Genetski pregled

Genetsko testiranje se lahko uporabi, kadar obstaja tveganje za pojav določene genetske motnje v družini. Takšno testiranje je sprejemljivo le, če je vzorec genetskega dedovanja motnje dobro razumljen, je možno učinkovito zdravljenje in se uporabljajo zanesljive, veljavne, zelo občutljive, specifične in neškodljive metode testiranja. Prevalenca v dani generaciji mora biti dovolj visoka, da upraviči trud, potreben za testiranje.

Genetsko testiranje je lahko namenjeno identifikaciji heterozigotov, ki nosijo gen za recesivno motnjo, vendar ga ne izražajo (npr. Tay-Sachsova bolezen pri aškenaskih Judih, srpastocelična anemija pri črncih, talasemija pri več etničnih skupinah). Če ima heterozigotni par tudi heterozigota, obstaja tveganje, da bo imel prizadetega otroka.

Testiranje je lahko potrebno, preden se pojavijo simptomi, če obstaja družinska anamneza večje dedne motnje, ki se pokaže pozneje v življenju (npr. Huntingtonova bolezen, rak dojke). Testiranje določa tveganje za razvoj motnje, zato lahko oseba kasneje sprejme preventivne ukrepe. Če test pokaže, da je oseba nosilka motnje, se lahko odloči tudi o tem, ali bo imela potomce.

Prenatalno testiranje lahko vključuje tudi amniocentezo, odvzem horionskih resic, testiranje popkovnične krvi, testiranje materine krvi, testiranje materinega seruma ali inkarceracijo ploda. Pogosti razlogi za prenatalno testiranje vključujejo starost matere (nad 35 let); družinsko anamnezo motnje, ki jo je mogoče diagnosticirati s prenatalnim testiranjem; nenormalne rezultate testiranja materinega seruma; in nekatere simptome, ki se pojavijo med nosečnostjo.

Presejalni pregledi novorojenčkov omogočajo uporabo profilakse (posebna dieta ali nadomestno zdravljenje) za fenilpiruvno oligofrenijo, galaktozni diabetes in hipotiroidizem.

Ustvarjanje družinske genealogije. Genetsko svetovanje pogosto uporablja ustvarjanje družinske genealogije (družinskega drevesa). V tem primeru se za označevanje družinskih članov in zagotavljanje potrebnih informacij o njihovem zdravju uporabljajo konvencionalni simboli. Nekatere družinske motnje z enakimi fenotipi imajo več modelov dedovanja.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Nenormalnosti mitohondrijske DNK

Mitohondrij vsebuje edinstven okrogel kromosom, ki nosi informacije o 13 beljakovinah, različnih RNA in več regulatornih encimih. Vendar pa so informacije o več kot 90 % mitohondrijskih beljakovin shranjene v jedrnih genih. Vsaka celica vsebuje v svoji citoplazmi več sto mitohondrijev.

Mitohondrijske motnje so lahko posledica mitohondrijskih nepravilnosti ali nepravilnosti jedrne DNK (npr. motenj, podvajanj, mutacij). Visokoenergijska tkiva (npr. mišice, srce, možgani) so še posebej izpostavljena tveganju za disfunkcijo zaradi mitohondrijskih nepravilnosti. Različne vrste tkivnih disfunkcij so povezane s specifičnimi nepravilnostmi mitohondrijske DNK.

Mitohondrijske nepravilnosti so opažene pri številnih pogostih motnjah, kot so nekatere oblike Parkinsonove bolezni (ki lahko povzroči razširjene mutacije mitohondrijske delecije v bazalnih ganglijskih celicah) in številne druge vrste mišičnih motenj.

Nenormalnosti mitohondrijske DNK so določene z materinim dedovanjem. Celoten mitohondrij se podeduje iz citoplazme jajčeca, zato so vsi potomci prizadete matere v nevarnosti, da podedujejo motnjo, vendar ni tveganja, da bi motnjo podedovali od prizadetega očeta. Raznolikost kliničnih manifestacij je pravilo, kar je mogoče delno pojasniti z variabilnostjo kombinacij podedovanih mutacij in normalnega mitohondrijskega genoma (heteroplazme) celic in tkiv.

