavov od 5. Do 14. Dne bolezni. Manj pogosto se masiva nekroza jeter razvije ob nastopu bolezni, tudi pred pojavom zlatenice (hitro strele oblike) ali v poznem obdobju - v 3-4 tednu od nastanka bolezni (subakutne oblike).

Ko je patološko preiskava odkrila akutno nekrozo jeter, se je skoraj dvakrat zmanjšala masa, ugotovljena je nagubana kapsula pomirjene konsistence; se zdi, da se jetra na mizi zameglilo, tkanina zlahka raztrga. Na odseku so obsežna področja okerno rumene ali temno rdeče barve določena z impregnacijo tkiva z žolčem in motečim krvnim obtokom (podčrtani muškat). Histološki pregled razkrije obsežna polja uničene, spalne strome z ohranjanjem le majhnega roba jetrnega epitelija vzdolž periferne žleze; regenerativni procesi so odsotni ali nepomembni. Stroma in retikuloendotelij običajno ne podvržemo nekrozi. Nekrotične spremembe so tako velike, da je zdravilo podobno sliki popolne kadaverične avtolize jeter.

Takšna slika je navadno opažena v primerih smrtonosnega izida na 6.-8. Dan bolezni. Kasneje nastopu smrti jeter tudi zmanjšati velikost in ohlapno, a nekoliko bolj elastično teksturo, in se pojavi na presečni z izmenično množico majhnih umivalnik rdečih in rumenih vybuhayushih več odsekov pestre. Histološko določena obsežna področja različnih stopenj razširjenosti anoksijskih sprememb jetrnega parenhima s postopno odpravo celičnih ostankov, dokler popolna izpraznitev parenhima.

V subakutni nekrozo jeter običajno plotnovata, ne da bi bistveno zmanjšanje telesne teže. Mikroskopsko opazili heterogenost morfoloških sprememb v različnih regijah njihovi zaradi postopnega vprijemalnimi mešičke v nekrotičnemu postopku: Poleg masivne in submassivnsh nekroze določenih lobules viden aktivno regeneracijo preživelih hepatocitov z lokalizacijo regenerativnih celic prednostno okoli portala trakta y, z proliferacijo vezivnega tkiva in oslabljena arhitektonsko parenhima . Napada celica cone je neke vrste atomizacijo debelosti hepatocitov s povečanjem njihove velikosti in vztrajnosti v središču jedra. Postopki v različnih regijah jeter nadaljuje drugače. Osrednji, prigilyusnth posebej, bližina razvoju velikih posod patoloških sprememb v postopku pred perifernih delih organa. Poleg tega, levo klina jeter je prizadeta je običajno večja od desne. Če je bila akutna nekroza jeter odloži za dlje časa (5-6 mesece ali več), potem je slika postnecrotic ciroze.

Pri malignih oblik sprememb anoksijskih hepatitisa zazna ne samo v jetrih, ampak tudi v ledvicah, vranici, možganov in drugih organov. Bolniki, ki so umrle jetrne kome, ledvice kažejo različne stopnje resnosti maščob in beljakovin distrofijo, dokler razširjeno nekroze ledvic epitelija; v vranici - zardevanje in hiperplazija mrežastim myelosis celuloze: v možganih - hude degenerativne spremembe živčnih celic, glia žilnih sten prednostno lokalizirana v korteksu, subkortikalno regije v možganskem deblu in male možgane. V nekaterih primerih je histološko študija možganov otrok, ki so umrli jetrne kome, je pokazala perivaskularni infiltrati celic okoli bazalnih ganglijih v pia mater korteksa bele snovi. Ponavadi so motenj krvnega obtoka, zastoj, perivaskularni edem, hude degenerativne spremembe macroglia, ki vodi do njene smrti, in microglia. V nekaterih primerih subakutni degeneracija zabeležili proliferacije spremembe macroglia. Morfološke spremembe v možganih običajno povezana s toksičnimi učinki, zaradi hitrega razpada jetrnem tkivu razvoju.

Zakaj posamezni hepatitis malignoma?

Vprašanje je zelo zapleteno. Glede na to, da fulminantni hepatitis se razvije skoraj izključno pri majhnih otrocih, in zelo pogosto -. Prezgodnji v starosti 2-6 mesecev, je mogoče domnevati, da so odločilni dejavniki, neustrezni imunski sistem in posebno občutljivost presnovnih procesov, ki se pojavljajo v nizko diferencirane parenhima jeter

Upoštevati moramo tudi dejstvo, da je v starosti enega leta še posebej izrazita hitrost rasti otroka in povečanje mase jeter, ki pa nato določa intenzivnost metabolnih procesov in s tem tudi njihovo povečano ranljivost.

Faktor, ki negativno vpliva na potek virusnega hepatitisa, je lahko tudi visoka nalezljivost patogena. Pomembno je poudariti, da so vsi otroci, ki so umrli zaradi velike jetrne nekroze, diagnosticirani s hepatitisom B ali hepatitisom B in D; okužba v njih se je pojavila z intravensko transfuzijo plazme ali krvi, včasih več, to je, da je bila okužba ogromna.

Na prvi pogled se zdi paradoksalen odsotnost HBsAg v serumu otrok z malignimi oblikami hepatitisa. Od 36 bolnikov, ki so bili preiskovani z masivno jetrno nekrozo, so HBsAg odkrili pri 9 otrocih. In antigen pri teh bolnikih je bil določen le prvič dni bolezni; med nadaljnjimi študijami v predkomatnih in komatoznih obdobjih niso več določeni. Te podatke lahko razložimo s popolnim uničenjem jetrnega parenhima, ki služi kot morfološki substrat za virusno replikacijo.

Očitno, s fulminantnega hepatitisa zaradi slabe HBsAg sinteze v hepatocitih in globoko poškodovano premajhen vnos v krvi namesto dodatnega antigena (kot je to v primeru lahkih in zmernih oblik) obstaja prebitek ustreznih protiteles (anti-NVE, anti-HBs in proti HBV).

Tako so naše študije omogočile poglobitev našega razumevanja imunopatogeneze virusnega hepatitisa. Do neke mere so nam omogočili, da verjamemo, da ima hiperimunski napad na okuženo jetra vlogo pri razvoju maligne oblike bolezni. Obstajajo tudi razlogi za upoštevanje učinka virusa in njegovih kompleksov s protitelesi kot odločujočega dejavnika pri razvoju velike jetrne nekroze. V intimnem mehanizmu interakcije virusa s hepatociti so zelo pomembni aktivirani procesi lipidne peroksidacije in delovanja lizosomskih hidrolaz.

Predlagana hipoteza lahko služi kot osnova za konstruiranje patogenetske terapije hudih oblik virusnega hepatitisa in postane izhodišče za nadaljnjo poglobljeno študijo patogeneze bolezni.

Kako se razvije maligni hepatitis?

Vloga hepatotropnih virusov

Patogeneza malignih oblik ostaja težka in slabo razumljena. Najprej, ni enostavno odgovoriti na vprašanje, ki leži v središču plaz nekontroliranega razpada jeter parenhima, kakšna je vloga virusov in avtoimunskih agresivnosti dejavnikov, kakšne so Gonilni mehanizmi citoliza in avtolize.

Da bi odgovorili na ta vprašanja, ki smo jih skušali na podlagi celovite študije o vztrajnosti hepatotropic virusov, študija peroksidacijo lipidov, dejavnost lizosomskih hidrolaze, določitev specifičnih protiteles in avtoprotitelesa do jetrnega tkiva.

V lzolyatah HBV, pridobljen iz bolnikov z fulminantni oblike hepatitisa B, precej bolj pogosto kot pri bolnikih z benigno varianti bolezni so zaznali več in edinstvene mutacije v RRE brez jedra in osrednjih regijah genu P, kot tudi v genu polimeraze. Poleg tega z visoko frekvenco s fulminantnim hepatitisom B v genomu HBV pride do kršitve sinteze celotne regije p-e-82.

Obstajajo dokazi o prevladujoči odkrivanju pri bolnikih s fulminantnim hepatitisom B mutiranega seva HBVe-minusa.

Pri pojavu maligne oblike pri akutnem virusnem hepatitisu je poleg mutiranih sevov povzročiteljev bolezni zelo pomembno tudi mešana okužba. Na primer, lahko sočasno okužbo z virusi hepatitisa B in D, kot tudi hepatitis D superinfekniya kronične HBV nosilec ali kroničnega hepatitisa biti visokofrekvenčni povzroči tvorbo fulminantnega oblike hepatitisa.

Kot so pokazale študije, pri sočasni okužbi s hepatitisom B in D je bila blagovna oblika bolezni registrirana pri 14%, zmerna - pri 18, huda - pri 30 in maligna - pri 52% bolnikov.

Superinfekcijo hepatitisa D pri kroničnih nosilcih virusa HBV v fulminantni obliki je bila ugotovljena v 42% primerov.

Slovijo hepatologi, fulminantni hepatitis se razvije predvsem hepatitisa B in D, vendar so sporadična pojav malignih oblik komunikacije in hepatitisa C. Still, skleda s fulminantni hepatitis genoma HCV sočasno zazna z virusom hepatitisa B

Enteralni hepatitis A in E se lahko v fulminantni obliki razvijejo relativno redko.

Z virusom hepatitisa je pri nosečnicah v endemičnih regijah hepatitisa povezana visoka incidenca fulminantnega hepatitisa, ki dosega 20-40%.

Hepatitis A v smislu možnega razvoja maligne oblike je najbolj nevaren za starejše.

Mehanizem akutni ali subakutni ali submassive masivne nekroze jeter je eden izmed najtežjih in vsaj razumeti v hepatologije. Večina sodobnih videz hepatologi masivni jetrna nekroza povezana z citolitičnega sindromom, s katero se razume kot niz vseh sprememb hepatocitov odražajo histoloških, biokemijske in humoralna motnje v jetrih, ki izhaja v odgovor na poškodbe jeter celice agresivni dejavniki (preimushestvenno hepatotropic virusi).

V tej ovojnici se poskuša predstaviti patogenezo jetrne nekroze, ki temelji na študiji lipidne peroksidacije, vloge lizosomskih proteinov, imunološkega statusa in avtoimunskih procesov.

Peroksidna oksidacija sindroma lipidov in citolize

Znano je, da so primarni in prvi znaki različnih celičnih poškodb spremembe v celičnih membranah, med vzroki, ki povzročajo te motnje, je eno od prvih mest oksidacija lipidov v peroksidu.

Oksidacija peroksida poteka v katerikoli celici in v različnih membranskih strukturah. Ta proces je v verigi proste radikalne narave v patoloških razmerah. V fizioloških pogojih se to ne zgodi, saj obstaja celoten sistem, ki uravnava peroksidacijo. Trajno nizka stopnja endogenega procesa navadno urejajo predvsem tkiv antioksidante (tokoferol, glukokortikoidi, itd.), Obstoj glugation peroksidazo razpade lipidov hidroperoksidi brez tvorbe prostih radikalov celic strogo urejenih strukturo. Vendar pa je pri različnih bolezenskih stanj, ko je zadrževalni učinek antioksidantov zmanjša ali spreminja organizacijsko strukturo celic peroksidacije lahko bistveno pospeši, pridobivanje "eksplozivno" nevarno.

