Krvotvorne matične celice kostnega mozga in presaditev kostnega mozga

Transplantologija celic se ni začela z derivati embrionalnih matičnih celic, temveč s presaditvami celic kostnega mozga. Prve študije o eksperimentalni presaditvi kostnega mozga so se pred skoraj 50 leti začele z analizo preživetja živali med popolnim obsevanjem, ki mu je sledila infuzija hematopoetskih celic kostnega mozga. Klinika je preučevala učinkovitost singenetske presaditve kostnega mozga pri zdravljenju akutne levkemije, odporne na radiokemoterapijo, in prvič opravila obsežno preiskavo bolnikov z akutnimi oblikami levkemije, ki so jim presadili kostni mozeg od HLA-identičnih sorodnih darovalcev. Že takrat je bilo v sedmih primerih akutne mieloblastne levkemije in v šestih primerih akutne limfoblastne levkemije kot posledica alotransplantacije kostnega mozga mogoče doseči popolno remisijo, ki je trajala 4,5 leta brez uporabe vzdrževalnega zdravljenja. Pri šestih bolnikih z akutno mieloidno levkemijo je preživetje brez bolezni po eni alotransplantaciji kostnega mozga preseglo 10 let.

Nato je bila večkrat izvedena retrospektivna analiza rezultatov alotransplantacije kostnega mozga. Študija Univerze v Kaliforniji v Los Angelesu je primerjala učinkovitost alotransplantacije kostnega mozga in zdravljenja z visokimi odmerki citozin-arabinozida pri akutni mieloični levkemiji v fazi remisije I (bolniki, stari od 15 do 45 let). Po alotransplantaciji kostnega mozga je bila opažena nižja stopnja recidivov (40 % v primerjavi z 71 %), vendar niso bile zabeležene zanesljive medskupinske razlike v preživetju brez recidiva in celokupnem preživetju. Kasneje je bilo ugotovljeno, da je faza bolezni v času presaditve kostnega mozga ena od ključnih značilnosti, ki določajo preživetje po presaditvi. Študije kanadskih znanstvenikov so pokazale, da presaditev kostnega mozga v kronični fazi daje veliko boljše rezultate kot v obdobju pospeševanja ali blastni krizi kronične mieloične levkemije.

V prospektivni randomizirani študiji J. Reiffersa in sodelavcev (1989) so bile ugotovljene prve prednosti alotransplantacije kostnega mozga pred zdravljenjem hemoblastoz samo z uporabo kemoterapevtskih zdravil, ki temeljijo na dokazih - tridesetmesečno preživetje brez ponovitve bolezni je bilo po presaditvi alogenskega kostnega mozga bolnikom 4-krat večje. Nato so bili predstavljeni podatki o dolgotrajni remisiji pri 50 % bolnikov z akutno mieloblastno levkemijo kot posledica alotransplantacije kostnega mozga, ki so bili predhodno neodzivni na vsaj 2 cikla indukcijske kemoterapije.

Hkrati so bili v skoraj vseh študijah rezultati alotransplantacije kostnega mozga med blastno krizo kronične mieloične levkemije negativni. Pri takih bolnikih se je preživetje brez recidiva po alotransplantaciji kostnega mozga hitro in progresivno zmanjševalo, in sicer na 43, 18 in 11 % v 100 dneh, 1 letu oziroma 3 letih, verjetnost recidiva bolezni v 2 letih pa je dosegla 73 %. Kljub temu alotransplantacija kostnega mozga bolniku daje, čeprav majhno, možnost za življenje, medtem ko tudi kombinirana kemoterapija nikakor ne more zagotoviti dolgoročnega preživetja bolnikov v tej kategoriji. Kasneje se je pokazalo, da je včasih s kemoterapijo za kronično mieloično levkemijo v fazi blastne krize limfoidnega tipa mogoče doseči kratkotrajno remisijo. Če se v tem obdobju izvede alogenska presaditev kostnega mozga, se verjetnost preživetja po presaditvi poveča na 44 %.

