Metastatski rak prostate - Zdravljenje

Po definiciji lokalno napredovali in metastatski rak prostate ni primeren za radikalno zdravljenje. V preteklosti je bila večina bolnikov predstavljena s to obliko bolezni. Vendar pa se je z nastopom obdobja presejalnih testov za PSA stanje spremenilo na bolje. Kljub temu pa je na svetu še vedno veliko moških, pri katerih bolezen diagnosticirajo v pozni fazi.

Lokalno napredovali rak prostate pomeni, da se je razširil izven kapsule brez oddaljenih metastaz ali regionalnih bezgavk. Metastatski rak prostate pomeni metastaze v bezgavkah, kosteh ali mehkih tkivih.

Glavna metoda zdravljenja bolnikov z lokalno napredovalimi in metastatskimi oblikami raka prostate je hormonska terapija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hormonsko zdravljenje raka prostate

Učinkovitost hormonskega zdravljenja (kirurška kastracija in dajanje estrogena) pri bolnikih z metastatskim rakom prostate je bila prvič dokazana leta 1941.

Od takrat je hormonska terapija ena glavnih metod zdravljenja bolnikov z napredovalimi oblikami raka prostate. Trenutno uporaba hormonske terapije ni omejena na skupino bolnikov z metastatskimi oblikami bolezni; o njeni uporabi kot monoterapije ali kot del multimodalnega zdravljenja se razpravlja tudi pri nemetastatskem raku prostate.

Molekularna osnova hormonskega nadzora prostate

Rast, funkcionalna aktivnost in proliferacija celic prostate so možne z ustrezno stimulacijo z androgeni. Glavni androgen, ki kroži v krvi, je testosteron. Čeprav nima onkogenih lastnosti, je potreben za rast tumorskih celic.

Glavni vir androgenov v moškem telesu so moda, približno 5-10 % androgenov sintetizirajo nadledvične žleze. Več kot polovica testosterona v krvi je vezana na spolni hormon, približno 40 % na albumin. Funkcionalno aktivna, nevezana oblika testosterona je le 3 %.

Po pasivni difuziji skozi celično membrano se testosteron s pomočjo encima 5-α-reduktaze pretvori v dihidrotestosteron. Čeprav so fiziološki učinki testosterona in dihidrotestosterona podobni, je slednji 13-krat bolj aktiven. Biološki učinek obeh snovi se doseže z vezavo na androgene receptorje, ki se nahajajo v citoplazmi celic. Nato se kompleks ligand-receptor premakne v celično jedro, kjer se veže na specifične promotorske cone genov.

Izločanje testosterona je pod regulativnim vplivom hipotalamus-hipofizno-gonadne osi. LHRH, ki ga izloča hipotalamus, spodbuja izločanje LH in FSH v sprednjem režnju hipofize. Delovanje LH je usmerjeno v spodbujanje izločanja testosterona s strani intersticijskih Leydigovih celic v modih.

Negativno povratno informacijo s hipotalamusom zagotavljajo androgeni in estrogeni, ki krožijo v krvi in nastanejo iz androgenov kot posledica biotransformacije.

Regulacija sinteze androgenov v nadledvičnih žlezah poteka preko osi "hipotalamus (kortikotropin sproščujoči faktor) hipofiza (adrenokortikotropni hormon) - nadledvične žleze (androgeni)" z mehanizmom povratne zanke. Skoraj vsi androgeni, ki jih izločajo nadledvične žleze, so v stanju vezave na albumin, njihova funkcionalna aktivnost je v primerjavi s testosteronom in dihidrotestosteronom izjemno nizka. Raven androgenov, ki jih izločajo nadledvične žleze, ostane na enaki ravni tudi po bilateralni orhiektomiji.

Odvzem androgenov celicam prostate se konča z njihovo apoptozo (programirano celično smrtjo).

Ustvarjanje androgene blokade

Trenutno se za ustvarjanje androgene blokade uporabljata dve glavni načeli:

• zatiranje izločanja androgenov s strani mod z medicinsko ali kirurško kastracijo;
• zaviranje delovanja androgenov, ki krožijo v krvi, na ravni interakcije receptorjev v celicah prostate (antiandrogeni).

Kombinacija teh dveh načel se odraža v konceptu "maksimalne (ali popolne) androgene blokade"

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Znižana raven testosterona v krvi (kastracija)

Bilateralna orhiektomija

Bilateralna orhidektomija povzroči znižanje ravni testosterona na manj kot 50 ng/dl v kratkem času (na podlagi rezultatov operacij se ta raven šteje za kastracijo). 24 ur po kirurški kastraciji se koncentracija testosterona zmanjša za 90 %. Glede na to velja bilateralna orhidektomija za "zlati" standard za ustvarjanje androgene blokade, učinkovitost vseh drugih metod pa se ocenjuje v primerjavi s to operacijo.