Za proučevanje peroksidacije lipidov smo uporabili kinetično metodo za merjenje hemiluminiscence krvnega seruma, to je ultra-močno luminescenco, ki se je začela z železnimi ioni. Po mnenju Yu.A. Vladimirov et al. (1969), je ta emisija posledica rekombinacije peroksidnih radikalov, zato je njegova intenziteta značilna za hitrost procesa peroksidacije lipidov. Slednje smo ocenili tudi glede na količino končnega proizvoda, malonični dialdehid (MDA). Lipidni spekter krvnega seruma smo proučevali s tankoplastno kromatografijo na fiksiranem gelu v Yu.A. Boryshkova in ostali (1966); Yu.E. Veltisheva ssoavt. (1974). Ta tehnika omogoča identifikacijo fosfolipidov, prostih holesterola, mono-, di- in trigliceridov holesterolnih estrov ter NLC. S preprostim dodatkom lahko izračunate raven celotnega holesterola in celotnih lipidov ter dobite faktor za esterifikacijo holesterola.

Izkazalo se je, da se v akutnem obdobju virusnega hepatitisa v krvnem serumu število znatno povišanih stopenj peroksidacije lipidov močno poveča in se superjudina luminiscence krvnega seruma zviša. Stopnja resnosti odkritih motenj je neposredno odvisna od resnosti bolezni.

Visoke ravni peroksidacije lipidov so opazili tudi med razvojem hepatodistrofije v obdobju akutnega zmanjšanja velikosti jeter. Pri razvoju hepatične komi ti indikatorji pri nekaterih bolnikih kažejo trend upadanja. V obdobju jetrna koma intenzivnosti globoko kemiluminiscentnim močno zmanjšala (za 3-krat v primerjavi s tistim v precoma) in vsebina MDA po nekaj znižanje spet povečala, približuje vrednosti, označene v težjih oblikah, najprej jetrne nekroze. Te spremembe v terminalni fazi jetrne nekroze so povezane, očitno, s popolnim razpadom in uničenjem parenhima tega organa. Postopki lipidne peroksidacije pri virusnem hepatitisu se intenzivirajo v ozadju pomembnih sprememb lipidnega spektra krvnega seruma. V akutni fazi bolezni pri vseh oblikah povečuje trigliceride, fosfolipide, NEFA, beta-lipoproteinov, prosti holesterol, medtem pa zniževanje holesterola manj zaestrenja.

Stopnja izražanja teh motenj, pa tudi parametre peroksidacije, je neposredno povezana s težo bolezni. Če je blago obliki trigliceridov, fosfolipidi, mono- in diglitteridov, prosti holesterol in celotnih lipidov povečala za 44-62%, nato z zmerno in hudo oblikah - s 70-135% v primerjavi z normo. Še pomembneje poveča vsebino PEGC. Z blago obliko njihova količina presega normalno za 2,8 krat, v primeru hude oblike pa 4,3-krat. Drugačen odnos označuje dinamiko estrov holesterola; z blago obliko, njihova vsebina je v normi, s hudo - pod normo za 40,2%. Raven celotnega holesterola ni v korelaciji s resnostjo bolezni. Pri vseh oblikah poveča za 16-21%, predvsem zaradi povečanja prostega frakcije, katere vsebnost v blagi povečala za 1,6-krat in pri hudo - 2,2-kratno proti standardu. Koeficient esterifikacije holesterola zmanjša več, težja je oblika bolezni.

Z razvojem množične nekroze jeter močno zmanjša vsebnost beta-lipoproteinov estrov holesterola in trigliceridov medtem zmerno zmanjšanje drugih lipidnih frakcij, poleg fosfolipidov in PEZHK katerih vsebina z razvojem jetrnih povečuje koma še več.

Če primerjamo peroksidacije lipidov iz serumskih lipidov spektra v poteku bolezni pokazala neposredno povezavo med intenzivnostjo peroksidacije lipidov, na eni strani, ter vsebnost NEFA z mono- in digliceridi, fosfolipidi, trigliceridov, - na drugi, potem delovanja omrežja teh lipidnih frakcij Čim višja je svetilnost krvnem serumu in višjo vsebnostjo MDA.

Za dejavnike, ki povečujejo procese lipidne peroksidacije, mnogi avtorji pripisujejo pojav hipoksije.

Pri hipoksiji se pojavi delna motnja membranske strukture, se zmanjša železo in nastanejo pogoji za povečanje peroksidacije lipidov.

Študije so pokazale prisotnost hipoksije pri bolnikih z virusnim hepatitisom. Narava hipoksije ni dokončno ugotovljena. Predlaga se, da je razvoj krožne hipoksije z lokalnimi obtočilnimi motnjami v jetrni in tkivni hipoksiji povezan s padcem aktivnosti oksidacijsko-redukcijskih procesov. M.V. Melk je vzpostavil neposredno povezavo med stopnjo zastrupitve in resnostjo hipoksije.

Pojav hipoksije, kopičenje železa, nenasičenih maščobnih kislin in izrazite spremembe v lipidnem spektru ustvarjajo potrebne pogoje za izboljšanje peroksidacije lipidov pri virusnem hepatitisu.

Nič manj pomemben pri povečanju peroksidacije lipidov je lahko kršitev antioksidativnih sistemov - absorberjev procesa. V fizioloških razmerah antioksidanti zmanjšajo intenziteto peroksidacije lipidov. Nekateri raziskovalci povezujejo antioksidativne lastnosti z določenimi snovmi, na primer s tokoferolom, steroidnimi hormoni. Drugi verjamejo, da so antioksidantne lastnosti inherentne vsoti lipidnih komponent, katerih medsebojni vpliv vodi v spremembo antioksidativnih lastnosti.

Ugotovljeno je bilo, da lahko snovi, bogate s sulfhidril (SH), zmanjšujejo škodljive učinke lipidnih produktov peroksidacije. Vendar pa tega mehanizma nevtralizacije toksičnih peroksidov ne more priti v virusni hepatitis, saj je vsebnost sulfhidrilnih skupin v tej bolezni močno zmanjšana. Posebno nizko raven SH skupin v krvnem serumu je opaziti z masivno nekrozo jeter s smrtonosnim izidom. Zato povečanje peroksidacije lipidov in kopičenje strupenih peroksidov, ki povzročajo poškodbe celičnih membran v virusnem hepatitisu, so povezani z zmanjšanjem aktivnosti antioksidativnih sistemov.

Tako naše študije so pokazale znatne motnje v metabolizmu lipidov v virusni hepatitis, katere bistvo je povečanje v serumu vsebino NEFA, mono-, di- in trigliceridov in prostih holesterola, povečanje peroksidacijo lipidov. Te motnje so sorazmerne z resnostjo patološkega procesa v jetrih. Menijo, da kot posledica penetracije virusa v epitelijskih celicah jeter in njeno kasnejše interakcije s substrati celicah nastanejo verižne radikalske reakcije, ki delujejo kot pobudniki peroksidacije lipidov - bistvene sestavine celičnih membran. Nastale hidroksilne skupine povzročajo nastanek "lukenj" v hidrofobni pregradi biološke membrane. Najprej se povečuje prepustnost membran za ionov vodika, kalija, natrija in kalcija. Celice izgubijo biološko aktivne snovi, vključno z encimi. Biološki potencial hepatocitov pade. Aktivirane so lizosomske proteinske zmesi, ki lahko postanejo zadnja faza smrti jetrnega parenhima.

Lizozomski proteolitični encimi in sindrom avtolize

Lizozomi vsebujejo več kot 60 hidrolitičnih encimov (vključno s katepsinami A, B, D, C), ki lahko cepijo biološko aktivne spojine vseh glavnih razredov in s tem služijo kot vzrok smrti celice. Vendar pa danes ideja o lizosom prevladuje kot "torba", ki vsebuje vse, kar je potrebno za celično življenje.

Znotrajcelična proteoliza ima pomembno vlogo pri reakciji imunosti, sinteze in razpada fiziološko aktivnih snovi. Prikazano je na primer udeležba kislinskih hidrolaz pri nastanku izoform nekaterih encimov ter hormonskih snovi beljakovinske narave (tiroksin, insulin itd.). Reakcije, ki se pojavljajo pri lizosomih pod fiziološkimi pogoji, lahko označimo kot omejeno avtolizo, ki je sestavni del stalnega procesa prenove celic. Mnogi podatki so bili pridobljeni o vlogi lizosomov in lizosomskih encimov pri pospeševanju procesov obrobljanja in lizi funkcionalno neprimernih celic. Energijsko in plastično snov, sproščeno ob istem času, se uporablja pri gradnji novih celičnih struktur. Tako so lizosomi "očistili pot" za intracelularno regeneracijo, ki osvobodi celice pred produkti razpadanja. Strukturna izolacija kislinskih hidrolaz znotraj lizosomov je velikega biološkega pomena, saj zagotavlja fiziološko zaščito znotrajceličnih proteinov pred škodljivim učinkom lastnih encimov. Dodatna zaščita je prisotnost celic inhibitorjev proteolize. Trenutno so znani inhibitorji katepsinov B, C, D in drugih proteolitičnih encimov.

Veliko vlogo lahko igra pH medija, koncentracija kalcija in natrijevih ionov. Lizosomski hidrolaze zlasti zlahka aktiviramo s pH prehoda na kisline strani, saj v kislem okolju, se aktivira le hidrolaze, vendar pa promovira denaturacije in proteinskih substratov, s čimer se omogoči njihove delitve encimov lizosome. Posebno pomembno za aktiviranje lizosomskih hidrolaz je stanje lizosomskih membran. S povečano prepustnostjo slednjega ali v primeru njihovega ruptura je še posebej enostavno kontaktirati encime s substrati. V tem primeru se lahko hidrolaze kisline razpršijo v citoplazmo in povzročijo hidrolitično razpadanje celic. Lahko se domneva, da so podobni pogoji nastali pri virusnem hepatitisu, zlasti v primerih, ki jih spremlja velika nekroza jeter

Študije so pokazale nekaj zelo pomembne spremembe v sistemu in antiproteoliticheskoy proteolitično aktivnostjo krvnem serumu pri virusni hepatitis pri otrocih. Bistvo teh premikov je, da je akutna faza bolezni označen stalno povečevanje kisline RNaze, levcin-aminopeptidaze, katepsina D, C in v manjši meri - katepsina B. V tem primeru je aktivnost zaviralca - A2-makroglobulina - izrazita težnja zazna zmanjšanje.

Omenjeni premiki so bolj izraziti pri hudih oblikah bolezni kot v pljučih. Z zmanjšanjem klinične manifestacije bolezni jeter in obnavljanje funkcionalne sposobnosti aktivnosti lizosomalnih encimov zmanjša aktivnost kot A2-makroglobulina povečuje, približuje normalnih vrednosti v obdobju okrevanja, vendar le v blagih oblikah bolezni.

Povečanje aktivnosti lizosomalnih encimov kaže močno povečanje prepustnosti membrane lizosomov - "skladiščenje" proteoliznih encimov. Ustvarijo se pogoji za uničevalno delovanje encimov na parenhimu jeter, na katero vpliva virus. Vendar pa v primerih, ki se zgodijo brez masivni nekroze Limited destruktivno delovanje lizosomalnih hidrolaze ohranja organizacijo strukturno celic in očitno nimajo optimalnih okoljskih pogojih (pH, koncentracija K +, Ca2 +, Na2 +, itd) in zadrževalne učinek inhibiranja sistemov .