Študija dejavnikov, ki vplivajo na preživetje in stopnjo recidivov pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo po alogenski presaditvi kostnega mozga v kronični fazi, je privedla do zaključka, da so starost bolnika, mlajšega od 30 let, presaditev kostnega mozga v 2 letih po diagnozi ter spol bolnika in darovalca povezani z najboljšimi rezultati. Pri takšnih značilnostih pred presaditvijo 6-8-letno preživetje brez recidiva doseže 75-80 %, verjetnost recidiva bolezni pa ne presega 10-20 %. Vendar pa se v primeru alotransplantacije kostnega mozga v fazi pospeševanja preživetje bolnikov po presaditvi močno zmanjša, kar je povezano tako s povečanjem stopnje recidivov kot s povečanjem umrljivosti, ki je ne povzroča recidiv hemoblastoze.

Naslednjo dokaj veliko randomizirano prospektivno študijo sta leta 1995 izvedli skupini EORTC in GIMEMA. Predmet primerjalne analize so bili rezultati alotransplantacije kostnega mozga in konsolidacijske visokoodmerne kemoterapije s citozin arabinozidom in daunorubicinom. Pred presaditvijo kostnega mozga je bilo mieloablativno kondicioniranje izvedeno v dveh variantah: ciklofosfamid + popolno obsevanje in busulfan + ciklofosfamid. Štiriletno preživetje brez recidiva po alotransplantaciji kostnega mozga je bilo 55 %, po avtotransplantaciji - 48 %, po visokoodmerni kemoterapiji - 30 %. Tveganje za recidiv bolezni je bilo po alotransplantaciji kostnega mozga bistveno manjše - tako glede na njegovo avtotransplantacijo kot v primerjavi s kemoterapijo (24, 41 oziroma 57 %). V celokupnem preživetju med skupinami ni bilo pomembnih razlik, saj je bilo v vseh primerih recidiva po kemoterapiji izvedeno intenzivno protirecidivno zdravljenje, po doseganju remisije II pa je bila izvedena avtotransplantacija celic kostnega mozga.

Izboljšanje metod zdravljenja hemoblastoz se je nadaljevalo. A. Mitus in sodelavci (1995) so poročali o rezultatih zdravljenja odraslih bolnikov z akutno mieloblastno levkemijo, ki so jim z visokimi odmerki citozin-arabinozida inducirali in utrdili remisijo, nato pa jim je bila opravljena alo- ali avtotransplantacija kostnega mozga. Ne glede na vrsto presaditve je bilo štiriletno preživetje brez recidiva 62 %. Hkrati je bila pogostost recidivov bistveno višja pri bolnikih, ki so jim opravili avtotransplantacijo kostnega mozga.

Postopoma so se širile tudi možnosti zdravljenja proti recidivom. Posplošitev rezultatov adoptivne imunoterapije z limfociti darovalcev kostnega mozga je pokazala njeno visoko učinkovitost pri kronični mieloični levkemiji. Uporaba adoptivne imunoterapije v ozadju citogenetskega recidiva je pri 88 % bolnikov privedla do popolne remisije, po infuziji limfocitov darovalcev kostnega mozga v ozadju hematološkega recidiva pa je bila popolna remisija dosežena pri 72 % bolnikov. Verjetnost petletnega preživetja v primeru adoptivne terapije je bila 79 oziroma 55 %.