Ta operacija se lahko izvede ambulantno v lokalni anesteziji z eno od dveh metod: totalno orhidektomijo ali subkapsularno orhidektomijo z ohranitvijo epididimisa in visceralne plasti vaginalne membrane. Subkapsularna orhidektomija omogoča pacientkam, da se izognejo negativnemu psihološkemu vplivu "prazne" mošnje, vendar zahteva pozornost urologa, da se v celoti odstrani intratestikularno tkivo, ki vsebuje Leydigove celice. Če je operacija tehnično pravilno izvedena, so rezultati propoi in subkapsularne orhidektomije enaki.

V zadnjem času je mogoče opaziti zmanjšanje razširjenosti kirurške kastracije, kar je povezano z diatonično naravo bolezni v zgodnjih fazah, pa tudi z uporabo farmakoloških metod zdravljenja, ki so po učinkovitosti enakovredne kastraciji.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Estrogeni

Estrogeni imajo večkomponentni mehanizem delovanja:

• zmanjšanje izločanja LHRH zaradi mehanizma povratne zveze:
• inaktivacija androgenov;
• neposredna inhibicija delovanja Leydigovih celic:
• neposredni citotoksični učinek na prostatični epitelij (dokazan le in vitro).

Najpogosteje uporabljen estrogen je dietilstilbestrol. Uporaba estrogenov je omejena zaradi visoke stopnje kardiotoksičnosti in tveganja za žilne zaplete (trombogene lastnosti estrogenskih metabolitov) že pri nizkih odmerkih (1 mg), kljub učinkovitosti, primerljivi s kirurško kastracijo.

Trenutno zanimanje za estrogensko terapijo temelji na treh stališčih.

• V primerjavi z agonisti receptorjev LHRH so estrogeni cenejši in ne povzročajo nevarnih stranskih učinkov (osteoporoza, kognitivne okvare).
• Estrogeni so zelo učinkoviti pri bolnicah z androgeno-refraktornim rakom prostate.
• Odkriti so bili novi estrogenski receptorji razreda beta, ki so verjetno povezani z onkogenezo prostate.

Za preprečevanje kardiovaskularne toksičnosti estrogenov se predlaga uporaba parenteralne poti dajanja zdravil (da se izključi nastanek strupenih presnovkov zaradi učinka prvega prehoda skozi jetra), pa tudi kardioprotektivna zdravila. Vendar pa so študije pokazale, da uporaba antikoagulantov in antitrombocitnih zdravil zaradi njihovega angioprotektivnega učinka dejansko ne zmanjša tveganja za trombembolične zaplete.

[ 21 ], [ 22 ]

Zaviralci sproščanja hormonov

Agonisti receptorjev sproščujočega hormona (LHRH) (buserelin, goserelin, levprorelin, triptorelin) so sintetični analogi LHRH. Njihov mehanizem delovanja je sestavljen iz začetne stimulacije hipofiznih receptorjev LHRH in izločanja LH in FSH, ki povečata proizvodnjo testosterona s strani Leydigovih celic. Po 2–4 tednih mehanizem povratne zanke zavira sintezo hipofiznega LH in FSH, kar vodi do znižanja ravni testosterona v krvi na kastracijske ravni. Vendar pa uporaba agonistov receptorjev LHRH tega ne doseže v približno 10 % primerov.

Metaanaliza 24 obsežnih študij, ki so zajele približno 6600 bolnikov, je pokazala, da se preživetje bolnikov z rakom prostate, zdravljenih samo z agonisti receptorjev LHRH, ni razlikovalo od preživetja bolnikov, ki so jim opravili bilateralno orhidektomijo.

Začetni "izbruh" koncentracije LH in s tem testosterona v krvi se začne 2-3 dni po injiciranju teh zdravil in traja do 10-20 dni. Takšen "izbruh" lahko povzroči smrtno nevarno poslabšanje simptomov bolezni, zlasti pri bolnikih z njenimi razširjenimi oblikami. Med takimi simptomi je treba navesti bolečine v kosteh, akutno zastajanje urina, odpoved ledvic zaradi obstrukcije sečevoda, stiskanje hrbtenjače, resne zaplete s strani srčno-žilnega sistema zaradi nagnjenosti k hiperkoagulaciji. Obstajajo razlike med pojavoma "kliničnega izbruha" in "biokemičnega izbruha" (povišane ravni PSA). Bolniki z veliko količino poškodbe kostnega tkiva, ki je simptomatska (približno 4-10 % bolnikov z boleznijo v stadiju M1), so najbolj dovzetni za pojav "kliničnega izbruha".

