Hemofilija: vzroki, simptomi, diagnoza, zdravljenje

Hemofilija je običajno prirojena motnja, ki jo povzroča pomanjkanje faktorjev VIII ali IX. Resnost pomanjkanja faktorja določa verjetnost in intenzivnost krvavitve. Krvavitev v mehko tkivo ali sklepe se običajno pojavi v nekaj urah po poškodbi. Diagnoza se posumi pri bolnikih s podaljšanim delnim tromboplastinskim časom, normalnim protrombinskim časom in normalnim številom trombocitov ter se potrdi z merjenjem posameznih faktorjev. Zdravljenje obsega nadomeščanje pomanjkajočega faktorja, če obstaja sum na akutno krvavitev, če je ta potrjena ali če je verjeten pojav (npr. pred operacijo).

[ 1 ], [ 2 ]

Vzroki hemofiliki

Hemofilija A (pomanjkanje faktorja VIII), ki jo diagnosticirajo pri 80 % bolnikov, in hemofilija B (pomanjkanje faktorja IX) imata enake klinične manifestacije, nenormalne presejalne teste in vzorec dedovanja, vezan na X. Za razlikovanje teh bolezni je potrebno določiti vsebnost posameznih koagulacijskih faktorjev.

Hemofilija je prirojena motnja, ki je posledica mutacij, delecij ali inverzij gena za faktor VIII ali IX. Ker se ti geni nahajajo na kromosomu X, hemofilija prizadene predvsem moške. Hčere moških s hemofilijo so obligatne nosilke, sinovi pa so zdravi. Vsak sin nosilca gena za hemofilijo ima 50-odstotno tveganje, da bo hemofilik, in vsaka hči ima 50-odstotno tveganje, da postane nosilka gena za hemofilijo.

Za zagotavljanje normalne hemostaze je potrebnih več kot 30 % faktorjev VIII in IX. Večina bolnikov s hemofilijo ima raven teh faktorjev manj kot 5 %. Nosilci imajo običajno raven faktorjev približno 50 %; občasno naključna inaktivacija normalnega kromosoma X v zgodnjem embrionalnem življenju povzroči, da ima nosilec raven faktorjev VIII in IX manj kot 30 %.

Veliko število hemofilikov, zdravljenih s plazemskimi koncentrati v zgodnjih osemdesetih letih prejšnjega stoletja, se je okužilo z virusom HIV zaradi virusne kontaminacije koncentratov faktorjev. Nekateri bolniki v kontekstu okužbe z virusom HIV razvijejo imunsko trombocitopenijo, kar lahko poveča krvavitev.

[ 3 ]

Simptomi hemofiliki

Pri bolnikih s hemofilijo se pojavijo krvavitve v tkivu (npr. hemartroza, mišični hematomi, retroperitonealna krvavitev), pri čemer je lahko pojav krvavitve po poškodbi zakasnjen. Bolečina pogosto spremlja razvoj krvavitve, včasih pa predhodi pojavu drugih znakov krvavitve. Kronična, ponavljajoča se hemartroza lahko povzroči razvoj sinovitisa in artropatije. Že majhen udarec v glavo lahko povzroči intrakranialno krvavitev. Krvavitev v predelu korena jezika lahko povzroči smrtno nevarno stiskanje dihalnih poti.

Huda hemofilija (ravni faktorjev VIII in IX manj kot 1 % normalne vrednosti) povzroči hude krvavitve skozi vse življenje, ki se začnejo kmalu po rojstvu (npr. hematom lasišča po porodu ali hude krvavitve po obrezovanju). Zmerna hemofilija (ravni faktorjev od 1 do 5 % normalne vrednosti) običajno povzroči krvavitve po manjših poškodbah. Blaga hemofilija (ravni faktorjev od 5 do 25 %) lahko povzroči hude krvavitve po operaciji ali ekstrakciji zoba.

[ 4 ], [ 5 ]

Diagnostika hemofiliki

Na hemofilijo sumimo pri bolnikih s ponavljajočimi se krvavitvami, nepojasnjeno hemartrozo ali podaljšanim PTT. Če sumimo na hemofilijo, je treba izmeriti število trombocitov ter ravni faktorjev VIII in IX. Bolniki s hemofilijo imajo podaljšan PTT, vendar normalen PT in število trombocitov. Ravni faktorjev VIII in IX določajo vrsto in resnost hemofilije. Ker so ravni faktorja VIII pri von Willebrandovi bolezni (VWD) lahko znižane, je treba pri bolnikih z novo diagnosticirano hemofilijo izmeriti aktivnost von Willebrandovega faktorja (VWF), antigen VWF in ravni multimerov VWF, zlasti če je bolezen blaga in obstaja družinska anamneza hemofilije pri moških in ženskah. Ravni faktorjev VIII in IX je včasih mogoče izmeriti, da se ugotovi, ali je ženska pravi nosilec gena za hemofilijo A ali B. PCR analiza DNK, ki vsebuje gen za faktor VIII, je na voljo v specializiranih centrih in se lahko uporablja za diagnozo nosilca hemofilije A in za prenatalno diagnozo hemofilije A pri odvzemu horionskih resic pri 12 tednih ali amniocentezi pri 16 tednih. Tveganje za napačen rezultat pri tem postopku je od 0,5 do 1 %.