V razširjeni študiji Evropske skupine za presaditev kostnega mozga so pri 1114 odraslih bolnikih proučevali dinamiko onkohematoloških bolezni po alo- in avtotransplantaciji kostnega mozga. Na splošno so ugotovili višje preživetje brez recidiva in nižje tveganje za recidiv po alotransplantaciji kostnega mozga. Nato so izvedli poglobljeno retrospektivno analizo učinkovitosti avto- in alotransplantacije celic kostnega mozga pri hemoblastozah. Glede na citogenetske nepravilnosti v blastnih celicah so bolnike razdelili v skupine z nizkim, standardnim in visokim tveganjem za recidiv. Preživetje brez recidiva pri bolnikih pregledanih skupin po alotransplantaciji kostnega mozga je bilo 67, 57 oziroma 29 %. Po avtotransplantaciji kostnega mozga, opravljeni pri bolnikih iz standardne in visoko rizične skupine, je bilo preživetje brez recidiva nižje - 48 oziroma 21 %. Na podlagi pridobljenih podatkov se šteje, da je primerno izvesti alotransplantacijo kostnega mozga med remisijo I pri bolnikih iz standardne in visoko rizične skupine. Hkrati avtor pri bolnikih s prognostično ugodnim kariotipom priporoča odložitev presaditve kostnega mozga do nastopa recidiva I ali doseganja remisije II.

Vendar pa rezultatov alotransplantacije kostnega mozga pri akutni mieloični levkemiji zunaj remisije I ni mogoče šteti za zadovoljive. Verjetnost triletnega preživetja brez recidiva po presaditvi v ozadju nezdravljenega recidiva I je le 29–30 %, med remisijo II pa 22–26 %. Ker je remisijo s kemoterapijo mogoče doseči pri največ 59 % bolnikov z akutno mieloično levkemijo, je alotransplantacija kostnega mozga dovoljena v zgodnjem recidivu I, saj lahko ta korak še vedno izboljša stopnjo preživetja. Da bi lahko izvedli alotransplantacijo kostnega mozga ob prvih znakih recidiva, je treba pri vseh bolnikih takoj po doseganju remisije I opraviti HLA-tipizacijo. Manj pogosto se alotransplantacija kostnega mozga uporablja za utrditev remisije I pri akutni limfoblastni levkemiji. Vendar pa lahko izvedba alogenske presaditve kostnega mozga pri odraslih bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo v primeru visokega tveganja za recidiv med kemoterapijo poveča tri- in petletno preživetje brez recidiva na 34 oziroma 62 %.

Tudi v primeru tako izjemno neugodne variante hemoblastoze, kot je Ph-pozitivna akutna limfoblastna levkemija, pri kateri trajanje inducirane remisije ne presega enega leta, uporaba alotransplantacije kostnega mozga kot konsolidacije remisije I prispeva k znatnemu izboljšanju rezultatov zdravljenja: verjetnost triletnega preživetja brez recidiva se poveča na 60 %, stopnja recidiva pa se zmanjša na 9 %. Zato je pri bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo, za katero so značilni neugodni prognostični znaki, ki kažejo na visoko tveganje za recidiv, priporočljivo izvesti alotransplantacijo kostnega mozga med remisijo I. Rezultati alotransplantacije kostnega mozga pri odraslih bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo med remisijo II ali nastopom recidiva so bili bistveno slabši: triletno in petletno preživetje brez recidiva je bilo manjše od 10 %, stopnja recidiva pa je dosegla 65 %.

V primeru zgodnjega ponovnega pojava akutne limfoblastne levkemije, ki se pojavi med vzdrževalno kemoterapijo ali kmalu po njeni prekinitvi, je treba bolnikom takoj opraviti alotransplantacijo kostnega mozga, ne da bi se zatekli k kemoterapiji druge izbire (za zmanjšanje kopičenja citotoksinov v krvi). V primerih ponovnega pojava akutne limfoblastne levkemije po podaljšani remisiji I je treba prizadevanja usmeriti v indukcijo remisije II, kar bo omogočilo povečanje učinkovitosti nadaljnje alotransplantacije.