Pri uporabi agonistov LHRH receptorjev je potrebno sočasno predpisati antiandrogena zdravila, ki preprečujejo opisane neželene učinke povišanih ravni testosterona. Antiandrogeni se uporabljajo 21-28 dni.

Pri bolnikih z visokim tveganjem za kompresijo hrbtenjače je treba uporabiti sredstva, ki povzročijo hitro znižanje ravni testosterona v krvi (kirurška kastracija, antagonisti LHRH).

Antagonisti receptorjev sproščujočega hormona

Uporaba antagonistov receptorjev LHRH (cetroreliks) povzroči hitro znižanje ravni testosterona zaradi blokade receptorjev LHRH v hipofizi: v 24 urah po uporabi se koncentracija LH zmanjša na 84 %. Glede na to ni potrebe po dajanju antiandrogenih zdravil zaradi odsotnosti pojava "izbruha".

Učinkovitost monoterapije z antagonisti LHRH je primerljiva z učinkovitostjo agonistov LHRH, ki se dajejo v kombinaciji z antiandrogeni.

Možnost široke uporabe zdravil v tej skupini otežuje več dejstev. Večina antagonistov receptorjev LHRH lahko povzroči resne alergijske reakcije, ki jih povzroča histamin, tudi po predhodni uspešni uporabi. Glede na to se ta zdravila predpisujejo bolnikom, ki so zavrnili kirurško kastracijo, pri katerih druge možnosti hormonskega zdravljenja niso mogoče.

Zdravstveno osebje spremlja bolnika 30 minut po dajanju zdravila zaradi velikega tveganja alergijskih reakcij.

Zaviralci sinteze androgenov

Ketokonazol je peroralno protiglivično zdravilo, ki zavira sintezo androgenov v nadledvičnih žlezah in testosterona v Leydigovih celicah. Učinek po dajanju zdravila nastopi zelo hitro, včasih v 4 urah po dajanju: učinek ketokonazola je tudi hitro reverzibilen, zato je za vzdrževanje nizke ravni testosterona potreben stalen režim odmerjanja (400 mg vsakih 8 ur).

Ketokonazol je dokaj dobro prenašano in učinkovito zdravilo; predpisuje se bolnikom, pri katerih se je hormonsko zdravljenje prve izbire izkazalo za neučinkovito.

Kljub hitro razvijajočemu se učinku dolgotrajno zdravljenje s ketokonazolom pri bolnikih brez sočasne hormonske modulacije (kirurški poseg, medikamentozna kastracija) v 5 mesecih povzroči postopno zvišanje ravni testosterona v krvi na normalne vrednosti.

Trenutno je uporaba ketokonazola omejena na skupino bolnikov z androgeno-refraktornim rakom prostate.
Neželeni učinki zdravljenja s ketokonazolom vključujejo ginekomastijo, letargijo, splošno šibkost, disfunkcijo jeter, okvaro vida in slabost.
Zaradi zaviranja delovanja nadledvične žleze se ketokonazol običajno predpisuje v kombinaciji s hidrokortizonom (20 mg 2-krat na dan).

Zdravljenje z antiandrogeni

Antiandrogeni blokirajo znotrajcelične receptorje z večjo afiniteto kot testosteron, s čimer povzročijo apoptozo celic prostate.

Peroralno uporabljeni antiandrogeni spadajo v dve glavni skupini:

• antiandrogeni s steroidno strukturo (ciproteron, medroksiprogesteron);
• nesteroidni antiandrogeni (flutamid, bikalutamid, nilutamid).

Steroidni antiandrogeni imajo tudi zaviralni učinek na hipofizo, zaradi česar se raven testosterona zmanjša, medtem ko pri uporabi nesteroidnih zdravil raven testosterona ostane normalna ali rahlo povišana.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Steroidni antiandrogeni

Ciproteron je eno prvih in najbolj znanih zdravil v skupini antiandrogenov z neposrednim blokirajočim delovanjem na androgene receptorje, ki zaradi centralne supresije (progestagene lastnosti) zmanjšuje tudi koncentracijo testosterona v krvi. Ciproteron se jemlje peroralno, priporočeni odmerek je 100 mg 2-3-krat na dan.

Pri monoterapiji je učinkovitost ciproterona primerljiva s flutamidom.

