Hepatitis D - vzroki in patogeneza

Leta 1977 je skupina italijanskih raziskovalcev v hepatocitih bolnikov z virusnim hepatitisom B odkrila prej neznan antigen. Domnevali so, da gre za 4. antigen virusa B (po analogiji z že znanimi antigeni HBs, HBc, HBe) in v zvezi s tem je bil poimenovan po 4. črki grške abecede - delta. Kasneje je eksperimentalna okužba šimpanzov s krvnim serumom, ki je vseboval antigen delta, dokazala, da gre za nov virus. Na predlog SZO je bil povzročitelj virusnega hepatitisa D poimenovan virus hepatitisa delta - HDV. Večina raziskovalcev ga ne uvršča v nobeno od znanih taksonomskih kategorij, saj ga imajo za edinega predstavnika novega rodu - deltavirusa. Posebnosti HDV so povezane z dejstvom, da genom delta delca ne vsebuje odsekov, ki kodirajo ovojnične beljakovine virusa. Ta značilnost HDV, skupaj z nezmožnostjo povzročitve okužbe brez okužbe z drugim virusom (HBV), je v zgodnjih letih preučevanja tega povzročitelja okužbe omogočila, da so ga razvrstili kot viroid ali virusoid.

HDV (virus hepatitisa D) je sferični delec s premerom približno 36 nm (28 do 39 nm), najmanjši od znanih živalskih virusov. Sestavljen je iz nukleokapside (18 nm), zgrajene iz približno 70 podenot delta antigena (HDAg) in HDV RNA. Zunanjo lupino tvori površinski antigen HBV. Zunanjo lupino HDV predstavlja HBsAg.

Obstajata dve vrsti HDAg z molekulsko maso 24 kDa (HDAg-S) in 27 kDa (HDAg-L) z izrazitimi funkcionalnimi razlikami v vitalni aktivnosti virusa. Trenutno velja prepričanje, da je majhna oblika - HDAg-S - potrebna za replikacijo HDV in poveča hitrost replikacije HDV RNA (transaktivator virusne replikacije), velika oblika (HDAg-L) pa sodeluje pri sestavljanju virusnega delca in zmanjša hitrost replikacije HDV. Poleg tega je HDAg-L vključen v znotrajcelično gibanje virusnih beljakovin. Delta antigen je lokaliziran v jedrih okuženih hepatocitov, v nukleolih in/ali nukleoplazmi. HDAg ima izrazito aktivnost vezave RNA. Specifičnost te vezave določa odsotnost interakcije z drugimi virusnimi in celičnimi RNA. Genom HDV predstavlja enoverižna ciklična molekula RNA negativne polarnosti z dolžino približno 1700 nukleotidov.

Interakcija HBV in HDV ne določa le nastanka zunanje ovojnice HDV s pomočjo HB-Ag, temveč tudi morda druge mehanizme, ki še niso povsem razumljeni. Trenutno ni dvoma o sposobnosti HDV, da zavira replikacijo HBV, kar vodi do zmanjšanja izražanja HBeAg in HBsAg ter zaviranja aktivnosti DNA polimeraze med akutno okužbo - soinfekcijo.

Obstajajo trije genotipi in več podtipov HDV. Genotip I je pogost v vseh regijah sveta in kroži predvsem v Evropi, Rusiji, Severni Ameriki, regiji Južnega Pacifika in na Bližnjem vzhodu. Genotip II je pogost na Tajvanu in Japonskih otokih. Genotip III se nahaja predvsem v Južni Ameriki in Srednjeafriški republiki. Vsi genotipi HDV pripadajo enemu serotipu.

HDV je odporen na visoke temperature, kisline in UV-sevanje nanj ne vplivajo. Virus lahko inaktivirajo alkalije in proteaze. Večkratno zamrzovanje in odmrzovanje ne vpliva na njegovo aktivnost.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza hepatitisa D

Ko je delta virus enkrat v telesu nosilca HBV, najde ugodne pogoje za svojo replikacijo, saj se takoj obda z lupino antigena HBs in nato prodre v hepatocite zaradi prisotnosti polimeriziranega albumina na njihovi površini, ki ima afiniteto za HBsAg, ki tvori zunanjo lupino HDV. Ekstrahepatična reprodukcija HDV ni bila ugotovljena.

Delta virus ima tako neposredno citopatsko delovanje kot tudi imunsko posredovano delovanje, podobno kot HBV. Eden od dokazov citopatskega delovanja je pomembna prevlada nekrotičnih sprememb nad vnetnimi, ki so bile odkrite med morfološkim pregledom jetrnega tkiva bolnikov z virusnim hepatitisom D. Hkrati so bili pridobljeni podatki o odsotnosti citopatskega delovanja HDV pri hudih imunskih motnjah, kar kaže na prisotnost imunološko posredovanega mehanizma poškodbe hepatocitov.

Pri okužbi z virusom delta sta možni dve vrsti okužbe z delta: koinfekcija in superinfekcija. Prva se pojavi, ko HDV vstopi v telo zdrave osebe hkrati z HBV. Superinfekcija se razvije pri tistih, ki so bili predhodno okuženi z virusom B (pri bolnikih z virusnim hepatitisom B ali nosilcih HBsAg), ko so dodatno okuženi z virusom delta.

Hepatitis, ki se pojavi kot posledica sočasne okužbe, se običajno imenuje akutni hepatitis mešane etiologije HBV, HDV ali akutni hepatitis B z delta povzročiteljem, s poudarkom na sodelovanju obeh virusov v patogenezi bolezni. Produkcija HDV se pojavi sočasno z HBV, vendar verjetno aktivna replikacija delta virusa sledi razvoju strukturnih komponent HBV (HBsAg), njeno trajanje pa je omejeno s trajanjem HBs antigenemije. Hepatitis mešane etiologije se konča po izločitvi obeh virusov iz telesa. V primeru superinfekcije se razvije akutni virusni hepatitis delta, ki ga običajno imenujemo akutna delta (super) okužba nosilca virusnega hepatitisa B.

V tem primeru je sodelovanje HBV pri razvoju okvare jeter minimalno, vse nastale patološke spremembe in klinične manifestacije pa povzroča delovanje virusa delta. Za razliko od sočasne okužbe, ki ima običajno akutni samoomejujoč potek, je za superinfekcijo značilen hud progresiven potek do pojava masivne jetrne nekroze ali hitro napredujočega razvoja ciroze. To je posledica dejstva, da se pri kronični okužbi s HBV (pri nosilcih HBsAg, bolnikih z virusnim hepatitisom B) HBsAg v jetrih nenehno tvori v velikih količinah, HDV pa ima zelo ugodne pogoje za replikacijo in izvajanje svojega škodljivega učinka. Večina raziskovalcev ne najde nobenih specifičnih patomorfoloških znakov, ki bi bili lastni hepatitisu delta. Pri sočasni okužbi obstajajo spremembe, podobne tistim pri "čistem" akutnem hepatitisu B, vendar je nekrotični proces v hepatocitih običajno bolj izrazit. Za kronični virusni hepatitis D so značilne znatne vnetne in nekrotične spremembe v lobulah z izrazitim periportalnim hepatitisom, visoka aktivnost procesa v jetrih (prevladuje kronični aktivni hepatitis zmerne in hude aktivnosti), hitra motnja jetrne arhitekture in možnost pojava morfoloških znakov jetrne ciroze v zgodnjih fazah bolezni (od 2 do 5 let).