Gonadotropno pomanjkanje

Gonadotropna insuficienca je oblika anovulacijske neplodnosti, za katero je značilna poškodba osrednjih povezav reproduktivnega sistema, kar vodi do zmanjšanja izločanja gonadotropnih hormonov.

Izločanje GnRH s strani hipotalamusa je ključnega pomena za vzpostavitev in vzdrževanje normalnega delovanja spolnih žlez.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologija

Gonadotropna insuficienca se pojavi pri 15–20 % žensk z amenorejo.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Faze

Glede na rezultate hormonske študije se razlikujejo naslednje stopnje resnosti gonadotropne insuficience:

• blaga (LH 3,0–5,0 ie/l, FSH 1,75–3,0 ie/l, estradiol 50–70 pmol/l);
• povprečje (LH 1,5–3,0 ie/l, FSH 1,0–1,75 ie/l, estradiol 30–50 pmol/l);
• huda (LH < 1,5 ie/l, FSH < 1,0 ie/l, estradiol < 30 pmol/l).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Obrazci

Razlikujemo naslednje oblike gonadotropne insuficience:

• hipotalamični;
• hipofiza.

[ 15 ], [ 16 ]

Diagnostika gonadotropno pomanjkanje

Odsotnost vpliva estrogena na žensko telo povzroča značilne značilnosti fenotipa: evnuhoidni tip telesa - visoka rast, dolgi okončine, redka rast dlak na sramnici in pod pazduhami, hipoplazija mlečnih žlez, sramnih ustnic, zmanjšana velikost maternice in jajčnikov. Resnost kliničnih simptomov je odvisna od stopnje gonadotropne insuficience.

Klinično je amenoreja značilna za bolnice z gonadotropno insuficienco: primarna v 70 % primerov, sekundarna v 30 % primerov (bolj značilna za hipotalamično obliko).

Posebne raziskovalne metode

• Diagnoza se postavi na podlagi rezultatov hormonske preiskave. Običajno so serumske ravni LH (< 5 ie/l), FSH (< 3 ie/l) in estradiola (< 100 pmol/l) nizke, koncentracije drugih hormonov pa normalne.
• Ultrazvok medeničnih organov (za določitev stopnje hipoplazije maternice in jajčnikov).
• Lipidogram.
• Študija mineralne gostote kosti (za prepoznavanje in preprečevanje morebitnih sistemskih motenj zaradi dolgotrajnega hipoestrogenizma).
• Pregled spermograma zakonca in prehodnosti jajcevodov ženske, da se izključijo drugi dejavniki neplodnosti.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Diferencialna diagnoza

Za diferencialno diagnozo hipotalamične in hipofizne oblike gonadotropne insuficience se uporablja test z agonistom gonadotropin sproščujočega hormona (GnRH) (npr. triptorelin intravensko 100 mcg enkrat). Test velja za pozitivnega, če se kot odziv na dajanje zdravil (LS) v 30.–45. minuti študije opazi povečanje koncentracije LH in FSH za vsaj 3-krat. Negativni test kaže na hipofizno obliko insuficience, pozitiven test pa na ohranjeno delovanje hipofize in poškodbo hipotalamičnih struktur.

Zdravljenje gonadotropno pomanjkanje

Zdravljenje neplodnosti zaradi gonadotropne insuficience poteka v dveh fazah:

• 1. faza - pripravljalna;
• 2. faza - indukcija ovulacije.

V pripravljalni fazi se izvaja ciklična hormonska nadomestna terapija za oblikovanje ženskega fenotipa, povečanje velikosti maternice, proliferacijo endometrija, aktivacijo receptorskega aparata v ciljnih organih, kar poveča učinkovitost nadaljnje stimulacije ovulacije. Zaželena je uporaba naravnih estrogenov (estradiol, estradiol valerat) in gestagenov (didrogesteron, progesteron). Trajanje pripravljalne terapije je odvisno od resnosti hipogonadizma in traja 3-12 mesecev.