Učinkovitost alogenske presaditve kostnega mozga je mogoče povečati z optimizacijo metod kondicioniranja. I. Demidova in sod. (2003) so pri pripravi bolnikov z levkemijo na presaditev kostnega mozga uporabili kondicioniranje, ki temelji na zaporedni uporabi busulfana v odmerku 8 mg/kg, ki povzroči dovolj globoko mielosupresijo. Podatki, ki so jih pridobili avtorji, kažejo, da uporaba busulfana zagotavlja uspešno prijetje darovalčevega kostnega mozga pri večini bolnikov s hemoblastozami. Pomanjkanje prijetja so opazili le v dveh primerih. V prvem primeru je bila odpoved presadka povezana z majhnim številom transfuziranih hematopoetskih progenitorskih celic (1,2 x 108/kg). V drugem primeru so bila protitelesa proti HLA odkrita v visokem titru. Pri vseh bolnikih je bila dinamika prijetja presadka odvisna predvsem od začetnega volumna tumorske mase. Postopna zavrnitev presadka je bila opažena v primerih, ko je bilo v kostnem mozgu prejemnika odkritih več kot 20 % blastnih celic.

Pojav novih zdravil, ki lahko izvajajo znatno imunosupresijo brez znatne depresije hematopoeze (na primer fludarabin), omogoča znatno povečanje terapevtske učinkovitosti alogenske presaditve kostnega mozga z zmanjšanjem zgodnje umrljivosti, kar je pogosto posledica visoke toksičnosti uporabljenih režimov priprave pred presaditvijo.

Poudariti je treba, da je učinkovitost alotransplantacije kostnega mozga bistveno omejena z razvojem ponovitve levkemije, zlasti pri bolnikih s poznimi stadiji bolezni (druga in nadaljnje remisije akutne levkemije, faza pospeševanja kronične mieloične levkemije). V zvezi s tem se veliko pozornosti posveča iskanju najučinkovitejših metod za zdravljenje ponovitev po presaditvi. Prvi korak pri zdravljenju zgodnje ponovitve pri prejemnikih alogenskega kostnega mozga, če ni hude reakcije presadka proti gostitelju, je nenadna prekinitev imunosupresivne terapije s prekinitvijo ciklosporina A. Pri nekaterih bolnikih s kronično mieloično levkemijo in akutnimi hemoblastozami lahko prekinitev imunosupresije izboljša potek bolezni, saj razvita reakcija presadka proti gostitelju ustavi napredovanje levkemije. Vendar pa v večini primerov celotna slika ponovitve bolezni narekuje potrebo po takojšnji citostatični terapiji. V tem primeru je pomemben dejavnik, ki določa rezultate kemoterapije, interval med presaditvijo kostnega mozga in nastopom ponovitve hemoblastoze.

Najintenzivnejši poskus izkoreninjenja tumorskega klona je druga presaditev kostnega mozga, ki se izvede zaradi ponovitve levkemije. Vendar pa je tudi v tem primeru uspeh zdravljenja zelo odvisen od časovnega intervala med prvo presaditvijo kostnega mozga in pojavom znakov ponovitve bolezni. Poleg tega so zelo pomembni intenzivnost predhodne kemoterapije, faza bolezni in splošno stanje bolnika. Druga presaditev kostnega mozga, opravljena manj kot leto dni po prvi, ima visoko stopnjo umrljivosti, ki je neposredno povezana s presaditvijo. Hkrati triletna stopnja preživetja brez ponovitve ne presega 20 %. Bolniki z ponovitvijo po singenetski ali avtologni presaditvi kostnega mozga včasih uspešno prestanejo drugo alogensko presaditev kostnega mozga od HLA-identičnega sorojenca, vendar tudi v teh primerih opazimo hude toksične zaplete, povezane s pripravljalnim režimom.

V zvezi s tem se razvijajo metode za boj proti recidivom hemoblastoz, ki temeljijo na uporabi adoptivne imunoterapije. Glede na klinično študijo H. Kolba in sodelavcev (1990) je mogoče pri bolnikih s hematološkim recidivom kronične mielogene levkemije, ki se je razvila po alotransplantaciji kostnega mozga, doseči popolno citogenetsko remisijo s transfuzijami limfocitov kostnega mozga darovalca brez uporabe kemoterapije ali radioterapije. Učinek "presadka proti levkemiji" po transfuzijah limfocitov kostnega mozga darovalca je bil opisan tudi pri akutni levkemiji.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Dejavniki, ki vplivajo na presaditev kostnega mozga