Neželene učinke ciproterona povzroča hipogonadizem (zmanjšan libido, impotenca, povečana utrujenost), do 10 % bolnikov lahko doživi hude zaplete s strani srčno-žilnega sistema, kar omejuje uporabo tega zdravila. Ginekomastija je neželeni učinek pri manj kot 20 % moških, ki jemljejo ciproteron. V literaturi so omenjena redka opažanja fulminantne hepatotoksičnosti.

Nesteroidni antiandrogeni ("čisti" antiandrogeni)

Blokiranje androgenih receptorjev z antiandrogeni poveča koncentracijo LH in testosterona za približno 1,5-krat zaradi mehanizma pozitivne povratne informacije s hipotalamusom. Odsotnost znižanja ravni testosterona omogoča izogibanje številnim stranskim učinkom, ki jih povzroča hipogonadizem: izguba libida, slabo zdravje, osteoporoza.

Kljub temu, da neposredna primerjava treh uporabljenih zdravil (bikalutamid, flutamid, nilutamid) v monoterapiji ni bila izvedena, so si po resnosti farmakoloških stranskih učinkov: ginekomastija, mastodinija, vročinski oblivi praktično enaki. Vendar je bkalutamila nekoliko varnejši v primerjavi z nilutamidom in flutamidom.

Ginekomastijo, mastodinijo in vroče oblive povzroča periferna aromatizacija presežka testosterona v estradiol.
Gastrointestinalna toksičnost (predvsem driska) je pogostejša pri bolnikih, ki jemljejo flutamil. Vsi antiandrogeni so hepatotoksični v različni stopnji (od blage do fulminantne oblike), zato je potrebno redno spremljanje delovanja jeter.

Kljub temu, da mehanizem delovanja "čistih" antiandrogenov ne vključuje znižanja ravni testosterona, je dolgoročno ohranjanje erektilne funkcije mogoče le pri vsakem petem bolniku.

Nilutamid: Trenutno ni študij o uporabi tega zdravila kot monoterapije za raka prostate v primerjavi z drugimi antiandrogeni ali kastracijo.

Nedavne študije o uporabi nilutamida kot zdravila druge izbire za zdravljenje bolnikov z androgeno-refraktornim rakom prostate so pokazale dober odziv na terapijo.

Nefarmakološki stranski učinki nilutamida vključujejo okvaro vida (podaljšano prilagajanje na temo po močni svetlobi - približno 25 % bolnikov), intersticijsko pljučnico (do pljučne fibroze) je mogoče pri 1 % bolnikov, hepatotoksičnost, slabost in preobčutljivost na alkohol.

Razpolovni čas nilutamida je 56 ur. Izločanje poteka s sodelovanjem jetrnega sistema citokroma P450. Priporočeni odmerek zdravila je 300 mg enkrat na dan 1 mesec, nato vzdrževalni odmerek 150 mg enkrat na dan.

Flutamid je prvo zdravilo iz družine "čistih" antiandrogenov. Flutamid je predzdravilo. Razpolovni čas aktivnega presnovka, 2-hidroksiflutamida, je 5-6 ur, kar zahteva 3-kratni dnevni režim odmerjanja (250 mg 3-krat na dan). 2-hidroksiflutamid se izloča skozi ledvice. Za razliko od steroidnih antiandrogenov ni stranskih učinkov zaradi zastajanja tekočine ali trombemboličnih zapletov.

Uporaba flutamida kot monoterapije v primerjavi z orhidektomijo in maksimalno blokado androgenov ne vpliva na preživetje bolnikov z napredovalim rakom prostate.

Nefarmakološki neželeni učinki - driska, hepatotoksičnost (redko - fulminantne oblike).

Bikalutamid je nesteroidni antiandrogen z dolgim razpolovnim časom (6 dni). Bikalutamid se predpisuje enkrat na dan in ga je treba jemati previdno.

Bikalutamid ima najvišjo aktivnost in najboljši varnostni profil med "čistimi" antiandrogeni. Farmakokinetika zdravila ni odvisna od starosti, blage do zmerne ledvične in jetrne insuficience.

Pri večini bolnikov raven testosterona v krvi ostane nespremenjena. Uporaba bikalutamida v odmerku 150 mg pri bolnikih z lokalno napredovalo in metastatsko obliko bolezni je po učinkovitosti primerljiva s kirurško ali medicinsko kastracijo. Hkrati ima veliko boljšo toleranco glede spolne in telesne aktivnosti. Vendar pa je incidenca ginekomastije (66,2 %) in mastodinije (72,8 %) v tej skupini bolnikov visoka.