Ko nerodni in submassive nekroze zaradi globokih degenerativnih procesov v parenhima jeter zlasti močno zmanjšane sinteze inhibitor lizosomalnih proteinaz - A2-makroglobulina in označen premik pH v kislinski strani so optimalni pogoji za aktiviranje in sproščanje lizosomskih hidrolaz kislih votlinic. Zadnja faza njihovega delovanja je lahko avtoliza jetrnega parenhima.

V zgodnjih fazah obdobja nekrobioze "žive celice" - "mrtve celice« autoliticheekih obdeluje stopnjevanje se pojavi zaradi okrepitve "napadel" proteinski encimi, in kot posledica povečanja aktivnosti proteolitičnih encimov. Na globlje nekrobioze (predvsem v obdobju "mrtve celice" - "nekrotične celica") proteolitični encim aktivnost zmanjšuje zaradi lastnega razpada nadalje drastično zmanjša možnost izpostavljenosti proteaze proteine, kot to koagulacijske beljakovine in lahko povzroči stabilen , zmerno topne spojine. Očitno je, da obstajajo v virusni hepatitis med procesi nekrobioze, koagulacijo in proteolize kompleksne interakcije. Necrobioza in proteoliza v celicah se zdi, da se hkrati razvijata, krepita drug drugega. V tem primeru, proteolitični encimi verjetno spremeniti fizikalno in kemijsko stanje celičnih struktur, ki povzročajo njihovo degeneracija, in to, po drugi strani povečuje proteolize. Ustvari zaprt krut - hepatocit postane "žrtev" lastnih proteolitskih sistemov.

Iz analize rezultatov določanja aktivnosti tripsin podobnih proteazaz iz krvi izhajajo pomembni zaključki,

Z virusnim hepatitisom v akutnem obdobju bolezni je aktivnost tripsin podobnih proteinov nižja od normalnega in v hujših primerih sploh ni določena. Zmanjšano aktivnost tripsinu podobnih proteaz je mogoče razložiti zlasti močno povečanje vsebnosti seruma njihove inhibitorja - 1-antitripsina, katerih aktivnost v blagih oblikah presega normo ga 0,5-2-krat, medtem ko je težko - 2-3.

Kot stihanija kliničnih manifestacij virusnega hepatitisa in jetrne funkcionalne preskuse normalizacijo delovanja inhibitorja tripsina proteina Az zmanjša, medtem ko proteolitichesygh povečuje encimsko aktivnost v serumu, ki se približujejo normalno. Popolna normalizacija tripsin podobnih proteazaz se pojavi na 15-20. Dan bolezni, ne glede na resnost, in njihov zaviralec - na 25-30. Dan bolezni in le v blagih oblikah.

Pri bolnikih s fulminantnim hepatitisom v predkomatnem in še posebej komatoznem obdobju se aktivnost tripsin podobnih proteinov začne dramatično povečevati, medtem ko se aktivnost inhibitorja hitro zmanjšuje.

Povečana aktivnost A1-antitripsina z ugodnim potekom virusnega hepatitisa težimo k obravnavajo kot obrambni reakciji s ciljem ukinitve aktivnosti tripsinu podobnih proteaz. - tripsin, kalikrein, plazmina itd Ta položaj je potrjena z nizke koncentracije proteaz v blagih, zmernih in hudih oblik ne spremljajo nekroza jeter.

Drugačna slika se kaže pri bolnikih z masivno jeter nekrozo, razvoj jetrne kome in poznejšo smrt. V teh primerih je oster padec aktivnosti inhibitorja vsebuje vsaj močno povečanje tripsinu podobne aktivnosti proteaze krvi ustvarja optimalne pogoje za njihovo bolezensko delovanja. Znano je, da poveča aktivnost tripsinu podobnih proteaz vodi do povečane tvorbe prekurzorja - bioaktivne snovi kininov (bradikininskih, kalidina), ki bistveno poveča vaskularno permeabilnost, nižji krvni tlak in izločanja urina, vzrok sindroma bolečine, zadušitve in palpitacije. Povsem utemeljeno domneva, da v patogenezo jetrno komo zlasti pri nastanku sindroma hemoragične v virusni hepatitis kininov, aktiviranim s proteolitičnimi encimi krvi, igrajo pomembno vlogo. Tako je z dvigom prepustnost membrane lizosomov v akutnem virusnem hepatitisu seruma znatno poveča aktivnost kisle proteaz tkiva - RNaze. Levcin-aminopeptidaze (LAP), katepsinov B in C. Na ugoden potek virusnega hepatitisa uničujočega delovanja proteinaz omejeno ohranja strukturno organizacijo hepatocitov dovolj produkta in 1-antitripsina in a2-makroglobulina, in morda pomanjkanje optimalnih okoljskih pogojih (pH, koncentracija ionov, in drugo).

Kadar motnje Organizacije subceličnih struktur, ostro zmanjšanje inhibitorji proteoliznih so maligna način zaradi globokih uničujočih procesov v parenhima jeter optimalne pogoje za sprostitev lizosomskih hidrolaz kislih votlinic in njihovih škodljivih učinkov na proteinskih substratov v hepatocitih. To je do neke mere prispevajo k premika pH vrednosti glede na kislinsko strani, kopičenjem natrijevi in kalcijevi ioni v hepatocitih. Lizosomski hidrolaze končna faza delovanja pri bolnikih z fulminantnega hepatitisa postane avtolize jetrnega parenhima z zlomom lastnih beljakovin v preprostejše snovi - aminokislin in peptidov. Klinično se kaže zmanjšanje velikosti jeter in mase jeter parenhima, hitro povečanje simptomov zastrupitve, razvoj jetrne kome. Zmanjšanje aktivnosti lizosomalnih encimov na nič po močnega zmanjšanja velikosti jetrih v obdobju globoke kome jeter nanaša na popolno uničenje lizosomov aparata hepatocitih na sledi prenehanju njegovo funkcionalno aktivnost.

To je glavni patogenetski pomen lizosomskih hidrolaz pri virusnem hepatitisu, ki ga spremlja velika ali podrejena jetrna nekroza.

Vloga celične imunosti v patogenezi masivne jetrne nekroze

Znani so celični imunski odzivi pri določanju narave sevanja hepatitisa virusa. Predlaga se, da dobljeno virusa uničenja jetrnih celic in prilagoditev slednjih na sintezo virusnih proteinov, ki imajo avtoimunske reakcije proti jetrnih celic, patološko Postopek razvije kot hipersenzibilnost odloženega tipa s prevlado mobilnih avtoimunskih reakcijah. Bistvo slednje leži v tem, da se zaradi interakcije virusa in hepatocitov na površini slednjega pojavijo virusni antigeni; T celice, ki prepoznajo te nove determinante, uničijo okužene hepatocite. Virus sprosti iz celic in po drugi strani okuži druge hepatocite. Posledično se jetrne celice sproščajo iz virusa zaradi lastne smrti. Poleg tega je zaradi stimulacije celic T poškodovane hepatocitov se aktivirajo B-celic, ki se odzivajo na antigene hepatocitov površinskih vključno specifičen za jetra lipoprotein. Obstaja sinteza protiteles proti tem makrolipoproteinu, ki velja za normalno komponento membran intaktnih hepatocitov. Ta protitelesa, ki segajo v jetra, se vežejo na površino hepatocitov. Ker je najverjetnejši mehanizem, ki vodi do nekroze, je fiksacija komplementa, se domneva aktivacija celic K. Po tem konceptu je patološki proces v hujših oblikah virusnega hepatitisa ne povzročajo toliko replikacije in citotoksični učinek virusa, temveč reakcijo imunskih celic na antigenskih determinant.

H.M. Wexler et al. Preučevali citotoksično funkcijo limfocitov na modelu regeneracijskih hepatocitov kultiviranega eksplanta biopsijskega jetrnega tkiva pri bolnikih s hepatitisom B (1973). Študije so omogočile zaznavanje razločnega citotoksičnega učinka limfocitov na jetrnih celicah pri 55% bolnikov z akutnim virusnim hepatitisom in pri 67% bolnikov s cirozo. Poleg tega je serum v krvi, bogat z HBsAg, in prečiščena priprava HBsAg, spodbudila proliferacijo celic biopsijskih tkivnih kultur v jetrih in žolčnih kanalih.

Na podlagi rezultatov teh raziskav, hepatologi začel verjeti, najbolj pomembno, če ne celo odločilen dejavnik pri razvoju obsežnega nekroze dejavnosti jeter in mmunokompetentnyh celic na imunogenskimi epitopov virusa. Posledično se lahko virusni hepatitis, vključno z njenimi hudimi oblikami, obravnava kot imunološka bolezen, ki jo povzroča reakcija imunokompetentnih celic. Predpostaviti bi bilo treba, da prevladujejo pri bolnikih z masivno nekrozo jeter v hepatocitih še posebej aktivni polni delci virusnih delcev. V skladu s tem stališčem je glavni mehanizem za razvoj jetrne nekroze imunska citoliza, ki povzroči smrt mase parenhimov jeter. Ker znakov na posebno preobčutljivosti za jetra lipoprotein najdemo v večini pacientov s hepatitisom je bil mehanizem preobčutljivosti na antigen membrane jetrnih celic obravnavati kot velik avtoimunskega procesa, ki je skupna vsem sort bolezni, in predvsem, da postane razlog za dolgotrajne poškodbe jeter.

Kljub tem podatkom pa mnogi hepatologi kažejo omejitev pri interpretaciji dobljenih rezultatov glede citotoksičnosti. Dejstvo, da je pojav citotoksičnosti limfocitov - potrebujemo splošno razširjeno proces in se ne šteje kot vodilni element v patogenezi bolezni. Moramo upoštevati dejstvo, da so umrli bolniki z fulminantni jeter masivnega nekroze na obdukcijo in morfološke študije ne zazna ogromen limfocitne infiltracije; Istočasno se odkrijejo trdna polja nekrotiziranega jetrnega epitelija brez pojavov resorpcije in limfomonocitne agresije.

Rezultati so pokazali, da se v akutni fazi hepatitisa B zazna kot antigen površinski in e antigen kri-HBs, povezana z notranjo ovojnico virusa. Kroženje E-antigena je kratkotrajno (v prvih dveh tednih bolezni) in pozneje protitelesa - anti-HBE. Na splošno so bile sestavine e-sistema, to je HBeAg in anti-HBe, ugotovljene pri 33,3% pregledanih. Kroženje HBsAg v krvi je bilo daljše (v povprečju 31 dni); medtem ko so bili titri HBsAg pri bolnikih z zmerno do hudo obliko višji kot pri bolnikih z blago obliko. Protitelesa proti HBsAg niso odkrili. V maligne varianti hepatitisa B, v večini po elektronski sistem popisanega v začetku bolezni označena videz v krvi skupaj z NVeAg in HBsAg, ker pa ni več zaznati antigeni precoma in virusa koma v krvi. Na ozadju kroži virusne komponente v dinamiki hepatitisa opazili spremembe v količinskih razmerjih podpopulacij limfocitov. Tako so prvi in drugi desetletij bolezni, tj na višini bolezni, stopnja E-ROC vseh oblikah bolezni se bistveno zmanjša v odstotku, od absolutne vrednosti vrbe. V četrtem desetletju z blago do zmerno oblike številom E-ROCK poveča na njeno normalno vrednost v hudih vsebino bolezen ROCK-E v tem obdobju še vedno ni normalna, predstavljajo 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 Cl / mm ³ ). Vsebina celic B v sredi hepatitisa le v blagi znatno povečala in se giblje v normalnih mejah z zmernimi in hudimi oblikami. Z zgodnjem obdobju okrevanja bolnikov s hudimi povečevanjem deleža celic B do 525.4 ± 98.9 celic / mm ³ vs 383.9 + 33,2 celic / mm ³ v vrhuncu bolezni (p <0,05 V splošno dinamiko vsebnosti celic B označen s ciklično potek bolezni pri majhnih sprememb v primerjavi z dinamiko pri zdravih otrocih. Vsebina limfocitov brez celic T receptorjev in B (ničelni celic), višina hepatitisa preseže normo za več kot 2 časi za vse oblike bolezni. V obdobju zgodnjega okrevanja je raven celic brez celic še vedno precej višja z blago in hudo obliko bolezni.