Med negativnimi prognostičnimi dejavniki, ki vplivajo na rezultate alotransplantacije kostnega mozga pri bolnikih z akutno mieloično levkemijo, je treba omeniti starost bolnika, visoko levkocitozo ob diagnozi bolezni, prisotnost M4-M6 (po različicah klasifikacije FAB), dolgo obdobje bolezni pred presaditvijo kostnega mozga ter dolgo odsotnost remisije. Po ocenah večine strokovnjakov je najbolj obetavna metoda zdravljenja recidivov po presaditvi adoptivna imunoterapija z uporabo limfocitov darovalcev kostnega mozga, zlasti v primeru recidiva levkemije v prvem letu po presaditvi kostnega mozga, saj v tem obdobju intenzivno kemoterapijo spremlja izjemno visoka stopnja umrljivosti.

Pri bolnikih z recidivom pozneje kot eno leto po presaditvi kostnega mozga je mogoče pogosteje doseči ponavljajoče se remisije. Vendar pa teh rezultatov zdravljenja ni mogoče šteti za zadovoljive zaradi kratkega trajanja doseženih remisij. Retrospektivna študija Evropske skupine za presaditev kostnega mozga je pokazala, da standardna kemoterapija omogoča doseganje ponavljajoče se remisije pri 40 % bolnikov z akutno levkemijo, vendar njeno trajanje ni daljše od 8–14 mesecev. Le 3 % bolnikov doživi obdobje remisije, ki presega 2 leti.

Pri ponovitvah po presaditvi pri bolnikih z akutno levkemijo se poslabšajo tudi rezultati adoptivne imunoterapije - le pri 29 % bolnikov z akutno mieloblastno levkemijo in le pri 5 % bolnikov z akutno limfoblastno levkemijo je mogoče doseči remisijo s transfuzijo donorskih limfocitov. Hkrati je verjetnost petletnega preživetja bolnikov z akutno mieloblastno levkemijo 15 %, pri bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo pa ta kazalnik učinkovitosti zdravljenja hemoblastoz ne presega 2 let. Še posebej težko je doseči remisijo v primeru ponovitve levkemije v 100 dneh po presaditvi kostnega mozga, kar vedno spremlja izjemno visoka stopnja umrljivosti, saj kemoterapija pri takih bolnikih povzroča hude toksične zaplete zaradi predpresaditvene kondicije, pa tudi visoke občutljivosti nedavno presajenega kostnega mozga na citostatike.

Načeloma bi morala biti strategija zdravljenja hemoblastoz usmerjena v odpravo patološkega klona, kar pa žal ni vedno izvedljivo. Za zdravljenje kronične mieloične levkemije se trenutno uporabljajo trije različni taktični pristopi: kemoterapija, terapija z interferonom ali glivekom in alotransplantacija kostnega mozga. Kemoterapija lahko le zmanjša volumen tumorja. Rekombinantni interferon in glivek lahko znatno omejita velikost levkemičnega klona (citogenetsko izboljšanje opazimo pri 25–50 % bolnikov) in celo popolnoma odpravita patološki klon pri 5–15 %, po nekaterih podatkih pa pri 30 % bolnikov, kar potrjujejo rezultati tako citogenetskih kot molekularno-bioloških študij. Alotransplantacija kostnega mozga pri zdravljenju bolnikov s kronično mieloično levkemijo je bila prvič uporabljena v sedemdesetih letih prejšnjega stoletja. Leta 1979 sta A. Fefer in soavtorja poročala o rezultatih singenetske presaditve kostnega mozga pri 4 bolnikih v kronični fazi kronične mieloične levkemije. Levkemični klon je bil pri vseh bolnikih uspešno odpravljen. Leta 1982 je A. Fefer predstavil podatke o rezultatih singenetske presaditve kostnega mozga pri 22 bolnikih, od katerih je bilo 12 bolnikov presaditev opravljena v kronični fazi bolezni. Pet jih je po presaditvi kostnega mozga preživelo od 17 do 21 let brez ponovitve kronične mieloične levkemije (vendar v znanstveni literaturi do danes ni poročil o njihovi smrti). Pri enem bolniku je preživetje brez ponovitve doseglo 17,5 let po prvi in še 8 let po drugi presaditvi kostnega mozga, opravljeni zaradi ponovitve bolezni.