Bikalutamid ni priporočljiv za bolnike z omejeno boleznijo, ker je povezan s skrajšano pričakovano življenjsko dobo.

Po dajanju zdravil, ki povzročajo androgeno deprivacijo, je učinek pri večini bolnikov bolj ali manj očiten. Glede na to, da so tarča hormonskega zdravljenja androgeno občutljive celice prostate, nepopoln ali izbrisan učinek kaže na prisotnost populacije androgeno odpornih celic. PSA kot biološki označevalec ima določeno napovedno sposobnost glede odziva na hormonsko zdravljenje. Na primer, pri bolnikih z dinamiko znižanja PSA za več kot 80 % po 1 mesecu hormonske terapije je pričakovana življenjska doba bistveno daljša. Tudi kazalniki, kot sta najnižja vrednost PSA in raven testosterona pred zdravljenjem, imajo napovedno sposobnost.

Verjetnost prehoda v androgeno-refraktorni rak prostate v 24 mesecih je 15-krat večja pri bolnicah, pri katerih raven PSA med hormonskim zdravljenjem v krvi ni dosegla nezaznavnih vrednosti. Povečanje Gleasonove vsote za 1 točko poveča verjetnost razvoja androgeno-refraktornega raka za 70 %.

Pri izračunu verjetnosti napredovanja bolezni je treba upoštevati dinamiko rasti ravni PSA pred začetkom zdravljenja in znižanje ravni med hormonskim zdravljenjem. Hitro zvišanje ravni PSA pred začetkom zdravljenja in njeno počasno znižanje sta prognostično neugodna dejavnika v povezavi s pričakovano življenjsko dobo bolnikov.

Skoraj vsi bolniki brez izjeme, ki se klinično ne odzivajo več na hormonsko zdravljenje (prehod v androgeno-refraktorni rak prostate), morajo biti v stanju androgene blokade, saj celice prostate, ki ostanejo odporne na odsotnost androgenov, postanejo nanje občutljive. Po mnenju nekaterih avtorjev so napovedni dejavniki pričakovane življenjske dobe v tej skupini bolnikov splošni somatski status, aktivnost LDH in alkalne fosfataze v krvnem serumu, raven hemoglobina in resnost odziva na zdravljenje druge izbire. Prediktorji so tudi 50-odstotno znižanje ravni PSA med kemoterapijo, prisotnost ali odsotnost bolezni notranjih organov in začetna raven PSA.

Kombinirano hormonsko zdravljenje

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Minimalna androgena blokada (periferna androgena blokada)

Vključuje sočasno uporabo zaviralca 5-α-reduktaze in nesteroidnega antiandrogena. Prednosti tega režima zdravljenja so ohranjanje kakovosti življenja in spolne funkcije na sprejemljivi ravni.

Dokler niso znani končni rezultati kliničnih preskušanj, uporaba tega režima zdravljenja ni priporočljiva.

Največja blokada androgenov

Glede na to, da se po kirurški ali medicinski kastraciji v krvi ohranja določena nizka raven androgenov, ki jih izločajo nadledvične žleze, je zanimiv koncept maksimalne androgene blokade (kombinacija kastracije in antiandrogenov).

Vendar pa je klinična korist takšnega režima zdravljenja v vsakdanji klinični praksi vprašljiva.

Sistematični pregledi in metaanalize nedavno zaključenih obsežnih študij so pokazali, da je 5-letno preživetje bolnikov, zdravljenih z maksimalno blokado androgenov, manj kot 5 % višje kot pri bolnikih, zdravljenih z monoterapijo (kastracijo).

Uporaba maksimalne androgene blokade pri bolnikih z napredovalimi oblikami raka prostate je povezana z visoko pogostostjo in resnostjo neželenih učinkov ter znatnim povečanjem stroškov zdravljenja.

Neprekinjeno ali občasno hormonsko zdravljenje

Po določenem času od začetka zdravljenja z odvzemom androgenov postanejo celice raka prostate odporne na androgene: odsotnost androgenov ne sproži več apoptoze pri določenih celičnih linijah.

Koncept intermitentne hormonske terapije temelji na predpostavki, da se ob prekinitvi hormonske terapije zaradi diferenciacije celične linije, občutljive na androgene, pojavi nadaljnji razvoj tumorja. To omogoča ponavljajočo se uporabo pojava odtegnitve androgenov. Zato se lahko prehod raka prostate v androgeno odporen rak časovno odloži.

Poleg tega lahko intermitentno hormonsko zdravljenje izboljša kakovost življenja bolnikov med cikli zdravljenja in zmanjša stroške zdravljenja.