Mitohondrijske motnje

Kršitev	Opis
Kronična progresivna zunanja oftalmoplegija	Progresivna paraliza ekstraokularnih mišic, ki ji običajno predhodi bilateralno, simetrično, progresivno povešanje, ki se začne mesece ali leta pred paralizo
Kearns-Sayrejev sindrom	Večsistemska varianta kronične progresivne zunanje oftalmoplegije, ki povzroča tudi srčni blok, degeneracijo pigmenta mrežnice in degeneracijo osrednjega živčevja.
Leberjeva dedna optična nevropatija	Občasna, a pogosto uničujoča dvostranska izguba vida, ki se najpogosteje pojavi v adolescenci zaradi točkovne mutacije v mitohondrijski DNK.
Murphov sindrom	Mioklonični napad, hrapava rdeča vlakna, demenca, ataksija in miopatija
Sindrom melase	Mitohondrijska encefalomiopatija, laktacidoza in napadi, podobni kapi
Pearsonov sindrom	Sideroblastna anemija, insuficienca trebušne slinavke in progresivna bolezen jeter, ki se začne v prvih mesecih življenja in pogosto konča s smrtjo otroka.

Okvare posameznega gena

Genetske motnje, ki jih povzroča okvara samo enega gena ("Mendelove motnje"), so do danes najpreprostejše za analizo in najbolj temeljito preučene. Znanost je opisala številne specifične motnje te vrste. Okvare enega gena so lahko avtosomne ali X-vezane, dominantne ali recesivne.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Avtosomno dominantna lastnost

Za izražanje avtosomno dominantne lastnosti je potreben le en avtosomni alel gena; to pomeni, da sta prizadeta tako heterozigot kot homozigot nenormalnega gena.

Na splošno veljajo tukaj naslednja pravila:

• Bolan človek ima bolnega starša.
• Heterozigotni prizadeti starš in zdrav starš imata v povprečju enako število prizadetih in zdravih otrok, kar pomeni, da je tveganje za razvoj bolezni 50 % za vsakega otroka.
• Zdravi otroci bolnih staršev te lastnosti ne prenesejo na svoje potomce.
• Moški in ženske so enako dovzetni za razvoj bolezni.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Avtosomno recesivna lastnost

Avtosomno recesivna lastnost zahteva dve kopiji nenormalnega alela, da se izrazi. V nekaterih generacijah je odstotek heterozigotov (nosilcev) visok zaradi iniciacijskega učinka (tj. skupino je začelo več ljudi, od katerih je bil eden nosilec) ali ker imajo nosilci selektivno prednost (npr. heterozigotnost za srpastocelično anemijo ščiti pred malarijo).

Na splošno veljajo naslednja pravila dedovanja:

• Če imata zdrava starša bolnega otroka, sta oba starša heterozigotna in v povprečju bo eden od štirih njunih otrok bolan, eden od dveh bo heterozigoten in eden od štirih bo zdrav.
• Vsi otroci prizadetega starša in genotipsko normalne osebe so fenotipsko normalni heterozigoti.
• V povprečju je okuženih 1/2 otrok bolne osebe in enega heterozigotnega nosilca, 1/3 pa je heterozigotnih.
• Vsi otroci dveh bolnih staršev bodo zboleli.
• Moški in ženske so enako dovzetni za okužbo.
• Heterozigotni nosilci so fenotipsko normalni, vendar so nosilci lastnosti. Če lastnost povzroča okvara določene beljakovine (kot je encim), ima heterozigotna oseba običajno omejeno količino te beljakovine. Če je motnja znana, lahko molekularno genetske tehnike identificirajo heterozigotne, fenotipsko normalne posameznike.

Sorodniki pogosteje podedujejo isti mutantni alel, zato poroke med bližnjimi sorodniki (krvno sorodstvo) povečajo verjetnost bolnih otrok. V paru starš-otrok ali brat-sestra se tveganje za bolnega otroka poveča zaradi prisotnosti 50 % istih genov.

[ 13 ], [ 14 ]

X-vezan dominantni

X-vezane dominantne lastnosti se prenašajo na kromosomu X. Večina jih je zelo redkih. Moški so običajno bolj prizadeti, vendar so prizadete tudi ženske, ki nosijo samo en nenormalni alel, vendar manj hudo.

Na splošno veljajo naslednja pravila dedovanja:

• Bolan moški prenese to lastnost na vse svoje hčere, ne pa na sinove; če pa se bolan moški poroči z bolno žensko, lahko imata bolnega sina.
• Prizadete heterozigotne samice prenesejo lastnost na polovico svojih otrok, ne glede na spol.
• Prizadete homozigotne samice prenesejo to lastnost na vse svoje otroke.
• Dvakrat toliko bolnih žensk kot moških nosi to lastnost, razen če je pri moških povzročila smrt.