Zdravila po izbiri:

• estradiol peroralno 2 mg 1-2-krat na dan, tečaj 15 dni ali
• estradiol valerat peroralno 2 mg 1-2-krat na dan, tečaj 15 dni, nato
• didrogesteron peroralno 10 mg 1-2-krat na dan, tečaj 10 dni ali
• progesteron peroralno 100 mg 2-3-krat na dan ali vaginalno 100 mg 2-3-krat na dan ali intramuskularno 250 mg 1-krat na dan, tečaj 10 dni. Uvedba estrogenov se začne 3. do 5. dan menstrualne reakcije.

Alternativna zdravila:

Shema 1:

• estradiol 2 mg enkrat na dan, tečaj 14 dni, nato
• estradiol/didrogesteron 2 mg/10 mg enkrat na dan, 14-dnevni tečaj.

Shema 2:

• estradiol valerat peroralno 2 mg enkrat na dan, tečaj 70 dni, nato
• estradiol valerat/medroksiprogesteron peroralno 2 mg/20 mg enkrat na dan, 14 dni, nato
• placebo 1-krat na dan, 7 dni. Shema 3:
• estradiol valerat peroralno 2 mg enkrat na dan, tečaj 11 dni;
• estradiol valerat/norgestrel peroralno 2 mg/500 mcg enkrat na dan, tečaj 10 dni, nato 7 dni odmora.

Po zaključku prve faze se izvede indukcija ovulacije, katere glavna načela so ustrezna izbira zdravila in njegovega začetnega odmerka ter skrbno klinično in laboratorijsko spremljanje stimuliranega cikla.

Zdravila izbire v tej fazi so menotropini.

• Menotropini IM 150-300 ie enkrat na dan ob istem času od 3. do 5. dne menstrualni podobni reakciji. Začetni odmerek je odvisen od resnosti gonadotropne insuficience. Ustreznost odmerka se oceni glede na dinamiko rasti foliklov (običajno 2 mm/dan). Pri počasni rasti foliklov se odmerek poveča za 75 ie, pri prehitri rasti pa se zmanjša za 75 ie. Zdravilo se daje, dokler se ne oblikujejo zreli folikli s premerom 18-20 mm, nato se enkrat da humani horionski gonadotropin IM 10.000 ie.

Po potrditvi ovulacije se podpira lutealna faza cikla:

• didrogesteron peroralno 10 mg 1-3-krat na dan, tečaj 10-12 dni ali
• progesteron peroralno 100 mg 2-3-krat na dan ali vaginalno 100 mg 2-3-krat na dan ali intramuskularno 250 mg 1-krat na dan, tečaj 10-12 dni.

Če ni simptomov hiperstimulacije jajčnikov, je mogoče uporabiti:

• humani horionski gonadotropin intramuskularno 1500–2500 ie enkrat na dan 3,5 in 7. dan lutealne faze.

Če je prvi tečaj neučinkovit, se v odsotnosti cist na jajčnikih izvedejo ponovni tečaji indukcije ovulacije.

Alternativna shema za indukcijo ovulacije je uporaba agonistov GnRH (učinkovitih le v hipotalamični obliki), ki se dajejo intravensko od 3. do 5. dne menstrualni podobni reakciji 20-30 dni v pulzirajočem načinu (1 odmerek 1 minuto vsakih 89 minut) z uporabo posebne naprave. Če je prvi tečaj neučinkovit, se v odsotnosti cist na jajčnikih izvedejo ponovni tečaji indukcije ovulacije.

Uporaba antiestrogenov za indukcijo ovulacije v primerih gonadotropne insuficience ni priporočljiva.

Napoved

Učinkovitost zdravljenja je odvisna od stopnje gonadotropne insuficience, starosti ženske in ustreznosti pripravljalne terapije.

Pri hipofizni obliki gonadotropne insuficience indukcija ovulacije z menotropini povzroči nosečnost pri 70–90 % žensk.

Pri hipotalamični obliki je indukcija ovulacije z menotropini učinkovita pri 70 % žensk, indukcija s pulzirajočim dajanjem agonista GnRH pa pri 70–80 % žensk.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]