Holestaza - patogeneza

Patogeneza holestaze pri mehanski obstrukciji s kamnom ali zožitvijo kanala je očitna. Zdravila, hormoni, sepsa povzročajo poškodbe citoskeleta in membrane hepatocitov.

Kot je znano, proces nastajanja žolča vključuje naslednje energetsko odvisne transportne procese:

• zajem žolčnih komponent (žolčnih kislin, organskih in anorganskih ionov) s strani hepatocitov;
• njihov prenos skozi sinusoidno membrano v hepatocite;
• izločanje skozi kanalikularno membrano v žolčno kapilaro.

Transport žolčnih komponent je odvisen od normalnega delovanja posebnih transportnih beljakovin sinusoidnih in kanalikularnih membran.

Razvoj intrahepatične holestaze temelji na motnjah v transportnih mehanizmih:

• motnje sinteze transportnih beljakovin ali njihovega delovanja pod vplivom etioloških dejavnikov;
• oslabljena prepustnost membran hepatocitov in žolčnih vodov;
• kršitev integritete tubulov.

Pri ekstrahepatični holestazi ima vodilno vlogo moteno odtekanje žolča in povečan tlak v žolčnih vodih.

Zaradi teh procesov pride do holestaze in žolčne komponente lahko v kri vstopijo v presežku.

Spremembe v fluidnosti membrane in aktivnosti Na ⁺, K ⁺ -ATPaze lahko spremlja razvoj holestaze. Etinilestradiol zmanjša fluidnost sinusoidnih plazemskih membran. V poskusu na podganah je mogoče učinek etinilestradiola preprečiti z uvedbo S-adenozilmetionina, donorja metilne skupine, ki vpliva na fluidnost membrane. Endotoksin Escherichia coli zavira aktivnost Na⁺, K ⁺ -ATPaze, očitno deluje podobno kot etinilestradiol.

Celovitost kanalikularne membrane je lahko ogrožena zaradi poškodb mikrofilamentov (odgovornih za tonus in krčenje kanalikul) ali tesnih stikov. Holestazo pod vplivom faloidina povzroči depolimerizacija aktinskih mikrofilamentov. Klorpromazin vpliva tudi na polimerizacijo aktina. Citohalazin B in androgeni škodljivo vplivajo na mikrofilamente, kar zmanjša kontraktilnost kanalikul. Ruptura tesnih stikov (pod vplivom estrogenov in faloidina) povzroči izginotje ločilne pregrade med hepatociti in neposreden vstop velikih molekul iz krvnega obtoka v kanalikule, regurgitacijo raztopljenih žolčnih snovi v kri. Treba je opozoriti, da lahko isto sredstvo vpliva na več mehanizmov tvorbe žolča.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Možni celični mehanizmi holestaze

Lipidna sestava/fluidnost membrane	Spreminjajo se
Na +, K + -ATPaza/drugi transportni proteini	Inhibirano
Citoskelet	Se sesuva
Celovitost tubulov (membrane, tesni stiki)	Kršeno je

Vezikularni transport je odvisen od mikrotubulov, katerih integriteto lahko porušita kolhicin in klorpromazin. Nezadostno izločanje žolčnih kislin v tubule ali uhajanje iz tubulov moti od žolčnih kislin odvisen pretok žolča. To olajša tudi motena enterohepatična cirkulacija žolčnih kislin. Ciklosporin A zavira ATP-odvisen transportni protein za žolčne kisline v kanalikularni membrani.

Spremembe v pretoku žolča opazimo pri poškodbah žolčnih kanalov, ki jih povzroči vnetje, uničenje epitelija, vendar so te spremembe sekundarne in ne primarne. Vloga motenj v transmembranskem regulatorju prevodnosti epitelijskih celic kanalov pri cistični fibrozi zahteva nadaljnje raziskave. Pri primarnem sklerozirajočem holangitisu genske mutacije niso opažene pogosteje kot v kontrolni skupini.

Nekatere žolčne kisline, ki se kopičijo v holestazi, lahko poškodujejo celice in povečajo holestazo. Dajanje manj strupenih žolčnih kislin (tauroursodeoksiholna kislina) ima zaščitni učinek. Ko so podganji hepatociti izpostavljeni hidrofobnim žolčnim kislinam (taurohenodeoksiholna kislina), se v mitohondrijih opazi nastanek kisikovih prostih radikalov. Poškodbe hepatocitov se zmanjšajo s premikom kanalikularnih transportnih beljakovin za žolčne kisline na bazolateralno membrano, zaradi česar se spremeni polarnost hepatocita in smer transporta žolčnih kislin, prepreči pa se kopičenje žolčnih kislin v citoplazmi.

Patomorfologija holestaze

Nekatere spremembe so neposredno posledica holestaze in so odvisne od njenega trajanja. Morfološke spremembe, ki so značilne za nekatere bolezni, ki jih spremlja holestaza, so navedene v ustreznih poglavjih.