Enakovrednost intermitentnih in kontinuiranih pristopov pri zdravljenju bolnikov z metastatskim rakom prostate, pa tudi pri ponovitvi bolezni po radikalnem zdravljenju, so potrdile številne klinične študije.

V eni študiji je najnižja vrednost PSA, dosežena po 9 mesecih uvodnega hormonskega zdravljenja, služila kot neodvisen prognostični dejavnik za preživetje bolnikov. Znižanje ravni PSA po uvodnem ciklu zdravljenja za manj kot 0,2 ng/ml, manj kot 4 ng/ml ali več kot 4 ng/ml je ustrezalo mediani preživetja 75 mesecev, 44 mesecev oziroma 13 mesecev pri bolnikih z napredovalim rakom prostate.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Takojšnje ali odloženo hormonsko zdravljenje

Trenutno ni jasnega mnenja o času začetka hormonskega zdravljenja. Predhodno predlagani režimi kažejo na možnost začetka zdravljenja tako takoj po neuspehu radikalnega zdravljenja kot po pojavu kliničnih znakov metastaz.

Ta situacija je povezana s pomanjkanjem možnosti ekstrapolacije rezultatov kliničnih študij zaradi njihovih omejitev v vsakdanjo prakso.

Potek raka prostate in uporaba hormonskega zdravljenja sta značilna po številnih dejstvih.

Prvič, tudi pri moških, ki imajo hormonsko neoporečno stanje, rak prostate napreduje dlje časa. Študije kažejo, da po ponovitvi raka prostate traja 8 let, da se pojavijo metastaze. Nadaljnjih 5 let od trenutka metastaz do bolnikove smrti.

Drugič, pri 20 % moških, ki se hormonsko zdravijo zaradi raka prostate, vzrok smrti ne bo povezan s to boleznijo, medtem ko je pri preostalih vzrok smrti prehod raka v hormonsko neodzivno obliko. Ena od prospektivnih randomiziranih študij kaže, da je 10 let po začetku hormonskega zdravljenja živelo le 7 % skupine bolnikov. Povprečna pričakovana življenjska doba po začetku hormonske terapije je 4,4 leta, po 8 letih pa živi približno 4,5 % bolnikov.

Tretjič, hormonsko zdravljenje ni neškodljivo. Ne glede na stranske učinke terapije se moški, ki prejemajo hormonsko zdravljenje za raka prostate, starajo veliko hitreje, kar vodi v prezgodnjo smrt zaradi starostnih vzrokov.

Zato je potreben racionalen pristop k času začetka hormonskega zdravljenja pri bolnikih z rakom prostate.

Trenutno obstaja zelo jasno stališče glede hormonskega zdravljenja pri bolnikih z lokaliziranim rakom prostate. Pričakovana življenjska doba te skupine bolnikov, ki prejemajo hormonsko terapijo, je bistveno krajša kot pri tistih, ki prejemajo strategijo odloženega zdravljenja. To je posledica dejstva, da imenovanje hormonskega zdravljenja vodi do hitrega staranja tistih bolnikov, pri katerih je tveganje za smrt zaradi raka prostate že tako nizko.

V takšni situaciji se je treba o imenovanju hormonskega zdravljenja podrobno pogovoriti s pacientom.

Rak prostate z metastazami v regionalnih bezgavkah

Rezultate takojšnjega in odloženega zdravljenja s hormonskimi zdravili pri bolnikih z boleznijo v stadiju pN1-3 (histološki pregled po RP) je ocenila skupina raziskovalcev iz Vzhodne kooperativne onkološke skupine (ECOG) in Evropske organizacije za raziskave in zdravljenje raka mehurja.

Prva študija je pokazala, da je bila po 7,1 letih spremljanja umrljivost v skupini z odloženim zdravljenjem višja kot v skupini s takojšnjim hormonskim zdravljenjem. Nadaljnja posodobitev te študije je pokazala, da je bila mediana preživetja v skupini z takojšnjim zdravljenjem 13,9 let v primerjavi z 11,3 let v skupini z odloženim zdravljenjem. Kljub visoki stopnji umrljivosti zaradi raka, ki ni povezan z rakom prostate (55 % v primerjavi z 11 % v skupini z odloženim zdravljenjem), je imela takojšnja hormonska terapija jasno klinično prednost.

Vendar pa sta jasna interpretacija in objektivnost rezultatov te študije omejeni zaradi majhne skupine preučevanih bolnikov (100 moških), pomanjkanja izračuna korelacije med pričakovano življenjsko dobo in stopnjo diferenciacije tumorskih celic ter odsotnosti skupine bolnikov, ki bi prejemali le hormonsko zdravljenje.