Vprašanje časa alotransplantacije kostnega mozga pri kronični mieloični levkemiji ostaja ne le relevantno, ampak tudi kontroverzno. To je deloma posledica dejstva, da randomiziranih študij, ki bi ocenjevale učinkovitost presaditve kostnega mozga v primerjavi s kemoterapijo ali terapijo z interferonom in zdravilom Gleevec, niso bile izvedene. L. Mendeleyeva (2003) ugotavlja, da kemoterapija zagotavlja udobno preživetje skoraj vsem bolnikom 2-4 leta. Zdravljenje z interferonom in zdravilom Gleevec (dolgotrajno in drago) spremlja določeno nelagodje (gripi podoben sindrom, depresija itd.). Poleg tega še ni pojasnjeno, ali je mogoče zdravila po doseganju citogenetskega učinka popolnoma ukiniti. Alotransplantacija kostnega mozga je prav tako drago zdravljenje in jo spremljajo številni hudi zapleti. Vendar pa je alogenska presaditev kostnega mozga trenutno edina metoda zdravljenja kronične mieloične levkemije*, s pomočjo katere je mogoče doseči biološko ozdravitev z odstranitvijo klona patoloških celic.

Več študij je primerjalo učinkovitost alotransplantacije, kemoterapije in avtologne presaditve kostnega mozga. V večini študij je bila randomizacija za presaditev kostnega mozga določena z razpoložljivostjo HLA-identičnega darovalca. V odsotnosti takega darovalca so bolniki prejeli kemoterapijo ali avtologno presaditev kostnega mozga. V prospektivni, obsežni študiji izidov zdravljenja akutne limfoblastne levkemije v remisiji I se verjetnost petletnega preživetja brez ponovitve po alotransplantaciji kostnega mozga ni razlikovala od verjetnosti pri bolnikih, ki so prejeli kemoterapijo ali avtologno presaditev kostnega mozga. Vendar pa je diskriminantna analiza izidov zdravljenja ob upoštevanju prognostičnih dejavnikov (Rh-pozitivna akutna limfoblastna levkemija, starost nad 35 let, raven levkocitoze ob diagnozi in čas, potreben za dosego remisije), pokazala pomembne razlike v petletnem preživetju med bolniki, ki so prejeli alogensko (44 %) ali avtologno (20 %) presaditev kostnega mozga, in bolniki, ki so prejeli kemoterapijo (20 %).

V delu N. Chao in sodelavcev (1991) so bila merila za izvedbo alotransplantacije kostnega mozga pri bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo v remisiji faze I prav tako levkocitoza in ekstramedularne lezije na začetku bolezni - t (9, 22), t (4, 11), t (8,14), starost nad 30 let in poleg tega odsotnost remisije po prvi fazi indukcijskega cikla kemoterapije. Večina bolnikov je alotransplantacijo kostnega mozga opravila v prvih 4 mesecih po doseganju remisije. S povprečnim obdobjem opazovanja skoraj devetih let je bilo preživetje brez recidiva po presaditvi 61 % z 10 % recidivov.

Tako je alogenska presaditev kostnega mozga dokaj učinkovita metoda zdravljenja tumorskih bolezni krvnega sistema. Po podatkih različnih avtorjev je dolgoročno preživetje bolnikov s hemoblastozami, ki so jim presadili kostni mozeg, odvisno od rizične skupine, od 29 do 67 %. Ta vrsta terapije nima le močnega citostatičnega (radiomimetičnega) učinka na tumorske celice, temveč povzroči tudi razvoj reakcije "presadek proti levkemiji", ki temelji na še vedno nejasnem mehanizmu imunološkega izpodrivanja preostalega tumorskega klona. V zadnjih letih je ta pojav dobil vodilno vlogo pri zagotavljanju protitumorskega učinka pri presaditvi kostnega mozga.