Po pogostem nadomestnem zdravljenju s faktorjem VIII se pri 15–35 % bolnikov s hemofilijo A razvijejo izoprotitelesa (aloprotitelesa) proti faktorju VIII, ki zavirajo aktivnost dodatnih infuzij faktorja VIII. Bolnike je treba pregledati na prisotnost izoprotiteles (npr. z določitvijo stopnje skrajšanja ART takoj po mešanju enakih volumnov bolnikove plazme in normalne plazme ter nato ponovitvijo testa po 1 uri inkubacije mešanice), zlasti pred posegi, ki zahtevajo nadomestno zdravljenje. Če so prisotna izoprotitelesa, je treba njihov titer določiti z merjenjem stopnje inhibicije faktorja VIII v serijskih razredčitvah bolnikove plazme.

[ 6 ], [ 7 ]

Zdravljenje hemofiliki

Če so prisotni simptomi krvavitve, je treba zdravljenje začeti takoj, še preden so opravljeni diagnostični testi. Na primer, če ima oseba glavobol, ki lahko kaže na intrakranialno krvavitev, je treba zdravljenje začeti pred izvedbo CT-preiskave.

Nadomestilo pomanjkajočega faktorja je glavna opora zdravljenja. Pri hemofiliji A je treba raven faktorja VIII povečati na 30 %, da se prepreči krvavitev med puljenjem zoba ali da se ustavi začetna intraartikularna krvavitev; na 50 %, če so prisotni znaki krvavitve v velik sklep ali intramuskularne krvavitve; na 100 % pred večjim kirurškim posegom ali v primeru intrakranialne, intrakardialne ali življenjsko nevarne krvavitve.

Po večji operaciji ali življenjsko nevarni krvavitvi je treba v razmiku od 8 do 12 ur dati ponovne transfuzije 50 % začetnega odmerka, da se raven faktorja ohrani nad 50 % 7 do 10 dni. Vsaka dana enota/kg faktorja VIII poveča raven faktorja VIII v krvi za približno 2 %. Zato je treba za povečanje ravni od 0 do 50 % dati približno 25 enot/kg faktorja VIII.

Faktor VIII se lahko daje kot prečiščen koncentrat faktorja VIII, ki je pripravljen iz krvi številnih darovalcev. Pripravek je podvržen virusni inaktivaciji, vendar morda ne bo odstranil parvovirusa ali virusa hepatitisa A. Rekombinantni faktor VIII ne vsebuje virusov, vendar je drag in ima večjo nagnjenost k nastanku izoprotiteles. Običajno je prednosten, dokler bolnik ni seropozitiven na HIV ali viruse hepatitisa B ali C.

Pri hemofiliji B se faktor IX lahko daje kot prečiščen ali rekombinantni virusno inaktiviran produkt vsakih 24 ur. Potrebne začetne in vzdrževalne ravni so podobne tistim pri hemofiliji A; vendar mora biti za doseganje enakih ravni odmerek faktorja IX višji kot pri hemofiliji A, ker je faktor IX manjši od faktorja VIII in ima za razliko od faktorja VIII obsežno ekstravaskularno porazdelitev.

Sveže zamrznjena plazma vsebuje faktorja VIII in IX. Vendar pa se bolnikom s hudo hemofilijo rutinsko ne daje celotne plazme za povečanje ravni faktorjev VIII in IX za nadzor krvavitve, razen če je izmenjava plazme potrebna. Sveže zamrznjeno plazmo je treba dati, kadar je potrebno takojšnje nadomestno zdravljenje, kadar koncentrirani faktor ni na voljo ali kadar vzrok koagulopatije ni znan.

Če se razvije zaviralec faktorja VIII, je pri nadaljnjih odmerkih za zdravljenje bolje uporabiti rekombinantni faktor VIII (90 mcg/kg).

Za zdravljenje se lahko uporabi desmopresin ali antifibrinolitična zdravila. Kot je opisano pri von Willebrandovi bolezni, lahko desmopresin začasno zviša raven faktorja VIII. Pri terapevtski uporabi je treba pred uporabo oceniti bolnikov odziv na desmopresin. Zdravilo se uporablja po manjših poškodbah ali pred določenimi vrstami zobozdravstvene oskrbe, kadar se je nadomestnemu zdravljenju mogoče izogniti. Desmopresin se sme uporabljati le pri bolnikih s hemofilijo A (izhodiščni faktor VIII > 5 %), ki so se na zdravilo dobro odzvali.

Za preprečevanje krvavitve po ekstrakciji zoba ali poškodbi sluznice orofaringealnega območja (na primer raztrgan jezik) se predpisujejo antifibrinolitična zdravila (e-aminokaprojska kislina 2,5 do 4 g peroralno 4-krat na dan 1 teden ali traneksaminska kislina 1,0 do 1,5 g 3 ali 4-krat na dan 1 teden).

Preprečevanje

Bolniki s hemofilijo se morajo izogibati aspirinu in nesteroidnim protivnetnim zdravilom, ki zavirajo delovanje trombocitov krajši čas kot aspirin. Novejši zaviralci COX-2 imajo malo antitrombocitne aktivnosti in povzročajo manj erozije prebavil kot aspirin in druga nesteroidna protivnetna zdravila, zato jih je pri hemofiliji mogoče uporabljati previdno. Redni zobozdravstveni pregledi so potrebni, saj se je zaželeno izogibati puljenju zob in drugim zobozdravstvenim posegom. Zdravila je treba dajati peroralno ali intravensko, saj lahko intramuskularne injekcije povzročijo hematome. Bolnike s hemofilijo je treba cepiti proti hepatitisu B.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]