X-vezano dominantno dedovanje je težko ločiti od avtosomno dominantnega dedovanja brez uporabe molekularnih testov. To zahteva obsežne rodovnike s posebno pozornostjo do otrok prizadetih staršev, saj prenos lastnosti z moškega na moškega izključuje X-vezanje (moški prenesejo na svoje sinove samo Y kromosome). Nekatere X-vezane dominantne motnje povzročajo smrtnost pri moških.

X-vezan recesivni gen

X-vezane recesivne lastnosti se prenašajo na kromosomu X.

Na splošno veljajo naslednja pravila dedovanja:

• Skoraj vsi bolniki so moški.
• Heterozigotne samice so običajno fenotipsko normalne, vendar lahko kot nosilke prenesejo nepravilnost na svoje otroke (vendar lahko lastnost predstavlja novo mutacijo v telesu moškega).
• Bolan človek te lastnosti nikoli ne prenese na svoje sinove.
• Vse hčere bolnega moškega so nosilke te lastnosti.
• Nosilka prenese hudiča na polovico svojih sinov.
• Lastnost se ne prenese na hčere matere nosilke (razen če so lastnost – na primer barvno slepoto – podedovale od očeta), vendar je polovica teh nosilk.

Prizadeta samica mora običajno imeti nenormalni gen na obeh kromosomih X (homozigotna), da se lastnost izrazi, tj. imeti mora prizadetega očeta in mater z mutacijo bodisi heterozigotno bodisi homozigotno.

Občasno se gen do neke mere izrazi pri ženskah, ki so heterozigotne za mutacije, vezane na X, vendar so takšne ženske redko tako hudo prizadete kot moški, ki imajo le en par genov (hemizigne). Heterozigotne ženske lahko postanejo prizadete, če pride do strukturne kromosomske preureditve (npr. translokacija avtosoma X, manjkajoči ali uničeni kromosom X) ali do asimetrične inaktivacije X. Slednja se pojavi zgodaj v razvoju in običajno vključuje naključno, a uravnoteženo inaktivacijo kromosoma X, podedovanega od očeta ali matere. Včasih pa se večina inaktivacije pojavi na kromosomu X, podedovanem od enega od staršev; ta pojav se imenuje asimetrična inaktivacija X.

Kodominacija

Pri kodominantnem dedovanju se fenotip heterozigotov razlikuje od fenotipa obeh homozigotov. Vsak alel na genetskem lokusu ima običajno drugačen učinek. Kodominacija se na primer prepozna pri antigenih krvnih skupin (npr. AB, MN), levkocitnih antigenih (npr. DR4, DR3), serumskih beljakovinah z različno elektroforetično mobilnostjo (npr. albumin, taktilni globulin) in encimskih procesih (npr. paraoksonaza).

[ 15 ], [ 16 ]

Večfaktorsko dedovanje

Številne lastnosti (kot je višina) so porazdeljene vzdolž parabolične krivulje (normalna porazdelitev); ta porazdelitev je skladna s poligensko definicijo lastnosti. Vsaka lastnost sešteva ali odšteva od lastnosti, neodvisno od drugih genov. Pri tej porazdelitvi je zelo malo ljudi na skrajnih točkah, večina pa na sredini, saj ljudje ne dedujejo več dejavnikov, ki vsi delujejo v isto smer. K normalni porazdelitvi prispevajo različni okoljski dejavniki, ki pospešijo ali upočasnijo končni rezultat.

Številne relativno pogoste prirojene motnje in družinske bolezni so posledica večfaktorskega dedovanja. Pri prizadeti osebi je motnja vsota genetskih in okoljskih dejavnikov. Tveganje za razvoj te lastnosti je bistveno večje pri sorodnikih prve stopnje (ki si delijo 50 % genov prizadete osebe) kot pri bolj oddaljenih sorodnikih, ki verjetno podedujejo le nekaj nenormalnih genov.

Med pogoste motnje, ki jih povzroča več dejavnikov, spadajo hipertenzija, ateroskleroza, sladkorna bolezen, rak, bolezni hrbtenjače in artritis. Diagnosticirati je mogoče številne specifične gene. Genetski dejavniki predispozicije, vključno z družinsko anamnezo, biokemičnimi in molekularnimi parametri, lahko pomagajo prepoznati ljudi, ki so v nevarnosti za razvoj bolezni, da se lahko sprejmejo preventivni ukrepi.

