Hormonsko odporen rak prostate - Zdravljenje

Hormonsko neodzivni rak prostate je heterogena bolezen, ki vključuje več podskupin bolnikov z različno povprečno pričakovano življenjsko dobo.

Približna pričakovana življenjska doba bolnikov s hormonsko neodzivnim rakom prostate glede na klinično sliko

Klinična slika	Ocenjena pričakovana življenjska doba bolnika
Asimptomatsko zvišanje PSA
Brez metastaz Minimalne metastaze Veliko število metastaz	24–27 mesecev 16–18 mesecev 9–12 mesecev
Simptomatsko zvišanje PSA
Minimalne metastaze Veliko število metastaz	14–16 mesecev 9–12 mesecev

Za opredelitev raka prostate, ki napreduje po začetnem učinkovitem zdravljenju, se uporablja veliko število izrazov. Vendar je treba razlikovati med androgeno neodvisnim, a hormonsko občutljivim rakom prostate in resnično hormonsko odpornim rakom prostate. V prvem primeru imajo sekundarne hormonske manipulacije (odvzem antiandrogenov, estrogenov, glukokortikoidov) običajno drugačen učinek.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Merila za hormonsko neodzivni rak prostate

• Kastracijska raven testosterona v serumu.
• Dva ali več rezultatov z ravnjo PSA, ki je 50 % nad najnižjo vrednostjo v treh zaporednih testih z razmikom 2 tednov.
• Prekinitev antiandrogenov za vsaj 4 tedne (potrebno za potrditev diagnoze hormonsko neodzivnega raka prostate).
• Povišan PSA kljub sekundarni hormonski manipulaciji (potrebno za potrditev diagnoze hormonsko neodzivnega raka prostate).
• Napredovanje metastaz v kosteh ali mehkih tkivih.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Ocena učinkovitosti zdravljenja bolnikov s hormonsko neodzivnim rakom prostate

Čeprav ni popolnega razumevanja, kako zdravljenje vpliva na raven PSA, je ta označevalec eden glavnih napovedovalcev preživetja bolnikov. Ravni PSA je treba oceniti skupaj s kliničnimi podatki.

Tako dolgotrajno (do 8 tednov) zmanjšanje količine PSA za več kot 50 % med zdravljenjem praviloma vnaprej določi bistveno daljšo življenjsko dobo bolnikov.

Pri bolnikih s simptomatskimi metastatskimi kostnimi lezijami lahko zmanjšanje intenzivnosti bolečine ali njeno popolno izginotje služi kot parametra za oceno učinkovitosti zdravljenja.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Blokada androgenov pri bolnikih s hormonsko neodzivnim rakom prostate

Napredovanje raka prostate na ozadju kastracije pomeni prehod bolezni v androgeno odporno obliko. Preden pa se postavi ta diagnoza, je treba zagotoviti, da raven testosterona v krvi ustreza kastracijski ravni (manj kot 50 ng/dl).

Kljub prehodu raka prostate v hormonsko neodzivno obliko je treba vzdrževati androgeno blokado. Podatki, da vzdrževanje androgene blokade omogoča podaljšanje življenja bolnikov, so protislovni, vendar se večina znanstvenikov strinja o njeni nujnosti.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Hormonsko zdravljenje druge izbire

Za bolnike z napredovanjem raka prostate na ozadju androgene blokade so možne naslednje terapevtske možnosti: prekinitev zdravljenja z antiandrogeni, dodajanje antiandrogenov k zdravljenju, zdravljenje z estrogeni, adrenolitiki in drugimi novimi zdravili, ki so trenutno v raziskavah.

Ne glede na začetno izbiro hormonskega zdravljenja (medicinska/kirurška kastracija ali ionoterapija z antiandrogeni) je treba ustvariti maksimalno androgeno blokado z dodajanjem antiandrogenov oziroma analogov LHRH v režim zdravljenja.

Če se v prihodnosti za zdravljenje bolnika uporablja antiandrogen flutamil, ga je mogoče nadomestiti z bikalutamidom v odmerku 150 mg, katerega učinek se opazi pri 25–40 % bolnikov.

Obvezen pogoj za začetek druge linije hormonskega zdravljenja je določanje količine testosterona v krvi in njeno vzdrževanje na kastracijski ravni.

V primeru nadaljnjega napredovanja bolezni je ena od terapevtskih možnosti ukinitev antiandrogenih zdravil. V tem primeru se pri približno tretjini bolnikov s hormonsko neodzivnim rakom prostate v 4–6 tednih po prenehanju jemanja zdravila pojavi odtegnitveni sindrom antiandrogenov (zmanjšanje ravni PSA za več kot 50 %). Trajanje učinka praviloma ne presega 4 mesecev.

Glede na to, da nadledvične žleze sintetizirajo približno 10 % androgenov v krvnem obtoku, lahko njihova odstranitev iz krvi (dvostranska adrenalektomija, ablacija z zdravili) ustavi napredovanje hormonsko odpornega raka prostate, saj nekatere tumorske celice praviloma ohranijo hormonsko občutljivost. Za dosego tega cilja se uporabljajo ketokonazol in glukokortikoidi; odziv na zdravljenje s temi zdravili se pojavi v povprečju pri 25 % bolnikov (trajanje približno 4 mesece).

Kot zdravljenje druge izbire je mogoče uporabiti tudi visoke odmerke estrogenov, katerih učinek se domnevno doseže z neposrednim citotoksičnim učinkom na tumorske celice. Klinični učinek, dosežen v povprečju pri 40 % bolnikov, pogosto spremljajo zapleti s strani srčno-žilnega sistema (globoka venska tromboza spodnjih okončin, miokardni infarkt).

Nehormonsko zdravljenje (citotoksična zdravila)

Trenutno se za zdravljenje raka prostate pri bolnikih s hormonsko neodzivno boleznijo uporablja več kemoterapevtskih režimov. Nekoliko učinkovitejši (na podlagi analize preživetja bolnikov) so režimi zdravljenja z docetakselom v primerjavi z mitoksantronom in kombinacijami slednjega s prednizolonom. Resnost neželenih učinkov se pri uporabi različnih režimov na splošno ne razlikuje. Povprečni čas preživetja bolnikov, zdravljenih z docetakselom, je 15,6–18,9 meseca. Čas dajanja kemoterapevtskih zdravil se običajno določi individualno; o morebitni koristi uporabe kemoterapevtskih sredstev in morebitnih neželenih učinkih se je treba pogovoriti z vsakim bolnikom.

Eden najučinkovitejših terapevtskih režimov trenutno je uporaba docetaksela v odmerku 75 mg/m2 vsake 3 tedne. Pri uporabi docetaksela se običajno pojavijo neželeni učinki: mielosupresija, edem, utrujenost, nevrotoksičnost, moteno delovanje jeter.

Pred zdravljenjem je potrebna dvojna potrditev progresivnega naraščanja ravni PSA v ozadju hormonske terapije. Za pravilno razlago učinkovitosti citotoksičnega zdravljenja mora biti raven PSA pred njegovim začetkom večja od 5 ng/ml.

Trenutno se preučujejo kombinacije docetaksela s kalcitriolom, pa tudi alternativni kemoterapevtski režimi z uporabo pegiliranega doksorubicina, estramustina, cisplatina, karboplatina in drugih učinkovin, ki kažejo spodbudne rezultate.