Vsebnost T-limfocitov, ki imajo regulirno vlogo v odnosu T-T celic, T- in B-celic (TM in TG celice), je malo odvisna od resnosti bolezni. Tipično je bilo zmanjšanje števila celic TM v lahkih in srednje težkih oblikah, v povprečju 1,5-krat v primerjavi s normo, kar je 22,7 ± 3,1% (norma 36,8 ± 1,2%). Frakcija TG-celic ostane nespremenjena med boleznijo: raven na višini bolezni je 10,8 ± 1,8% (norma 10,7 + 0,8%).

Odziv limfocitov na univerzalni mitogeni stimulator PHA pri bolnikih z akutnim cikličnim potekom hepatitisa B ostaja blizu normalnosti; število odraslih T-limfocitov je 57,2 ± 3,6% na vrhu bolezni pri normi 62,0 ± 2%.

Specifična reaktivnost T celic proti HBsAg stimulaciji se poveča z okrevanjem: pojavnost pozitivnih rezultatov RTML se poveča z 42% v prvih dveh tednih bolezni na 60% v 4. Tednu. Povprečna vrednost migracijskega indeksa je 0,75 ± 0,05 (norma 0,99 + 0,03), zato se pri 86% bolnikov odkrije specifična preobčutljivost na površinski antigen hepatitisa B. Pri nadaljnjem pregledu tretjega in devetega meseca po akutnem hepatitisu B zavira migracijo levkocitov med in vitro stimulacijo HBsAg, ki ostane v polovici okrevanja.

V primerjavi z benignimi oblikami bolezni malignih oblik celično posredovanega in humoralno imunost pri bolnikih, imajo številne posebnosti. Tako je vsebnost E-ROCK. Zelo majhna precoma. Označen z rahlim padanjem obdobju kome je skoraj 2-krat nižja od norme, medtem ko je število celic B v 2-krat višji od normalnega. Količinska vsebnost podpopulacij aktivne E-skali ROK stabilno E spreminja malo dinamiki bolezni in v primerjavi z zneskom pri zdravih pacientih. Hkrati zmanjšanje števila T-celic iz vezi celic narasel 3-kratno proti standardu. V maligni hepatitisa v obdobju masivne nekroze jeter in zlasti jetrno komo pokazala popolno nezmožnost limfocitov blastne transformacije pod vplivom phytohemagglutinin, Staphylococcus endotoksina in HBsAg njegove funkcionalne invalidnosti, je mogoče sklepati, da je zlasti pri maligni obliki, ima virusni hepatitis grobo limfocitov škode.

Predstavljeni podatki kažejo na znatne motnje v celični povezavi imunosti pri bolnikih z virusnim hepatitisom, ki jih spremlja velika nekroza jeter. Narava ugotovljenih kršitev ostaja nejasna. Lahko kažejo pomanjkljivosti celične imunosti pri bolnikih z malignimi oblikami virusnega hepatitisa, vendar je bolj verjetno, da te spremembe posledica uničenja imunskih celic periferne krvi so strupeni metabolitov. V zvezi s tem se postavlja vprašanje: kako degenerativne spremenjenih limfocitov z nenormalnimi membrane ne morejo pišu preoblikovanje in migracije, s tako močno zmanjšanje njihove količine uničujoč učinek na parenhima jeter, do njenega popolnega nekroze in razpad. Zato je hipoteza avtoimunske agresije, ki vključuje imunokompetentne celice, potrebna nadaljnja poglobljena študija.

Vloga avtoprotiteles pri patogenezi jetrne nekroze pri virusnem hepatitisu

Sodobne ideje o avtoimunski naravi okvar jeter temeljijo na zelo pogostem odkrivanju protiteles proti telesu pri virusnem hepatitisu. Mnogi avtorji verjamejo, da se avtoantivirusi pogosteje pojavljajo v hudih oblikah bolezni.

Vendar preprosto odkrivanje protiteles proti organizmu, ki kroži v krvi, še ne določa njihove resnične vloge pri patogenezi bolezni. V tem pogledu so bolj obetavni načini proučevanja imunomorfoloških sprememb neposredno v jetrnem tkivu. Eden od prvih del na immunopatohimicheskomu študiji jetrnega tkiva pri hepatitisu označenih s fluorescentnimi barvili, ki se uporabljajo anti-humani y-globulin. Izkazalo se je, da je v akutnem virusnem hepatitisu, in jetrnega tkiva stalno odkrita globulinsoderzhaschie celic, ki se nahajajo predvsem v portalu trakta in sinusoids notranjosti lobules. Po F, Paronetto (1970), celice, ki sintetizirajo y-globuline, niso povezane z virusom; njihovo število je povezano s stopnjo uničenja jetrnega tkiva. Rezultati teh študij so bili v veliki meri potrjeni z nedavnimi študijami z uporabo označenih monovalentnih serumov, ki vsebujejo protitelesa proti IgA, IgG, IgM.

Za določitev vloge autoaggression razvojno masivni nekroza jeter pri otrocih izvedena histokemične študij imunofluorescenčni tkanine smrti 12 otrok jetrne z znaki jetrne kome (od teh, 8 imel velik nekrozo jeter v 2 - submassive nekroze, v 2 - subakutni aktivno velikansko holestatični hepatitis ). Poleg običajnih metodah morfološkega in histokemična študiji uporabimo neposredno varianta Koons.

Humoralne imunske faktorje (imunoglobulini in avtoprotitelesi) so proučevali pri 153 bolnikih z virusnim hepatitisom. Huda oblika bolezni je bila v 12, zmerna - v 48, blaga - v 80; 13 otrok je prizadel virusni hepatitis z izbrisano ali anemijo brezplačno obliko.

Določanje krožnih protiteles proti protitelesom je potekalo večkrat v času bolezni. V istih serumih so bile preučene ravni IgA in IgM.

Protitelesa organov v jetrih in gladkih črevesnih mišicah so določili v PGA reakciji, glede na Boyden, vsebnost imunoglobulinov - z metodo preproste radialne difuzije v agarju. Statistična obdelava rezultatov je bila izvedena z uporabo večkanalnega sistema za enkratne in večkratne serološke reakcije, ob upoštevanju negativnih rezultatov.

Metoda statistične obdelave, ki jo uporabljamo, temelji na logaritmično normalni porazdelitvi titrov protiteles; Serijske številke razredčitev v vrsti cevi so razdeljene po običajnem zakonu. Osredotočanje po seriji je bilo opravljeno po določitvi položaja cevi z oceno reakcije 2+ v vsaki vrsti in ob upoštevanju negativnih rezultatov, zaradi česar je bil celoten material udeležen pri zdravljenju.

Zanesljivost razlike med višino titrov protiteles v različnih skupinah bolnikov je bila izračunana s Studentovim testom. Korelacijo med titri protitumorskih protiteles in vsebnostjo imunoglobulinov v sirotki smo določili na računalniku po standardnem programu.

Rezultati študij so pokazali, da pri zdravih ljudeh redko najdemo protitelesa proti organu v titru 1:16 ali več; V 2 od 20 pregledanih je bila odkrita protitelesa na jetrno tkivo, v 2 - na ledvično tkivo in v 1 - na gladke mišice v črevesju. Izmed bolnikov z virusnim hepatitisom protiteles proti jetrnega tkiva v diagnostični titer (1:16) in višji je ugotovljeno pri 101 (66%) od 153 preiskovancev renalne tkiva - v 13 (21,7%) 60, in črevesje gladkih mišic - v 39 (26,4%) od 144 preiskovanih. Protitelesa proti jetrnega tkiva pri bolnikih z zmerno in blagimi oblikami bolezni so dosegla približno enako frekvenco (36 od 48 in 52 80, v tem zaporedju) pri bolnikih s hudo - znatno redkeje (pri 4 od 12).

S cikličnim pretokom viralnega hepatitisa se je krivulja titrov pro-hepatičnih protiteles v lahkih in zmernih oblikah bolezni močno povečala v obdobju kliničnih in biokemičnih manifestacij bolezni. Krivulja titrov protiteles gladkih mišic je ponovila prejšnjo krivuljo, vendar na nižji ravni. Na sliki je razvidno, da se s povečano resnostjo bolezni titri organskih protiteles znatno zmanjšajo, pri čemer so najnižji titri protiteles v hudi obliki virusnega hepatitisa. Pri bolnikih z maligno obliko so bili titri protiteles proti jetrnemu tkivu še posebej nizki in v obdobju globoke jetrne kome niso odkrili nobenih avtoprotiteles.

Ko so istočasno pregledali nivo imunoglobulinov v serumu v krvi, so bili pridobljeni naslednji rezultati.

V hujših oblikah bolezni na višini kliničnih manifestacij opazili zmerno povečanje (1,5-1,8-kratna v primerjavi z normo) koncentracije imunoglobulinov vseh razredov, vsebnost IgM enaka 1,72 ± 0,15 g / l "- 13, 87 ± 0,77 g / l, IgA - 1,35 ± 0,12 g / l. V obdobju zgodnjega okrevanja je bila stopnja IgM statistično pomembna. Nadaljevala se je povečana koncentracija IgA in IgG.

Pri bolnikih z maligno obliko v obdobju globoke jetrne komi se je vsebnost imunoglobulina v obdobju predkomatoze zmanjšala in v povprečju znašala 1,58 proti 2,25 g / l.

Rezultati korelacijske analize titrov protiteles proti hepatitisu in imunoglobulina so omogočili visoko korelacijo med jetrnimi protitelesi in IgM (korelacijski koeficienti 0,9 in 0,8).

Ker virusni hepatitis Zaznali avtoprotitelesa (protivotkanevye protitelesa za celične komponente, revmatoidni faktorji, in drugi.), Lahko baza imunoglobulina so protitelesa za gostitelja tkiva in celice. Prav tako je znano, da pri akutnem virusnem hepatitisu ustvari protitelesa proti gladkih mišic IgM protitelesa, pa je možno, da nižja stopnja IgM pri bolnikih s hepatitisom B, zaradi majhne vsebnosti serumskih protiteles protivoorgannyh. Pri bolnikih z maligno obliko, pri kateri avtoantoidov ni bila odkrita ali je bila odkrita pri nizkih titri, se je vsebnost zmanjšala z razvojem globoke jetrne komi.

Tako podatki študij potrjujejo možnost avtoimunskih reakcij pri virusnem hepatitisu pri otrocih. Vključenost avtoprotiteles v patogenezo jetrne nekroze posredno potrjuje zmanjšanje titra kroženja avtoantoidov v hujših oblikah bolezni, zlasti pri bolnikih z maligno obliko. Očitno je, da je globina poškodbe jeter pri viralnem hepatitisu povezana s stopnjo fiksacije protiteles na organ. Višji tigrovi protiteles iz jetrnih in gladkih mišic pri blagih oblikah virusnega hepatitisa lahko odražajo nizko stopnjo njihove fiksacije.