Študija Evropske organizacije za raziskave in zdravljenje raka mehurja (302 bolnikov z boleznijo v stadiju pN1-3.M0 brez primarnega zdravljenja primarne lezije) je pokazala, da je bil povprečni čas preživetja bolnikov, ki so takoj po diagnozi prejeli hormonsko zdravljenje, 7,8 let v primerjavi s 6,2 let v skupini bolnikov z odloženim zdravljenjem.

Lokalno napredoval in asimptomatski metastatski rak prostate

Ena od študij, ki jih je izvedla Delovna skupina za raziskave raka prostate pri Svetu za medicinske raziskave (934 bolnikov), se je začela leta 1997 (rezultati so bili ocenjeni leta 2004), je pokazala, da ima pri bolnikih v tej skupini takojšnja uporaba hormonskega zdravljenja pozitiven učinek tako na čas preživetja, specifičen za raka, kot na resnost simptomov, povezanih z rakom prostate. Vendar pa se pri dolgotrajnem opazovanju bolnikov skupni čas preživetja ni bistveno spremenil glede na čas začetka hormonskega zdravljenja.

Zaključki

• Hormonskega zdravljenja se ne sme uporabljati pri moških z lokaliziranim rakom prostate, ker ne izboljša celokupnega preživetja in le poslabša umrljivost zaradi drugih vzrokov.
• Pri bolnikih z lokalno napredovalim, asimptomatskim metastatskim in simptomatskim, vendar nestadijskim rakom prostate uporaba takojšnjega hormonskega zdravljenja povzroči znatno povečanje preživetja, specifičnega za raka, ne da bi to vplivalo na celokupno preživetje.
• Pri bolnikih z rakom prostate v stadiju N+ po RP je povprečni čas preživetja bistveno daljši s takojšnjim hormonskim zdravljenjem; pri bolnikih brez primarnega zdravljenja podaljšanje časa preživetja ni bistveno.

Spremljanje bolnikov z rakom prostate, ki prejemajo hormonsko zdravljenje

• Bolniki so pregledani 3 in 6 mesecev po začetku zdravljenja. Minimalni obseg pregleda je določitev ravni PSA, digitalni rektalni pregled in temeljita ocena simptomov, s katerimi se pridobijo dokazi o učinkovitosti zdravljenja in njegovih stranskih učinkih.
• Bolnika spremljamo individualno, pri čemer upoštevamo simptome, prognostične dejavnike in predpisano zdravljenje.
• Bolniki z boleznijo v stadiju M0, ki so se dobro odzvali na zdravljenje, se pregledajo (ocena simptomov, digitalni rektalni pregled, določanje PSA) vsakih 6 mesecev.
• Bolniki z boleznijo v stadiju M1, ki so se dobro odzvali na zdravljenje, se ocenijo (ocena simptomov, digitalni rektalni pregled, določitev PSA, popolna krvna slika, kreatinin, alkalna fosfataza) vsake 3–6 mesecev.
• V primerih, ko obstajajo znaki napredovanja bolezni ali slabega odziva na zdravljenje, je potreben individualni pristop k spremljanju.
• Rutinska uporaba instrumentalnih metod pregleda (ultrazvok, MRI, CT, osteoscintigrafija) pri stabilnem bolnikovem stanju ni priporočljiva.

Zapleti hormonskega zdravljenja raka prostate

Neželeni učinki hormonskega zdravljenja pri bolnikih z rakom prostate so znani že dolgo časa (tabela 33-19). Nekateri od njih negativno vplivajo na kakovost življenja bolnikov, zlasti mladih, drugi pa lahko znatno povečajo tveganje za zdravstvene težave, povezane s starostnimi spremembami.

Stranski učinki hormonskega zdravljenja

Kastracija
Stranski učinki	Zdravljenje/preprečevanje
Zmanjšan libido	Ne
Impotenca	Zaviralci fosfodiesteraze-5, intrakavernozne injekcije, lokalna terapija z negativnim tlakom
Vročinski oblivi (55–80 % bolnikov)	Ciproteron, klonidin, venlafaksin
Ginekomastija, mastodinija (50 % največja androgena blokada, 10–20 % kastracija)	Profilaktična radioterapija, mamektomija, tamoksifen, zaviralci aromataze
Pridobivanje telesne teže	Telesna vadba
Mišična šibkost	Telesna vadba
Anemija (huda pri 13 % bolnikov z maksimalno androgeno blokado)	Pripravki eritropoetina
Osteopenija	Vadba, dodatki kalcija in vitamina D, bisfosfonat
Kognitivne motnje	Ne
Kardiovaskularna patologija (miokardni infarkt, srčno popuščanje, možganska kap, globoka venska tromboza, pljučna embolija)	Parenteralna uporaba, antikoagulanti
Antiandrogeni
Steroidi
Farmakološki neželeni učinki: zmanjšan libido, impotenca, redko ginekomastija.
Nefarmakološko
Nesteroidno
Farmakološki neželeni učinki: mastodinija (40–72 %), vročinski oblivi (9–13 %), ginekomastija (49–66 %)	Profilaktična radioterapija, mamektomija, tamoksifen, zaviralci aromataze
Nefarmakološko

