Holestaza: patogeneza

Patogeneza holestaze z mehanskim obstrukcijo kamna ali z zatiranjem kanalov je očitna. Zdravila, hormoni, sepse povzročajo poškodbo citoskeletona in membrano hepatocitov.

Kot je znano, proces oblikovanja žolča vključuje naslednje hlapne transportne procese:

• zaseg s hepatociti sestavin žolča (žolčne kisline, organski in anorganski ioni);
• jih prenese skozi sinusoidno membrano v hepatocite;
• Izločanje skozi cevasto membrano v žolčev kapilare.

Prevoz žolčnih komponent je odvisen od normalnega delovanja posebnih proteinskih nosilcev sinusoidnih in cevastih membran.

V središču razvoja intrahepatične holestaze so kršitve transportnih mehanizmov:

• kršitev sinteze transportnih proteinov ali njihovih funkcij pod vplivom etioloških dejavnikov;
• kršitev prepustnosti membran iz hepatocitov in žolčnih kanalov;
• kršitev cevaste integritete.

Z ekstrahepatično holestazo vodilna vloga pripada krčenju izliva žolča in povečanem tlaku v žolčnih kanalih.

Zaradi teh procesov se pojavlja holestaza in komponente žolča prekomerno prehajajo v kri.

Spremembe tekočine membrane in aktivnosti Na ⁺, K ⁺ -ATPaze lahko spremlja razvoj holestaze. Etinil estradiol zmanjša tekočino sinusoidnih plazemskih membran. V poskusu na podganah je lahko učinek etinilestradiola preprečen z dajanjem S-adenozilmetionina, darovalca metilne skupine, ki vpliva na fluidnost membran. Endotoksinskega Esherichia coli inhibira aktivnost Na ⁺, K ⁺ -ATP-aze, očitno deluje kot etinilestradiola.

Celovitost cevaste membrane lahko ogrozi škoda na mikrofilamentih (ki so odgovorni za rezanje tonov in cevk) ali tesne povezave. Holestaza, kadar je izpostavljena faloidinu, je posledica depolimerizacije aktinskih mikrofilamentov. Klorpromazin vpliva tudi na polimerizacijo aktina. Cytochalasin B in androgeni imajo škodljiv učinek na mikrofilamente, kar zmanjša pogodbeno sposobnost tubulov. Raztrganje ozkih križiščih (pod vplivom estrogena in phalloidin) vodi do izginotja diskrecijske pregrade med hepatocitov in neposrednim vdorom velikih molekul iz krvnega obtoka v tubule, regurgitacija žolčnih raztopljene snovi v krvi. Treba je opozoriti, da lahko enako sredstvo vpliva na več mehanizmov oblikovanja žolča.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Možni celični mehanizmi holestaze

Sestava lipidov / tekočina membran	Spremeni
Na +, K + -ATPaze / drugi transportni proteini	Inhibirano
Citoskelet	Uničeno
Celovitost tubulov (membrane, tesne povezave)	Kršila

Vesicularni transport je odvisen od mikrotubularnih celic, katerih celovitost lahko moti delovanje kolhicina in klorpromazina. Z neustreznim izločanjem žolčnih kislin v tubulih ali puščanjem iz tubulov je moten žilni tok, odvisen od žolčnih kislin. To prispeva tudi k krčenju enterohepatičnega obtoka žolčnih kislin. Ciklosporin A zavira ATP-odvisni transportni protein za žolčne kisline cevaste membrane.

Spremembe pretoka žolča so opažene pri porazdušenju kanalov, ki jih povzroča vnetje, uničenje epitelija, vendar so te spremembe drugotne in ne primarne. Vloga motenj regulatorja transmembranske prevodnosti duktalnih epitelijskih celic pri cistični fibrozi zahteva nadaljnje študije. Pri primarnem sklerozirajočem holangitisu mutacije genov ne opazimo pogosteje kot v kontrolni skupini.

Nekatere žolčne kisline, ki se kopičijo v holestazi, lahko poškodujejo celice in povečajo holestazo. Vnos manj toksičnih žolčnih kislin (taurusodoseoxycholic) ima zaščitni učinek. Izpostavitev podganjih hepatocitov hidrofobne žolčnih kislin (taurohenodezoksiholevoy kislina), tvorbo kisikovih prostih radikalov v mitohondrijih. Poškodba hepatocitni zmanjša pri premikanju cevni transportnih proteinov za žolčnih kislin v basolateral membrano, s čimer se spreminja hepatocitni polariteto in smer transporta žolčnih kislin, žolčne kisline preprečeno nabiranje v citoplazmi.

Patomorfološka holestaza

Nekatere spremembe povzroča holestaza in je odvisna od njegovega trajanja. Morfološke spremembe, ki označujejo določene bolezni, ki jih spremlja holestaza, so podane v ustreznih poglavjih.

Makroskopsko je jetra s holestazo povečano, zeleno, z zaobljenim robom. Na kasnejših stopnjah so na površini vidne vozlišča.