Študije, izvedene z uporabo metode fluorescenčnih protiteles, kažejo tudi na vključitev jeter v virusni hepatitis v imunopatološkem procesu. Vsi bolniki, ki so umrli od množične in submasivnogo nekroze jeter jeter, vranice in bezgavk so odkrili imunoglobulin - vsebino celice. Te celice so bile dobro tako posamezno ali v skupinah po preživelih hepatocite in v jetrnih celicah z osrednjim in yn območjih germediarnoy uničil dolyut značilno, da so celice, ki vsebujejo IgA, IgG in IgM približno enaka. Določene so bile tudi skupine svetlobnih hepatocitov z imunoglobulini, pritrjenimi na njihovi površini.

Na osnovi podatkov iz literature, ki označujejo jetra v poporodnem obdobju pod normalnimi pogoji ne sodeluje pri immunogenesis in ne vsebuje plazemske celice in ki ne izvirajo imunoglobulini se lahko šteje, da kadar maligna oblika jeter vključene v imunopatološke procesu in to vrsto luminiscence skupin hepatocitov, očitno, zaradi nastajanja kompleksov antigen-protiteles. Znano je, da dopolnjuje ali nekaterih njenih sestavnih delov med fiksaciji na kompleks antigen-antitelo povzročijo vrsto patoloških procesov, ki prispevajo k nekroze (intravaskularne koagulacije krvi, agregacijskem levkocitov v nasprotju z integriteto membran in sprostitvijo hidrolizne encimi lizosomov, sproščanje histamina et al.) Ne Izključena je tudi možnost neposrednega škodljivega učinka fiksnih protiteles na hepatocite.

Tako celovita študija imunoloških procesov pri bolnikih z virusnega hepatitisa kažejo, da v odgovor na več antigenov, ki izvirajo iz avtolitičnega razpadu protivoorgannye protitelesa kopičijo v krvni serum pacientov, ki so lahko IgM. Ker titer protiteles protivoorgannyh pada z rastjo resnosti bolezni in jetrne rezine obdelamo monovalentno anti-IgM, Ig-IgA- in fluorescentne serumi Zaznali kompleksov antigen-protitelo, lahko predvidevamo, da virusni hepatitis pritrdilna avtoprotitelesa v jetrno tkivo. Ta proces je še posebej intenziven pri hudih oblikah bolezni. Fiksni avtoantigeli lahko poglobijo patološki proces v jetrih. To verjetno organov in kaže vlogo protiteles pri patogenezi jetrne nekroze virusnega hepatitisa.

Hipoteza patogeneze masivne jetrne nekroze pri virusnem hepatitisu

Rezultati obsežne raziskave na peroksidacijo lipidov, marker, lizosomalnih hidrolaze v povezavi z njihovimi inhibitorji, imunski in avtoimunske premiki stanj omogočajo predstavitev patogeneza jetrne nekroze sledi.

Hepatitis virusi ustrezno tropizma na epitelne celice jeter prodrejo hepatocitov, kadar je interakcija z bioloških makromolekul (po možnosti s membranskih komponent endoplazemski retikulum, ki lahko sodelujejo v postopke razstrupljanja, po analogiji z drugimi škodljivimi sredstvi, kot je bilo prikazanih glede na tetrakloridom ogljika, so prosti radikali tvorjena, ki delujejo kot pobudnikov peroksidacijo lipidov celične membrane. Veliko povečanje v mešalniku oksidacijo to, lipidi vodi do sprememb v strukturni ureditvi komponent lipidnih membran zaradi skupinami tvorbo gidroperekicnyh, kar povzroči nastanek "luknje" v hidrofobne bariere bioloških membran in tako povečuje njihovo prepustnost. To postane mogoče pretok biološko aktivnih snovi, ki jih je koncentracijskega gradienta. Ker je koncentracija encima v celicah deset ali celo upogibni tisočkrat večja kot v zunajcelični prostor, zvišane vrednosti serumskega encimsko aktivnost citoplazemskega, mit hondrialnoy in druge lizosomski lokalizacije, ki posredno kaže zmanjšanje njihove koncentracije v znotrajceličnih struktur in s tem do zmanjšane kemijskim transformacijam bioenergetsko zdravljenje. Nadomestitev znotrajceličnih kalijevega natrijevi in kalcijevi ioni povečuje razčlenitev oksidativne fosforilacije in spodbuja znotrajcelično acidoza (kopičenja H-ionov).

Spremenjena reakcijskem mediju v hepatocitih in motenj organizacijske zgradbe subceličnih membrane vodi do aktivacije in izstopna lizosomalnih votlinic kislinske hidrolaze (PHK-ASE, DNK-ASE, in katepsinov al.). To je v določeni meri olajšano z zmanjšanjem aktivnosti inhibitorjev proteinaze-a2-makroglobulina in a1-antitripsina. Dejanje proteolitskih encimov končno pripelje do razpada jetrnih celic s sproščanjem beljakovinskih komponent. Lahko delujejo kot avtoantigeni in skupaj s hepatotropnim virusom spodbujajo nastanek specifičnih protiteles proti hepatitisu, ki lahko napadajo jetrni parenhim. To je lahko zadnja stopnja v pojavu nepopravljivih sprememb v jetrnem parenhima. Vprašanje preobčutljivosti limfocitov T in B ter njihova udeležba pri patogenezi masivne jetrne nekroze zahteva nadaljnje študije.

Produkti lipidne peroksidacije, ki nadzirajo, kot je dokazano, prepustnost celičnih membran, sproži patološki proces. Rezultati študij so pokazali močno povečanje procesov peroksidacije od prvih dni bolezni do virusnega hepatitisa.

Hipotezo o vlogi lipidne peroksidacije in celične smrti so podali in utemeljili Yu. A. Vladimirov in A.I. Archakov (1972). V skladu s to hipotezo, v pogojih dovolj kisika vsak tip poškodbe tkiva pri določeni stopnji vključuje ostanek oksidacijo verige lipidov in IT poškoduje celični zaradi hude motnje v prepustnosti celičnih membran in inaktivacije bistvenih encimov in procesov. Med posledicami prekomerne tvorbe lipidnih peroksidov, po mnenju avtorjev, lahko bistvo je kopičenje Ca2 + v celici, v začetku odpenjanje oksidativna fosforilacija in aktiviranje lizosomskih hidrolaz.

Študije so pokazale, da pri virusnem hepatitisu opazimo močno povečanje aktivnosti acidnih hidrolaz in redno opazujemo gibanje elektrolitov vzdolž gradienta koncentracije.

V predlagani hipotezi patogeneze jetrne nekroze kot neposrednega vzroka smrti hepatocitov v zgodnjih fazah bolezni so izolirane reakcije oksidativnega fosforilacijskega delovanja. Ta postopek vključuje sodelovanje lizosomskih hidrolaz in je verjetno, da bo v začetni fazi omejen z avtolitičnim razpadom posameznih hepatocitov in sproščanjem antigenskih kompleksov. Vendar pa v prihodnosti proces postane plaz. Obstaja več razlogov za ta mehanizem razvoja procesa.

Prvič, peroksidna oksidacija lipidov po svoji naravi ima značilno plazovino, tako da se na višini bolezni nabere zadostna količina strupenih peroksidnih produktov. Povzročajo polimerizacijo beljakovin, uničijo sulfhidrilne skupine encimov in motijo strukturno organizacijo celičnih membran, kar končno vodi do popolne disociacije oksidativne fosforilacije. Drugič, na višini bolezni je aktivnost lizozomskih hidrolaz še posebej velika: njihov patološki učinek je olajšana s popolno strukturno disorganizacijo celice in močnim upadom delovanja zaviralcev proteolize. In končno, v krvi v tem obdobju se kopičijo dovolj visoki titri protirevnih protiteles, ki poškodujejo jetrni parenhim.

Pojav masivne nekroze jeter, predhodno intenzivno proizvodnjo virusa, kar dokazuje prisotnost HBsAg in HBeAg v krvi v začetni fazi razvoja malignih oblik hepatitisa. Hkrati postopoma zmanjšuje število T-limfocitov v navidezno povečanje vsebnosti celic B in opazili pri pretoku krvi izmeta visoke koncentracije imunoglobulinov, predvsem IgM. Ti podatki ujemajo tudi s podatki, da je veliko bolnikov z malignim seveda hepatitisa B, ki presega proti HBG-IgM, medtem ko so z ugodnim potek bolezni anti-HBe v akutnem obdobju je pokazala, zelo redko.

Nezadostna in prehodne antigeni HBV odkrivanje v krvi v fulminantnega hepatitisa je težko razložiti nenadne prekinitve njihovih proizvodov; najverjetneje, se proizvajajo v izobilju, vendar so v krvi in jeter, blokirana s presežkom protiteles, kot je označeno z detekcijo kompleksov HBsAg-anti-HBs v padec krvnega humoralna titri protiteles in imunoglobulina pritrditev na hepatocitov so poginile iz masivnega nekrozo jeter. Predvidevamo lahko, da je kot posledica množične okužbami infekta (običajno bolnikih, ki prejemajo transfuzijo krvi in krvnih sestavin) v telesu visoke trdnosti imunski odziv tipa IgM odziva, ki je pod vplivom celic T malo prizadeto in vodi do zamašitev virusa v situ in posledično do smrti okužene celice. Ker obstaja ogromen napad virusa, in množično uničenje epitelija Due tkiva, prikazanem na mehanizmih sheme.

Padec števila T-celic, zlasti pri bolnikih v komi in parezo funkcionalna sposobnost limfocitov (rosetting za toast RBTL in RTML, brez prerazporeditev subpotgulyatsiyah limfocitov T in povečane prepustnosti limfocitov membrane postanejo sekundarne pojavi zaradi toksičnih učinkov na imunokompetentnih metabolitov celic in nepopolne vmesni metabolizma ostanki.

Na koncu je treba poudariti, da se nad hipoteza patogenezi hude oblike bolezni se lahko razširi na primere virusnega hepatitisa z ugodno seveda ostanejo samo funkcijo, da so vse povezave v patogenezo tako realizirala kvalitativno drugačno raven. Za razliko od maligne oblike, z ugodnim potekom virusnega hepatitisa peroksidacije lipidov pomnožene ni tako pomembna: aktiviranje kislinskih hidrolaze vodi le v omejenem avtolize z nepomembno antigensko kompleksne sproščanje torej brez masivno autoaggression. To pomeni, da vse povezave v patogenezo v ugodnega rezultata se izvajajo v okviru stalnega strukturnega organizaciji parenhima jeter in ustreznost zaščitnih sistemov, in ta proces nima tako destruktivne sile, kot v fulminantnega hepatitisa.

Simptomi malignih hepatitisov

Klinični simptomi maligne oblike hepatitisa so odvisni od razširjenosti masivne jetrne nekroze, stopnje njihovega razvoja, stopnje patološkega procesa. Da bi razlikovali začetnega obdobja bolezni, ali prekurzorjev obdobje, čas masivnega nekroze jeter (kar običajno ustreza stanju precoma) in v obdobju hitrih progresivna jetrne dekompenzacije funkcij klinično manifestira koma in koma I II.