Rezultati nekaterih študij kažejo, da lahko alotransplantacija kostnega mozga doseže izboljšanje tudi v primerih, ko remisije ni mogoče doseči s kemoterapijo. Predvsem A. Zander in sodelavci (1988) so poročali o pozitivnih rezultatih zdravljenja pri treh od devetih bolnikov z akutno mieloično levkemijo, ki so jim po neuspešni indukciji remisije opravili alotransplantacijo kostnega mozga. Treba je opozoriti, da se je odnos do alotransplantacije kostnega mozga pri akutni mieloični levkemiji v zadnjih letih bistveno spremenil. Ta metoda zdravljenja, ki se je prej uporabljala le pri bolnikih z refraktorno levkemijo, se je premaknila na področje intenzivne konsolidacije popolne remisije akutne mieloične levkemije. Od začetka osemdesetih let prejšnjega stoletja so vse objavljene klinične študije pokazale, da je alotransplantacija kostnega mozga najučinkovitejša terapija za bolnike z akutno mieloično levkemijo v remisiji I (pod pogojem, da obstaja HLA-identičen soroden daroval in da ni kontraindikacij za presaditev kostnega mozga). Po podatkih različnih avtorjev je preživetje prejemnikov brez ponovitve bolezni, opaženo po alotransplantaciji kostnega mozga več kot pet let, 46–62 %, skupno preživetje presega 50 %, stopnja ponovitve pa ne doseže 18 %.

Uporaba alotransplantacije kostnega mozga med polno klinično sliko levkemije ostaja problematično vprašanje. Multivariatna analiza, namenjena iskanju prognostičnih dejavnikov za alotransplantacijo kostnega mozga v fazi pospeševanja, je vključevala starost bolnika, trajanje bolezni, vrsto predhodne kemoterapije, prisotnost levkocitoze na začetku bolezni, velikost vranice ob diagnozi in pred presaditvijo kostnega mozga, spol darovalca in prejemnika, režime pripravljalnega zdravljenja ter prisotnost kromosoma Ph in drugih citogenetskih nepravilnosti. Ugotovljeno je bilo, da dejavnika, ki prispevata k povečanemu preživetju in zmanjšani umrljivosti brez ponovitve bolezni, sta mlada starost prejemnika (do 37 let) in odsotnost hematoloških sprememb, značilnih za fazo pospeševanja (diagnoza je bila v tem primeru postavljena na podlagi dodatnih citogenetskih sprememb).

Nakopičene izkušnje zdravljenja različnih oblik levkemije, aplastične anemije in številnih drugih hudih krvnih bolezni s presaditvijo kostnega mozga dokazujejo, da alogenska presaditev kostnega mozga v mnogih primerih omogoča radikalno ozdravitev. Hkrati se klinična transplantologija sooča s kompleksnim problemom izbire HLA-identičnega darovalca kostnega mozga. Adoptivna imunoterapija recidivne levkemije ima tudi svoje omejitve, ki se kažejo v različni učinkovitosti transfuzij limfocitov darovalcev kostnega mozga, odvisno od značilnosti levkemičnih celic.

Poleg tega imajo levkemične celice različno občutljivost na citotoksične učinke citokinov, kot so faktor tumorske nekroze, interferoni in IL-12. Poleg tega se prenos genov, ki kodirajo sintezo citokinov, in vivo trenutno obravnava predvsem teoretično. Na področju terapije hemoblastoz na osnovi citokinov ostajajo problematična vprašanja odpornosti genov na razgradnjo in njihovega pakiranja, ki omogoča selektivno doseganje ciljne celice, integracijo v genom in izražanje beljakovinskega produkta, hkrati pa zagotavlja varnost za druge celice v telesu. Trenutno se razvijajo metode za regulirano izražanje terapevtskega gena, zlasti se preizkuša dostava genov z uporabo ligandov do določenih edinstvenih receptorjev na površini ciljne celice, pa tudi specifična zaščita vektorjev pred inaktivacijo v človeški krvni plazmi. Ustvarjajo se retrovirusni vektorski konstrukti, ki so stabilni v krvi, tkivno specifični in selektivno transducirajo deleče se ali nedeleče se celice.