Nekonvencionalno dedovanje

Mozaicizem. Mozaicizem je prisotnost dveh ali več celičnih linij, ki se razlikujejo po genotipu ali fenotipu, vendar izvirajo iz iste zigote. Verjetnost mutacije je med delitvijo celic v katerem koli velikem večceličnem organizmu velika. Vsakič, ko se celica deli, se v genomu po ocenah zgodi štiri ali pet sprememb. Tako ima vsak velik večcelični organizem podklone celic z nekoliko drugačno genetsko sestavo. Te somatske mutacije – mutacije, ki se pojavijo med mitotično delitvijo celic – morda ne povzročijo jasno opredeljene lastnosti ali bolezni, vendar jih je mogoče razvrstiti kot motnje, ki povzročajo neenakomerne spremembe. Na primer, McCune-Albrightov sindrom povzroča neenakomerne displastične spremembe v kosteh, nepravilnosti endokrinih žlez, neenakomerne pigmentne spremembe in zelo redko srčne ali jetrne nepravilnosti. Če bi se takšna mutacija pojavila v vseh celicah, bi povzročila zgodnjo smrt, vendar mozaiki (himere) preživijo, ker normalna tkiva podpirajo nenormalna tkiva. Včasih se zdi, da ima starš z eno samo gensko motnjo blago obliko bolezni, vendar je v resnici mozaik. Potomci so lahko bolj prizadeti, če podedujejo embrionalno celico z mutacijo v alelu in imajo zato nepravilnost v vsaki celici. Kromosomski mozaicizem se pojavlja pri nekaterih zarodkih in ga je mogoče odkriti v posteljici z odvzemom vzorca horionskih resic. Večina zarodkov in plodov s kromosomskimi nepravilnostmi spontano splavi. Vendar pa lahko prisotnost normalnih celic v zgodnji fazi razvoja podpira nekatere kromosomske nepravilnosti, kar omogoča, da se otrok rodi živ.

Genomski vtisk. Genomski vtisk je diferencialno izražanje genskega materiala, odvisno od tega, ali je podedovan od matere ali očeta. Razlika v izražanju je posledica diferencialne aktivacije gena. Genomski vtisk je odvisen od tkiva in razvojne faze. V nekaterih tkivih se lahko pojavi bialelna ali biparentalna ekspresija alela, v drugih tkivih pa se pojavi ekspresija alela, podedovanega od enega starša. Glede na to, ali je genska ekspresija podedovana po materini ali očetovski poti, lahko nastane nov sindrom, če je bil gen genomsko vtisnjen. Posebno pozornost je treba nameniti genomskemu vtisku, če so se motnje ali bolezni prenašale iz generacije v generacijo.

Uniparentalna disomija. Uniparentalna disomija se pojavi, ko dva kromosoma iz para podeduje samo en starš. To je izjemno redko in naj bi bilo posledica trisomskega pobega. To pomeni, da je imela zigota prvotno tri kromosome, vendar je bil eden izgubljen, kar je v tretjini primerov povzročilo zadevno disomijo. Učinki imprintinga se lahko pojavijo, ker ni podatkov o drugem staršu. Če obstajajo kopije istega kromosoma (izodizomija), ki vsebujejo nenormalni alel za avtosomno recesivno motnjo, so prizadeti posamezniki v nevarnosti, da zbolijo za to motnjo, čeprav jo nosi samo eden od staršev.

Motnje tripletnih (trinukleotidnih) ponovitev. Nukleotidni triplet se pojavlja pogosto in ima včasih veliko ponovitev. Zgodi se, da se število tripletov v genu povečuje iz generacije v generacijo (normalen gen ima relativno malo tripletnih ponovitev). Ko se gen prenaša iz ene generacije v drugo ali včasih kot posledica delitve celic v telesu, lahko tripletna ponovitev raste in se povečuje, kar preprečuje normalno delovanje gena. To povečanje je mogoče odkriti z molekularnim testiranjem, ta vrsta genetske spremembe ni pogosta, vendar se pojavlja pri nekaterih motnjah (npr. distrofična miotonija, duševna zaostalost s fragilnim X), zlasti tistih, ki vključujejo centralni živčni sistem (npr. Huntingtonova bolezen).

Predvidevanje. Predvidevanje se pojavi, ko ima bolezen zgodnjo fazo nastopa in je bolj izrazita v vsaki naslednji generaciji. Predvidevanje se lahko pojavi, ko je starš mozaik (himera) in ima otrok popolno mutacijo v vseh celicah. Lahko se kaže tudi v tripletni ponavljajoči se ekspanziji, če se število ponovitev in s tem resnost okvare fenotipa poveča z vsakim naslednjim potomcem.