Bolezen se pogosto začne močno - telesna temperatura se dvigne na 38-39 ° C, obstaja letargija, adinamija, včasih dremavost, ki ji sledijo napadi anksioznosti ali motornega navdušenja. Pojavijo se dispepsične motnje: slabost, bruhanje (pogosto ponavljajoče se), včasih driska. Vendar se vsi ti simptomi ne pojavijo na prvi dan bolezni. Med bolniki, ki smo jih opazili, je bil akutni pojav skoraj 70%, na polovici je bila ponovljena bruhanja, tesnoba s pojavi zaspanosti - v 40%, driska - pri 15% bolnikov. V nekaterih primerih so bili simptomi zastrupitve najprej odsotni in pojav zlatenice se je štelo za pojav bolezni. Trajanje predzaložnega obdobja z maligno obliko je majhno: do 3 dni - v 50%, do 5 dni - pri 75% bolnikov.

S pojavom zlatenice se stanje bolnikov hitro poslabša: simptomi zastrupitve se povečajo, bruhanje postane pogosto in z dodatkom krvi. Žolču spremlja hitro progresivni hemoragični sindrom, velikost jeter se zmanjša in pojavijo se simptomi srčnožilne insuficience.

Nevropsihiatrične motnje. Glavni in prvi klinični znak razvijanja maligne oblike pri majhnih otrocih je psihomotorna vznemirjenost, v kateri je ostro zaskrbljenost, nezavarovan jok in krika. Napadi trajajo več ur, ponavadi se pojavijo ponoči. Otrok brcne, vpraša za svoje roke, išče materino prsnico, poskuša sesati z pohlepom, vendar takoj z jokom odbije prsne koščke, trči in zavije glavo. Vzrok tega vzburjenja je najverjetneje poraz podskotičnih centrov, ki se kaže v zgodnjih fazah bolezni z razkrajanjem subkortične in bazalne ganglije. Kot razvoj in poglabljanje odpovedi jeter in razvoj hepatične komi se razvije proces zaviranja, ki se širi na podkortične vozle, možgansko steblo in možgansko skorjo.

Pogostnost kliničnih simptomov v različnih obdobjih maligne oblike virusnega hepatitisa (%)

Klinični simptom	Obdobje
	Nastop bolezni	Prehiteti	Koma
Letargija	100	100	100
Okvara apetita, Anshexia	42.2	100	100
Ponavljajoče ali ponavljajoče bruhanje	44.4	66.6	97.7
Bruhanje z dodatkom krvi	17.7	66.6	86.6
Anksioznost	64.4	86.6	95.5
Inverzija spanja	26.6	42.2	64.4
Kričanje	26.6	44.4	66.6
Konvulzivni sindrom	22,22	53.3	84.6
Povečana telesna temperatura	48.8	31.3	46.6
Tahikardija	45.4	81.5	85.2
Strupeno dihanje	13 3	55.5	86.6
Hemoragijske izbruhe	40	62.2	66.6
Pulverizirajoča tkiva	17.7	33.3	41.5
Napihnjenost	26.6	64.4	91.5
Ascites	-	4.4	8.8
Vonj jeter	-	28.8	40.0
Simptom praznega hipohondrija	-	6.8	60.4
Anuria	-	_	31.1
Melena	-	-	15.5
Pljučni edem	-	-	13.5

Pri starejših otrocih in odraslih med simptomi, ki nakazujejo vpletenost na CNS, je treba opozoriti na nestabilnost psihike, razdražljivost, dezorientacijo v času in prostoru. Starejši otroci se lahko pritožijo zaradi napadov hrepenenja, pomnilniških gub, motnje rokopisa. Nadaljnje napredovanje teh simptomov lahko spremljajo akutna psihoza in deliriozno stanje z motnjami motorja, delirijom, halucinacijami. V zadnji stopnji bolezni opazimo stanje vzburjenosti in konvulzije.

Glede na raziskave, otroci v prvih mesecih življenja, spremembe v centralnem živčnem sistemu značilen pojav simptomov, kot so anksioznost, outcries, zaspanost, tresenje brade, tonično-kloničnih napadov, in v naprednih primerih otmechatis zmanjšanje kit refleksov, motnje zavesti in pogosto - pojav drugačen patološki refleksi (proboscis, Babinsky simptom, klonska zaustavitev).

Značilnost maligne oblike pri odraslih "tresavca", ki ga mnogi avtorji pripišejo ključnemu za diagnozo predhajajoče jeterne komi pri malih otrocih, ni opaziti. Ponavadi imajo nehoteno kaotično trzanje prstov, manj pogosto ščetke. Mnogi od teh simptomov, ki kažejo na poraz centralnega živčnega sistema, se pojavljajo še pred pojavom predkomatnega stanja, najpogosteje in najbolj pa se pojavijo v komatnem obdobju.

Bruhanje je značilen znak maligne oblike hepatitisa. Če se v virusnih oblikah bruhanja virusnega hepatitisa pojavijo v predzheltushnom obdobju, potem se pri bolnikih z maligno obliko ponovijo v celotni bolezni. Pri majhnih otrocih se poleg tega pojavljajo tudi pogoste pogostosti. Na začetku bolezni bruhanje navadno pride po zaužitju hrane, vode ali zdravila, nato se pojavi spontano, pogosto vzame barvo kave. Dodatek krvi v masah bruhanja opazimo le pri bolnikih z maligno obliko. Ta simptom kaže na nastanek hudih motenj v sistemu koagulacije krvi. Dodatek krvi je na začetku lahko neznaten, temno rjave barve pa se opazi samo v posameznih delih bruhanja, zato ta pomemben simptom včasih ni zabeležen. Z obilno gastrično in črevesno krvavitvijo, ki se ponavadi pojavi na višini kliničnih manifestacij maligne oblike, bruhanje madežev postane intenzivnejše in pridobi temno rjavo barvo. Pojavi se tudi temno blato. Med otroki, ki smo jih opazili, je bilo v vsakem primeru ponovljeno bruhanje, bruhanje z dodatkom krvi - v 77%, tarry blato (melena) - v 15%.

Poleg tega so bile na nosu krvavitve iz nosu, manjše krvavitve in celo ekhimoza na koži vratu, debla, manj pogosto na okončinah.

Lahko pride do krvavitev sluznice membrane orofaringealne votline in krvavitve maternice. V središču hemoragičnega sindroma so ostre kršitve sinteze v jetrih koagulacijskih faktorjev in toksične poškodbe krvnih žil. Veliko pomembnost je povezana s koagulopatijo uživanja (intravaskularna koagulacija), ki se nadaljuje v ozadju povečane aktivnosti dejavnikov prokoagulacije. Verjamejo, da se proces koagulopatije izvaja v glavnem s tromboplastinom, ki se sprosti iz nekrotičnih hepatocitov in po možnosti z delovanjem virusa na endotelne celice in trombocite.

Sindrom hemoragični mogoče obravnavati kot tipični znak maligne oblike hepatitisa B. Glede na raziskave, je bilo hemoragični izpuščaj na koži in vidnih sluznic prisotna pri 66,6% bolnikov in je bilo ugotovljeno v vseh primerih s pravnega izidu morfološke študije krvavitev v notranjih organov: pogosto - pod poprsnice, v epicardium, vsebina možganov, pljuč, jeter, želodca in črevesja, vsaj - v ledvice, vranica, timus, včasih v nadledvične žleze, trebušno slinavko, srčne mišice in mezenterij.

Jetrni vonj (foetor Peach) se lahko šteje tudi za patognomonični znak maligne oblike bolezni. Ponavadi je podoben vonju sveže surove jeter. Najbolje je ujeti, ko bolnik diha, ampak približno isti vonj kot urin, bruhanje, kontaminirano perilo. Predpostavlja se, da je ta znak posledica kršitve presnovka metionina, zaradi česar metil merkaptan, ki se kopiči v krvi, daje značilen vonj. Pojav vonja skoraj vedno kaže na hudo okvaro jeter, vendar se to ne zgodi v vseh primerih malignih oblik hepatitisa. Ta simptom opazimo le pri tretjini bolnikov.

Povišana telesna temperatura je navadno v terminalnem obdobju malignih oblik, včasih pa se pojavi v času akutne zmanjšanje velikosti jeter, ki nas razmišljajo o odnosu kugi z razpadom jeter parenhima. Pri naših bolnikih z maligno boleznijo je bila v 46.6% primerov ugotovljena zvišana telesna temperatura. Temperatura telesa je dosegla 40 ° C in več. V terminskem obdobju je bila zvišana telesna temperatura trajna in se ni odzvala na antipiretična zdravila. Predpostavljamo, da je bila hipertermija pri teh bolnikih posledica hude poškodbe diencefalične regije s kršenjem funkcije termoregulatornega centra.

Pri nekaterih bolnikih se lahko bolezen pojavi pri normalni telesni temperaturi. Včasih je pojav zvišane telesne temperature povezan s stratifikacijo medvretenčnih bolezni - akutne bolezni dihal, pljučnice itd.

Po svoji naravi vročina v maligni obliki nima posebnih značilnosti. Najpogosteje se temperatura telesa postopoma ali postopoma dvigne. Obstajajo primeri, ko se hitro dvigne na visoke vrednosti.

Sindrom bolečine se lahko pripisuje zgodnjim znakom razvoja maligne bolezni. Odrasli se običajno pritožujejo nad dolgočasno bolečino v desnem hipohondriju. Včasih so ostre bolečine, ki lahko v nekaterih primerih spominjajo na napad holelitioze ali akutnega appendicitisa. Pojav bolečine pri majhnih otrocih je najprej in najpomembnejši dokaz akutne anksioznosti in občasnega kričanja, ko poskušate palpirati jetra, se pojavijo motnje motorja in zvok.

Vzroki za bolečino so verjetno nekroza in avtolitično razpadanje jetrnega parenhima. Manj pomemben, očitno, je poraz žolčnega trakta, kapsule in trebušne slinavke.

Akutno zmanjšanje velikosti jeter je eden najbolj značilnih znakov maligne oblike, ki se razvija. Pri pokojniku je ugotovljeno, da je zmanjšanje teže organa 1,5-2 ali celo 3-krat. Pomembno je posvetiti pozornost stopnji zmanjšanja velikosti jeter in njegovi doslednosti. V najzgodnejših fazah razvoja bolezni se jetra še vedno pogosto povečuje, vendar postane manj gosta, tudi v testu, v doslednosti. Nadalje se začne hitro zmanjšanje jeter in njegova hitrost odraža dinamiko razvoja masivne nekroze jetrne parenhima, razpadanja in avtolize. V primerih ostroprotekayuschih maligno obliko velikosti jeter se med bolezni ponavadi zmanjša dokaj hitro, dobesedno v 12-24 urah, z votlo strelami - postopoma, sunkovit, je vsak kasnejšo redukcijo v telesu skupaj z zvišanjem simptomi zastrupitve. Včasih pri akutni bolezni zmanjšanje velikosti jeter ni tako hitro - v 2-3 dneh; v nekaterih primerih s tokovi toka je nemogoče zaznati ta postopek, saj so že ob vstopu majhne dimenzije jeter (rob je viden na obalnem loku in ima testno konsistenco). Zmanjšanje velikosti jeter je običajno opaženo pri primerih jetrne komi pri kroničnem hepatitisu. To je treba upoštevati pri diagnostiki malignih oblik.