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Osteoporoza

Tveganje za zlome kosti v skupini bolnikov, ki prejemajo hormonsko zdravljenje raka prostate, je bistveno večje kot v splošni populaciji. Hormonsko zdravljenje, ki traja 5 let, poveča tveganje za zlome za 1,5-krat, 15 let pa za več kot 2-krat.

Diagnoza osteoporoze vključuje rentgensko absorpciometrijo za določitev kostne gostote stegnenice, ki se izvaja pri vseh moških, pri katerih je načrtovano hormonsko zdravljenje.

Redna vadba, opustitev kajenja in jemanje dodatkov kalcija in vitamina D lahko pomagajo povečati mineralno gostoto. Bisfosfonate (po možnosti zoledronsko kislino) je treba predpisati vsem moškim s potrjeno osteoporozo, da se prepreči osteoporoza.

Vročinski oblivi

Vročinski oblivi so subjektivni občutek vročine v zgornjem delu telesa in glavi, ki ga objektivno spremlja povečano potenje.

Verjetno je vzrok tega zapleta povečanje tonusa adrenergičnih centrov v hipotalamusu, patološka odstopanja v koncentraciji beta-endorfinov in vpliv peptidov, povezanih z genom kalcitonina, na termoregulacijske centre hipotalamusa.

Zdravljenje vročinskih oblivov se sme izvajati le pri bolnikih, ki ne prenašajo tega stranskega učinka hormonskega zdravljenja.

Ciproteron (začetni odmerek 50 mg/dan, nato titriran na 300 mg/dan) zaradi svojega progestagenega učinka znatno zmanjša pogostost vročinskih oblivov.

Uporaba estrogenov (minimalni odmerek dietilstilbestrola ali transdermalnega estradiola) je najučinkovitejša (več kot 90 % učinkovitosti). Vendar pa huda mastodinija in trombembolični zapleti zaradi dajanja estrogenov običajno omejujejo njihovo uporabo.

Antidepresivi (zlasti selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina, venlafaksin) zmanjšajo pogostost vročinskih valov za 50 %.

Spolna funkcija

Približno 20 % bolnikov, ki prejemajo hormonsko zdravljenje, ohrani določeno stopnjo spolne funkcije. Libido je bolj negativno prizadet. Le približno 5 % bolnikov ohrani visoko raven spolnega zanimanja.

Pri določeni skupini bolnikov so učinkoviti peroralni zaviralci fosfodiesteraze tipa 5 in intrakavernozne injekcije alprostadila.

Ginekomastija

Ginekomastijo povzroča presežek estrogena v telesu (estrogenska terapija, periferna transformacija androgenov v estrogene med zdravljenjem z antiandrogeni); do 66 % bolnic, ki jemljejo bikalutamid v odmerku 150 mg, odkrije ginekomastijo, od tega jih do 72 % poroča o bolečinah v mlečnih žlezah.

Za preprečevanje ali odpravo boleče ginekomastije so raziskali možnost uporabe radioterapije (10 Gy), ki je neučinkovita, če se je ginekomastija že pojavila. Za zdravljenje tega zapleta se uporabljata tudi liposukcija in mastektomija. Za zmanjšanje resnosti mastodinije se uporablja tamoksifen.

Anemija

Normokromna, normocitna anemija se pojavlja pri 90 % bolnikov, ki prejemajo hormonsko zdravljenje raka prostate. Praviloma se opazi zmanjšanje vsebnosti hemoglobina za približno 10 %. Koncentracija hemoglobina se pri večini moških (87 %) zmanjša po 1 mesecu in se zaradi kompenzacijskih mehanizmov vrne na izhodiščne vrednosti po 24 mesecih.

Za zdravljenje anemije, ne glede na etiologijo, se uporabljajo rekombinantni eritropoetinski pripravki. Anemija je reverzibilna po prekinitvi hormonske terapije v enem letu.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]