Pa vendar je glavni problem alogenske presaditve kostnega mozga pomanjkanje darovalcev, združljivih s HLA. Kljub temu, da v Evropi, Ameriki in Aziji že dolgo obstajajo registri darovalcev hematopoetskih celic, ki so leta 2002 šteli več kot 7 milijonov potencialnih darovalcev matičnih celic kostnega mozga in popkovnične krvi, so zahteve po HLA-združljivih hematopoetskih celicah, tudi pri otrocih s krvnimi boleznimi, zadovoljene le za 30–60 %. Poleg tega bodo stroški iskanja in dostave darovalčevega kostnega mozga v presaditveni center znašali od 25.000 do 50.000 ameriških dolarjev, če je tak darovalec na voljo v ameriških ali evropskih registrih.

Presaditev kostnega mozga po nizkointenzivni hemo- in imunosupresiji (nizkoodmerni kondicioniranju) se po vsem svetu pogosto uporablja pri zdravljenju različnih bolezni, od hemoblastoz do sistemskih bolezni vezivnega tkiva. Vendar pa problem izbire optimalnega režima kondicioniranja še ni rešen. Kljub uporabi različnih kombinacij imunosupresivov, kemoterapevtskih zdravil in nizkih odmerkov sevanja ostaja odprto vprašanje doseganja kombiniranega učinka nizke toksičnosti in imunosupresije, ki bi zagotovil prijem presadka.

Tako je alotransplantacija kostnega mozga trenutno najučinkovitejša metoda za zdravljenje hemoblastoz, kar ni posledica le intenzivnega protitumorskega učinka predtransplantacijske priprave, temveč tudi močnega imunskega učinka "presadka proti levkemiji". Številni raziskovalni centri še naprej preučujejo metode za podaljšanje preživetja alogenskih prejemnikov kostnega mozga brez ponovitve bolezni. Obravnavajo se problemi izbire bolnikov, časa presaditve kostnega mozga, spremljanja in optimalnega režima zdravljenja minimalne preostale bolezni, ki je vzrok za ponovitev levkemije po presaditvi. Presaditev kostnega mozga je postala del prakse zdravljenja številnih neonkoloških krvnih bolezni in nekaterih prirojenih bolezni, pa tudi akutnih radiacijskih poškodb kostnega mozga. Presaditev kostnega mozga pogosto zagotavlja radikalen učinek pri zdravljenju aplastične anemije in drugih mielosupresivnih stanj. V Evropi in Ameriki so bili ustvarjeni registri darovalcev s HLA-tipom, ki so pripravljeni prostovoljno darovati svoj kostni mozeg za zdravljenje bolnikov, ki potrebujejo zamenjavo in/ali obnovo hematopoetskega tkiva. Vendar pa je kljub velikemu številu potencialnih darovalcev kostnega mozga njegova uporaba omejena zaradi znatne razširjenosti okužbe s citomegalovirusom med darovalci, dolžine iskanja pravega darovalca (povprečno 135 dni) in visokih finančnih stroškov. Poleg tega je pri nekaterih etničnih manjšinah verjetnost izbire kostnega mozga darovalca z identičnim HLA le 40–60 %. Vsako leto v klinikah registrirajo približno 2800 otrok, pri katerih je na novo diagnosticirana akutna levkemija, od katerih jih 30 do 60 % potrebuje presaditev kostnega mozga. Vendar pa je imunološko združljivega darovalca mogoče najti le za tretjino takih bolnikov. Pri prejemnikih sorodnega kostnega mozga ostaja visoka incidenca hude bolezni presadka proti gostitelju, medtem ko pri nesorodnih presaditvah ta zaplet opazimo pri 60–90 % bolnikov.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]