Žolčica pri pojavu maligne oblike bolezni se hitro povečuje in doseže največ v komatnem obdobju. Vendar se pojavijo tudi maligne oblike s sorazmerno slabo izraženim ikterizmom. Ponavadi se to zgodi, ko fulminantni bolezni, ko pride do masivne nekroza primarni, preicteric obdobju bolezni, občasno blago zlatenica zgodi in oblike subakutne raka. Vendar pa je pri takšnih bolnikih na začetku bolezni jasno razvidna zlatenica, se začne, preden se začne koma, začeti zmanjševati in je v komatnem obdobju morda že šibka. V redkih primerih z malignimi oblikami lahko opazimo tudi ponavljajočo se naravo zlatenice.

Ocenjevanje resnost zlatenico kot indeks, je treba poudariti, da je prvo leto življenja v krvi povprečno vsebnost bilirubina v malignih oblikah, bistveno nižje kot pri starejših otrocih s podobnimi oblikami bolezni. Torej, po naših podatkih, pri majhnih otrocih, ta številka v višini malignih oblik znotraj 137-222 mmol / l, medtem ko so starejši otroci v istih kvota selitev je bilo nad 250 umol / L.

Pri vseh bolnikih z maligno boleznijo so opazili spremembe v kardiovaskularnem sistemu. Ponavadi jih zaznamujejo pojava tahikardije in zmanjšanje arterijskega tlaka - manj pogosto sistolični, pogosteje diastolični. V komi lahko pride do padca kardiovaskularne aktivnosti po vrsti kolapsa. Na višini kliničnih pojavov včasih pride do motenj v ritmu impulza v obliki ekstsistola v kombinaciji s tahikardijo. Menijo, da je prezgodnji pojav II tona zaradi pospešenega praznjenja srca ("potrkanja žolna") značilen za maligne oblike. Ta pojav se pojavi kot posledica hudih kršitev kontrakcijskega procesa v srčni mišici.

Z napredovanjem malignega obliki v njegov končni fazi v spremembah kardiovaskularnega sistema so pogosto pridružila pojav kardiopulmonarni napako, kot je razvidno iz večje bledica, cianoza, pljučni edem.

Spremembe kardiovaskularnega sistema pri bolnikih z malignimi oblikami, na eni strani, je mogoče razložiti z zunanjostnim učinkom v povezavi z. Poraz centralnega živčnega sistema (srednji in podolgovat možgani), kot tudi avtonomni živčni sistem; po drugi strani pa razvoj hepatokardialnega sindroma pri jetrni insuficienci zaradi presnovnih motenj v miokardiju (energetsko dinamična okvara srca, ki je posledica kršitve izmenjave ATP).

Vendar pa je ne glede na mehanizem kardiovaskularne škode v praksi pomembno vedeti, da je videz tahikardije pri virusnem hepatitisu prognostično neugoden znak.

Elektrokardiografske spremembe v maligni obliki so izražene v sploščenju in spuščanju T valov, raztezka integriranega QT in pogosto pri opustitvi ST intervala.

Za patološke spremembe v srcu je značilna dilatacija njegovih votlin in velikih distrofičnih procesov v miokardiju.

Spremembe strani dihalnih organov pri bolnikih z maligno obliko sestavljajo pojava dispneja (strupeno hrupno dihanje); Ko se koma poglablja, dihanje postane prekinjeno, kot so Kussmaul ali Cheyne-Stokes. V fazi terminala se lahko dihanje močno zmanjša. Pojavi in hitro napreduje pljučni edem. Pri takih bolnikih se posluša veliko različno vlažnih, mokrih ral, penasta tekočina se odvaja iz ust in nosu, včasih s sledjo krvi (hemoragični pljučni edem).

Za diagnostiko je še posebej pomembno, da se spremembe dihalnih organov pri bolnikih z maligno obliko v obliki toksične dispneje pogosto pojavljajo v najzgodnejših fazah razvoja jetrne nekroze.

Spremembe ledvic so opažene pri vseh bolnikih z maligno obliko. Dnevna količina izločenega urina se je znatno zmanjšala že v zgodnjih fazah bolezni, kar je diagnostično. Včasih se lahko z napredovanjem procesa pojavijo anurija. V teh primerih ima bolezen praviloma slabo prognozo. In nasprotno, povečanje diureze, zlasti poliurije, lahko štejemo za ugoden prognostični znak, posebno krizo, po kateri se začne postopno okrevanje.

Poleg zmanjšanja izločanja urina, lahko maligna oblika treba poudariti zmerno povečanje vsebnosti preostalega dušika medtem ko se zmanjša vsebnost inulina in kreatinina napredovanja hiponatriemijo in hipokaliemijo. Zmanjšal ledvični plazmotok in zlasti glomerularno filtracijo. Te spremembe je mogoče razlagati kot hepatorenalni sindrom. Velik pomen pri kršenju funkcionalnega stanja ledvic je hormonska regulacija, zlasti sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Po raziskavi je pri bolnikih z maligno obliko sinteza, cepitev in inaktivacija nekaterih hormonov močno prizadeta.

S strani nadledvične skorje je opazna izrazita promineralokortikoidna orientacija z znaki hiperalderosteronizma. Akumulacija v krvi aldosterona povzroči zamudo z natrijem in kalijem, kar ima za posledico povečanje reabsorpcije vode v ledvicah, kar povzroča njegovo zadrževanje v telesu. Klinično je, da to kaže paščastost tkiv in celo ascites. Vendar pa edematozni ascitični sindrom smo opazili le v subakutnem poteku maligne oblike. V primerih akutnega poteka bolezni je bila izražena ledvična disfunkcija, vendar edemsko-ascitični sindrom ni prišlo.

Treba je domnevati, da so krvavitve ledvične funkcije pri bolnikih z malignimi oblikami posledica številnih dejavnikov. Med njimi pomembno mesto pripada morfoloških sprememb v parenhima nochek, ki očitno povzročajo tako z imunoloških reakcij z virusom začetih in toksične učinke številnih izdelkov motene presnove. Pomembne in funkcionalne (večinoma ekstrarenalne) motnje, povezane z akumulacijo v krvi aldosterona in antidiuretičnega hormona hipofize. Pomembno vlogo igra metabolična acidoza in motnje ravnovesja vode z elektrolitom, pa tudi hitro napredujoča hipoproteinemija.

Tako je pri bolnikih z malignim obliki kliničnih simptomov najbolj konstantna - agitacija ponovi bruhanje zmešamo s krvjo, tahikardije, strupenih sapo, napenjanje, označena sindrom hemoragični, vročina in zmanjšanje diureze poudariti, da simptomi, kot so bruhanje tipa mleto kavo, spanja inverziji, konvulzivne sindrom, hipertermija, tahikardija, strupeni dih vonj jeter, zmanjšanje velikosti jeter so opazili samo pri malignih oblikami bolezni. Po teh simptomih ali istočasno z njimi pride do poizvedbe zavesti z značilno klinično sliko hepatične kome.

Diagnoza malignega hepatitisa

Za zgodnjo diagnosticiranje maligne oblike so pomembne stopnje nastajanja zlatenice in serumske ravni bilirubina. Z maligno obliko se vsebnost bilirubina v krvi zelo hitro poveča in doseže svoje najvišje vrednosti že na 3-5 dan po nastanku zlatenice. Posebno pomembno je hitro povečanje serumskih koncentracij nekonjugiranega bilirubina. Posledično se razmerje med količino prostega bilirubina in vsebnostjo konjugiranega frakcij približuje enotnosti, včasih več kot enemu, medtem ko je pri bolnikih s hudo obliko brez razvoja velike jetrne nekroze ta indeks vedno manjši od enega. Vendar pa je njegova velikost prognostične vrednosti le v primerih visoke vsebnosti celotnega bilirubina v krvnem serumu; in resnost klinične slike je treba upoštevati.

Za malignih oblik značilnih bilirubin-encimska disociacije - z visoko stopnjo bilirubina v serumu je zmanjšanje citoplazemskega aktivnosti mitohondrijsko, lizosomatskega in drugih encimov. Ta proces je povezan z razpadom jeter parenhima, in torej z določitvijo aktivnost encimov z različnimi subkletochnoylokalizatsiey, mogoče določiti ne samo lokacijo primarne strukture hepatocitov škode, temveč tudi stopnjo, pri kateri se celice delujejo motnje postane nepovraten.

Študije kažejo, da je dejavnost vseh citoplazme, mitohondrijske in lizosomalnih encimov je najvišja zgodaj v malignih oblik bolezni v prihodnosti, z rastjo strupenih simptomov in zmanjšanje velikosti jeter, njihova dejavnost hitro zmanjša. Istočasno se dinamika padca aktivnosti bistveno razlikuje v skupinah encimov, ki odražajo stanje različnih subceličnih struktur. Bistvo to razliko, da aktivnost lizosomalnih encimov kot zmanjšanje velikosti jeter posebno hitro pade v obdobju globoke kome jeter na splošno ne zazna, medtem ko se je aktivnost mitohondrijske in citoplazme encimov zmanjšuje počasi, in tudi neposredno pred določeno v serumu smrti povečana aktivnost teh encimov. Naši podatki kažejo, da je smrt hepatocitov v malignih oblik, nastane zaradi izčrpavanja lizozomalnih encimskih sistemov, in kasneje popolnoma neurejena mitohondrijev encimskega sistema, na najdaljši ohranjeni funkcionalne zmogljivosti citoplazemske matrice.

Visoko informativni in indikatorji lipidograma. Pri bolnikih z maligno obliko je vsebnost beta-lipoproteinov, trigliceridov, prostega holesterola, vezanega na estrogen, močno zmanjšana. Razmerje esterifikacije holesterola se zmanjša. Še posebej pomembno beta lipoptroteidy, katerega vsebina se začne že upadati v zelo zgodnjih fazah masivni jeter nekrozo, ko so klinični znaki in normalne biokemične parametre še ne kažejo na posebno resnost bolezni jeter.

Pomožna vrednost za diagnozo maligne oblike hepatitisa ima lahko spremembe v periferni krvi. Pri malignih oblikah, ki so že v zgodnjih fazah pogosto prisotna zmerna anemija mikrocikličnega značaja, sledi natančna težnja zmanjšanja količine hemoglobina in trombocitov. S strani bele krvi pogosteje opazimo levkocitozo, bolj izrazito v obdobju predkomatoze; za katero je značilna nevtrofilija s prebodnim premikom (včasih do mladih oblik in mielocitov), limfopenije in eozinopenije; ESR se praviloma zmanjša.

Za zgodnjo diagnosticiranje malignih oblik je pomembno tudi odkrivanje protiteles proti prostemu obtoku proti površinskim antigenom proti HBs. Študije kažejo, da je anti-HBs pogosto odkrijejo v zgodnji fazi malignih oblik, medtem ko so pri benigni potek bolezni odkrita ne prej kot 2-3 mesecev po začetku hepatitisa.

[12], [13], [14], [15], [16],

Zdravljenje malignih oblik virusnega hepatitisa in jetrne kome

Bolnike z fulminantnim hepatitisom in jetrno komo je treba zdraviti v oddelku za intenzivno nego v kliniki za nalezljive bolezni ali v specializiranem centru za hepatologijo.