V mikroskopom bilirubinostaz je izražena v jetrnih celicah, Kupfferjevih celic in cevkami cona 3 je mogoče zaznati "pernato" hepatocitni distrofijo (povzročajo. Očitno kopičenje žolčnih kislin), penaste celice obdane z grozdi mononuklearnih celic. Nekroza hepatocitov, regeneracija in nodalna hiperplazija sta minimalno izražena.

V portalskih predelih cone 1 se odkrije širjenje duktulov zaradi mitogenega vpliva žolčnih kislin. Hepatociti se pretvorijo v celice žolčnih kanalov in tvorijo bazalno membrano. Reabsorpcijo žolčnih komponent s kanalskimi celicami lahko spremlja nastajanje mikrolitov.

Z obstrukcijo žolčnih kanalov se spremembe v hepatocitih hitro razvijajo. Znaki holestaze so odkriti po 36 urah. Sprva je opaziti proliferacijo žolčnih kanalov, kasneje se razvije fibroza portalskih traktov. Približno 2 tedna kasneje stopnja sprememb jeter ni več odvisna od trajanja holestaze. Rumene jezera ustrezajo prelomom interlobularnih žolčnih kanalov.

Z naraščajočim bakterijskim holangitisom se odkrijejo grozdi polimorfonuklearnih levkocitov v žolčnih kanalih, pa tudi pri sinusoidih.

Fibroza se razvija v coni 1. Pri raztapljanju holestaze je fibroza podvržena obratnemu razvoju. Z ekspanzijo fibroze cone 1 in fuzijo območij fibroze sosednjih območij se cona 3 nahaja v obroču vezivnega tkiva. Odnos med hepaticnimi in portalskimi venami v zgodnjih fazah bolezni se ni spremenil, saj je bila motnja bilirne ciroze motena. Nadaljnja periduktalna fibroza lahko povzroči nepopravljivo izginotje žolčnih kanalov.

Edem in vnetje območja 1 je povezan z žolčnim limfatičnim refluksom in tvorbo levkotrienov. Tudi Malloryjeve tele se lahko oblikujejo tudi tukaj. V periportalnih hepatocitih obarvanje z orseinom razkriva bakreno vezujoče beljakovine.

Antigeni razreda HLA, običajno izraženi na hepatocitih. Poročila o izražanju hepatocitov antigenov razreda II HLA so protislovne. Ti antigeni niso prisotni na površini hepatocitov pri zdravih otrocih, vendar jih odkrijemo pri nekaterih bolnikih s primarnim sklerozirajočim holangitisom in avtoimunsko okvaro jeter.

Pri dolgotrajni holestazi se oblikuje žolčeva ciroza. Polja vlaknatega tkiva v portalskih conah se združijo, kar vodi do zmanjšanja velikosti lobulov. Premostitvena fibroza povezuje portalske poti in osrednja področja, razvija se nodularna regeneracija hepatocitov. Z bolečinami z žolčnimi mišicami se redko oblikuje resnična ciroza. S popolno stiskanjem skupnega žolčnega kanala z rakavim tumorjem glave trebušne slinavke, bolniki umrejo pred razvojem nodalne regeneracije. Bilijarna ciroza, povezana z delno bilarijsko obstrukcijo, se tvori s strikturi žolčnih kanalov in primarnega sklerozirajočega holangitisa.

Z žolčno cirozo jetra je veliko in bolj nasičeno kot pri drugih oblikah ciroze. Nodule na površini jeter so jasno razmejene (nimajo oblike "jesti molja"). Z resolucijo holestaze fibroza portalskih con in kopičenje žolča počasi izginejo.

Z elektronsko mikroskopijo spremembe v žolčnih kanalih niso specifične in vključujejo dilatacijo, edem, zgostitev in tortuoze, izguba mikrovilov. Opažamo vakuuizacijo naprave Golgi, hipertrofijo endoplazmatskega retikuluma, proliferacijo lizosomov, ki vsebujejo baker v kombinaciji z beljakovinami. Vesicles okoli tubul, ki vsebujejo žolč, dajejo hepatocitom "pernato" videz s svetlobno mikroskopijo.

Vse te spremembe so nespecifične in niso odvisne od etiologije holestaze.

Spremembe drugih organov s holestazo

Vranica se poveča in kompaktira zaradi hiperplazije retikuloendotelijskega sistema in povečanja števila mononuklearnih celic. Na pozni stopnji ciroze se razvije portalska hipertenzija.

Vsebina črevesja je obsežna in ima krepko podobo. S popolno obstrukcijo žolčnih kanalov opazimo razbarvanje blata.

Bradavice so edematične, obarvane z žolčem. V distalnih ceveh in zbiralnih cevkah se nahajajo cilindri, ki vsebujejo bilirubin. Cilindre lahko obilno infiltriramo s celicami, cevasti epitel je uničen. Izražen edem in vnetna infiltracija vezivnega tkiva. Tvorba brazgotin ni opaziti.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14],