Makroskopsko so jetra pri holestazi povečana, zelene barve, z zaobljenim robom. V kasnejših fazah so na površini vidni bezgavki.

Svetlobna mikroskopija razkriva izrazito stazo bilirubina v hepatocitih, Kupfferjevih celicah in tubulih cone 3. Zazna se lahko "pernata" distrofija hepatocitov (očitno posledica kopičenja žolčnih kislin), penaste celice, obdane s skupki mononuklearnih celic. Nekroza, regeneracija in nodularna hiperplazija hepatocitov so minimalno izražene.

V portalnih traktih cone 1 je zaradi mitogenega učinka žolčnih kislin zaznana proliferacija duktul. Hepatociti se preoblikujejo v celice žolčevoda in tvorijo bazalno membrano. Reabsorpcijo žolčnih komponent s celicami duktula lahko spremlja nastanek mikrolitov.

V primeru obstrukcije žolčnih vodov se spremembe v hepatocitih razvijejo zelo hitro. Znaki holestaze se odkrijejo po 36 urah. Sprva opazimo proliferacijo žolčnih vodov, kasneje se razvije fibroza portalnih poti. Po približno 2 tednih stopnja sprememb v jetrih ni več odvisna od trajanja holestaze. Žolčna jezera ustrezajo rupturam interlobularnih žolčnih vodov.

Pri ascendentnem bakterijskem holangitisu se v žolčnih vodih in sinusoidih nahajajo skupki polimorfonuklearnih levkocitov.

Fibroza se razvije v coni 1. Ko holestaza izzveni, se fibroza razvija v obratni smeri. Ko se fibroza v coni 1 razširi in se območja fibroze v sosednjih conah združijo, se cona 3 nahaja v obroču vezivnega tkiva. Razmerje med jetrno in portalno veno se v zgodnjih fazah bolezni ne spremeni, je pa moteno pri biliarni cirozi. Nadaljnja periduktalna fibroza lahko povzroči nepopravljivo izginotje žolčnih vodov.

Edem in vnetje cone 1 sta povezana z žolčno-limfatičnim refluksom in nastajanjem levkotrienov. Tukaj se lahko tvorijo tudi Malloryjeva telesca. V periportalnih hepatocitih se z orceinom zazna beljakovina, ki veže baker.

Antigeni HLA razreda I se običajno izražajo na hepatocitih. Poročila o izražanju antigenov HLA razreda II na hepatocitih so protislovna. Ti antigeni niso prisotni na površini hepatocitov pri zdravih otrocih, vendar so odkriti pri nekaterih bolnikih s primarnim sklerozirajočim holangitisom in avtoimunsko boleznijo jeter.

Pri dolgotrajni holestazi se razvije biliarna ciroza. Polja vlaknatega tkiva v portalnih conah se združijo, kar vodi do zmanjšanja velikosti lobulov. Mostna fibroza povezuje portalne trakte in osrednja področja, razvije se nodularna regeneracija hepatocitov. Pri biliarni obstrukciji se prava ciroza redko razvije. Pri popolni kompresiji skupnega žolčevoda z rakavim tumorjem glave trebušne slinavke bolniki umrejo, preden se razvije nodularna regeneracija. Biliarna ciroza, povezana z delno biliarno obstrukcijo, se razvije s strikturami žolčevoda in primarnim sklerozirajočim holangitisom.

Pri biliarni cirozi so jetra večja in bolj intenzivno zelena kot pri drugih vrstah ciroze. Vozlički na površini jeter so jasno definirani (niso najedeni od moljev). Ko se holestaza umiri, portalna fibroza in kopičenje žolča počasi izgineta.

Elektronsko -mikroskopske spremembe v žolčnih vodih so nespecifične in vključujejo razširitev, edem, odebelitev in zavijanje ter izgubo mikroresic. Opažena je vakuolizacija Golgijevega aparata, hipertrofija endoplazemskega retikuluma in proliferacija lizosomov, ki vsebujejo baker v kombinaciji z beljakovinami. Vezikule okoli kanalikul, ki vsebujejo žolč, dajejo hepatocitom "pernat" videz pri svetlobni mikroskopiji.

Vse zgoraj navedene spremembe so nespecifične in niso odvisne od etiologije holestaze.

Spremembe drugih organov pri holestazi

Vranica je povečana in otrdela zaradi hiperplazije retikuloendotelijskega sistema in povečanja števila mononuklearnih celic. Portalna hipertenzija se razvije v pozni fazi jetrne ciroze.

Črevesna vsebina je voluminozna in ima masten videz. V primeru popolne zapore žolčnih vodov opazimo razbarvanje blata.

Ledvice so edematozne in obarvane z žolčem. V distalnih tubulih in zbiralnih kanalih najdemo cilindre, ki vsebujejo bilirubin. Cilindri so lahko obilno infiltrirani s celicami, tubularni epitelij je uničen. Izražena sta edem in vnetna infiltracija vezivnega tkiva. Nastanek brazgotin ni opazen.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]