V prehrani pacientov je vsebnost beljakovin znatno omejena - do 0,5 g / kg na dan, čemur sledi povečanje, ko se stanje izboljša na 1,5 g / kg. Z razvojem jetrne komore so beljakovine in maščobe popolnoma izključene iz prehrane. Ko bolnik zapusti komatozno stanje, se vsebnost beljakovin v prehrani postopoma poveča na 20 g in nadalje na 40-50 g, predvsem zaradi mlečnih izdelkov. Energijska vrednost dnevne prehrane je 900-1200 kcal. Priporočeni so sadni in zelenjavni sokovi, juha divje vrtnice, želeja, želeja, medu, sluznic, brisanega skuta, kremastega nesaljenega masla. Pacient hranite vsake 2 uri; hrana je v naravi.

Dan, ki zagotavlja energijske potrebe telesa za komo, je parenteralno dajanje 10% raztopine glukoze. Medtem ko ohranja dejanje požiranja, se bolniku predpiše 20-40-odstotna raztopina glukoze, sadni in zelenjavni sokovi za pitje.

Za enteralno prehrano se uporabljajo formulacije, ki vsebujejo arginin, purinske nukleotide, omega-3 maščobne kisline. Enteralna prehrana prispeva k ohranjanju zaščitne pregrade črevesne sluznice, kar preprečuje prenosi patogenih mikrobov v žilno posteljo.

Izvaja se dekontaminacija črevesja. V ta namen pacienti visoke čiščenje klistir izpiranje želodca in ponovnim dajemo enteralno antibiotiki :. Polsintetične peniciline, aminoglikozide, metronidazola itd črevesa dekontaminacijo bolnikov fulminantni hepatitis zmanjša pogostnost zapletov infekggionnyh do 20%.

Za fulminantni virusni hepatitis ni nobene etiotropne terapije. Uporaba rekombinantnih pripravkov interferona-alfa v shibu imunopatogenezi akutne podložne in masivne jetrne nekroze je neučinkovita.

Detoksikacija je na prvem mestu pri zdravljenju bolnikov z jetrno encefalopatijo in komo. V tem primeru je kombinirano parenteralno dajanje nizko koncentracijskih raztopin glukoze in poliionskih kristalidnih raztopin. Učinkovite kombinacije hemodije, raztopine glukoze in poliionskih kristalidnih raztopin. Glede na nastajajoče pod ostrim masivno nekroze motenj jeter mikrocirkulacije, ustvarjanje pogojev za razvoj "mulj" eritrocitov naknadno tromboze in razširjajo povečanje avtolize pri zdravljenju bolnikov z jetrno komo dodamo z uvedbo raztopino z nizko molekulsko dskstrana - reopodiglyukina. Po mnenju AA Mikhaylenko in V.I. Pokrovsky (1997), ki so vključeni v program zdravljenja bolnikov z jetrno komo prispevali reopodiglyukina izhod iz kome so bile obdelane 4 od 5 bolnikov, v primerjavi s 3 14, ni dobil drogo.

Boj z edemom možganov se izvaja z intravensko injekcijo 20% manitolne raztopine - imenovanje bolnikov s hepatično komo je povečalo delež preživelih bolnikov s 5,9 na 47,1%.

Ob upoštevanju motenj elektrolitskih elektrolitov pri fulminantni insuficienci je treba nadzorovati raven kalija in pravilno hipokalemijo.

Treba je opozoriti, da je treba infuzijo zdravljenje pri bolnikih z malignim oblike hepatitisa izvaja pod strogim nadzorom diureze, saj pretirano uvajanje tekočine postane eden od vzrokov možganskega edema, ki nastane, kadar odpoved komatogennoy jeter.

V zvezi s padcem detoksikacijske funkcije jeter je treba nadomestiti z zdravili. Eden od njih je domači reamberin drog. To IV infuzijsko zdravilo je uravnotežena izotonična detoksikacijska raztopina za infundiranje na osnovi jantarne kisline. Ima antihipoksične in antioksidativne učinke. Reamberin aktivira antioksidativni sistem encimov in zavira proces peroksidacije lipidov v ishemičnih organih, s čimer zagotavlja stabilizacijo membrane na celicah možganov, jeter in ledvic; poleg tega ima zmeren diuretični učinek.

Eden od spornih trenutkov intenzivne terapije za komatozne razmere je uporaba glukokortikoidov. Od objave dela H Duccija in k. Catz leta 1952 je postalo obvezno imenovanje glukokortikoidov pri komatogeni odpovedi jeter. Mnogi raziskovalci opozarjajo na veliko tveganje za neželene učinke glukokortikoidov - spodbujanje beljakovinskega katabolizma z rastjo azotemije, razvojem septičnih zapletov in razjede v prebavilih.

K. Mayer (2000) meni, da so glukokortikoidi v fulminantnem hepatitisu kontraindicirani.

Glede na klinične ugotovitve je pri pediatrični praksi imenovanje glukokortikoidov pri bolnikih z maligno obliko virusnega hepatitisa, še posebej pred razvojem koma, pozitivno in prispeva k preživetju bolnikov. Priporočljivo je, da izvedete kratek (7-10-dnevni) potek hormonske terapije, pri čemer je največji odmerek glukokortikoidov predpisan za 1 do 2 dni, čemur sledi znatno zmanjšanje odmerka zdravila za 4-7 dni.

Glede na patogeni vloge proteolitičnih encimov v razvoju fulminantni hepatitis avtolize med zdravljenjem v malignih oblike virusnega hepatitisa vključujejo inhibitorje proteolize: aprotinin (trasilol, gordoks, contrycal) v režimu odmerjanja, starosti primerno.

Eden od načinov zdravljenja jetrne kome je anestezija centralnega živčnega sistema, ki temelji na uporabi natrijevega oksibutirat. Ta droga ne samo odpravlja psihomotorno vznemirjenje, ampak tudi upočasni stopnjo napredovanja komi. Zaščita Osnova anestetik osrednjega živčnega sistema, verjetno leži anestetik prekiniti začarani krog patoloških impulzov od sredine proti obodu, na komatogennoy razvoju odpoved jeter.

V komatoznih stanjih se hemostaza korigira s heparinom, fibrinogenom, aminokapoinsko kislino in transfuzijo sveže zamrznjene plazme. Mehanizem terapevtskega delovanja plazme je povezan z detoksifikacijskim učinkom, odpravljanje pomanjkanja plazemskih proteinov, ki prispeva k zagotavljanju prometa, onkotični funkciji krvi in normalizaciji metabolnih procesov. Uporabite lahko tudi koncentrirane raztopine albuminov in beljakovin (kompleks vseh proteinskih frakcij plazme). S hemodinamskim učinkom presegajo domačo plazmo, zaradi česar je njihova uporaba bolj priporočljiva pri odpravljanju hemodinamičnih motenj, cerebralnega edema, pljučnega edema.

Za zdravljenje bolnikov z fulminantno jetrno insuficienco so uporabili ekstrakorporalne metode razstrupljanja, kot so dializna in sorbentna hemoperfuzija (hemosorpcija). Te metode bistveno zmanjšajo manifestacijo encefalopatije pri kroničnih obolenjih jeter, vendar so pri bolnikih s fulminantnim hepatitisom neučinkovite.

Uporaba velikih količin plazmaferezo z zamenjavo 1 liter / uro plazme 3 dni izboljša hemodinamičnih parametrov in prekrvavitev možganov, zmanjša simptome encefalopatije, ravni serumskega bilirubina in normalizira protrombinski čas pri bolnikih z fulminantni odpovedi jeter. Vendar pa se umrljivost ni zmanjšala.

Umetna jetra z malignim hepatitisom

Kot umetno jetra se uporabljajo humane hepatoblastomske celice in prašičji hepatociti. Plazmo ali kri bolnika s fulminantno jetrno insuficienco poteka skozi mrežo tanko prepustnih kapilarnih cevk, nameščenih v komoro, ki vsebuje kulturo hepatocitov. Namen uporabe umetne jeter je ustvarjanje pogojev za obnovitev delovanja jeter bolnika ali njegovo nadomeščanje pri pripravi presaditve organov donorja.

V zadnjem času se je začela uporabljati umetna jetra, zato je treba izdelati številne tehnične vidike in parametre. Poročajo se, da pri uporabi sistema s prašičji hepatociti pri bolnikih z fulminantno jetrno insuficienco zmanjšamo intrakranialni tlak in stopnjo encefalopatije.

Ugotoviti je treba, ali se lahko umetna jetra uporabijo za obnovitev delovanja jeter bolnika ali pa bo le paliativna metoda, ki bo omogočala čas za pripravo in izvedbo presaditve jeter.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Presaditev jeter s fulminantnim hepatitisom

Presaditev jeter se izvaja pri bolnikih s fulminantnim hepatitisom z razvojem komi, ki se ni odzval na terapevtsko zdravljenje. Namen presaditve je začasna zamenjava bolnikovih jetrnih funkcij za obdobje regeneracije organov in regeneracije.

Prvo operacijo presaditve jeter je izvajal T. Starzl leta 1963. Trenutno se presaditev jeter redno izvaja v številnih medicinskih specializiranih centrih v tujini in v naši državi.

Praktično v vseh primerih govorimo o ortotični presaditvi, to je transplantaciji jeter doze na mestu oddaljene jeter prejemnika.

Heterotopična jetrna presaditev, v kateri je jetra dajalca vstavljena v levo ilealno fso kot dodatni organ, se trenutno uporablja samo v nekaterih centrih za zdravljenje fulminantne odpovedi jeter.

Razvite indikacije za presaditev jeter, kontraindikacije, merila za nujnost operacije, merila za izbiro darovalcev za jetra. Po zaključku presaditve jeter pacient vstopi v kirurško presaditev, kjer je povprečno bivanje v nezapletenem pooperacijskem obdobju 3 tedne. Po izteku iz kirurškega oddelka bolnik preide na ambulantno opazovanje hepatološkega terapevta.

Osnova terapije v obdobju po transplantaciji je primerna imunosupresija, ki preprečuje zavrnitev presajene jeter.

Po S.V. Gaultier et al. (2007), od prvega presaditve jeter v Rusiji (14. Februar 1990) je bilo opravljenih več kot 200 takih operacij, vključno s 123 otroki, starimi od 6 mesecev do 17 let. Pri bolnikih s fulminantnim virusnim hepatitisom je bilo nujno opravljenih več operacij presajanja jeter. Avtorji opozarjajo na visoko stopnjo preživetja bolnikov po presaditvi jeter in dosegajo 96,8%.

Poudariti je treba, da je presaditev jeter tehnično zapleteno obsežno kirurško poseganje, kar je edina resnična možnost, da se bolnikovo življenje reši z fulminantno jetrno insuficienco, če bolnik ne odgovori na terapevtske ukrepe.

Uporaba hepatoprotektivnih pripravkov, ki vsebujejo fosfolipide, se zdi obsežno pri kompleksnem zdravljenju bolnikov z malignim virusnim hepatitisom. Potrebno je, da imajo ta zdravila visoko biološko razpoložljivost, tj. Da so pripravljeni na osnovi nanotehnologije. Primer takega zdravila je nanofosfolip, ustvarjen v laboratoriju nano-zdravil Raziskovalnega inštituta za biomedicinsko kemijo. V.N. Orekhovich. V nanofosfolipe so fosfolipidne molekule v najmanjših granul 20 nm, medtem ko je vseh obstoječih analoge drog (npr Essentiale) Macrodimension sestavljena iz delcev, ki so nekajkrat večje. To se lahko šteje pathogenetically utemeljena nanofosfolipa imenovanje kot "membranski lepilo" za krepitev celične membrane in prepreči endotoksemije na celičnem nivoju, ko fulminantnom hepatitisa.